The role of bile acids in the maintenance enterohepatic circulation during nutritional rehabilitation after extensive resection of the bowel

Cover Page

Cite item

Abstract

Questions of nutritional support in the event of dysfunction in the enterohepatic circulation is actively debated. We evaluated the efficacy of administration of bile acids in the structure of alimentation in violation of their metabolism as a result of the extensive intestinal resections.We describe the metabolic changes of protein and energy metabolism in the early postoperative period and one year after undergoing surgery in contingent consideration. It is shown that in the long term after extensive resection of the bowel pharmaconutrient feasibility of introducing additives in the form of offsets enterohepatic circulation.

Full Text

М ногие хирурги нового поколения (даже опытные) опираются в основном на анестезиологов, в веде- нии которых больной находится, как правило, в ближайшие 2-3 дня после операции и которые занимаются главным образом реанимацией 1-го эшелона (восстановле- ние кислотно-щелочного состояния, гемодинамики, функ- ции дыхания). Однако к подключению реанимации 2-го эшелона (обеспечение белково-энергетической поддерж- ки) отношение в последнее время становится все более лег- ковесным. Тем не менее в связи с развитием новых техноло- гий оперирования хирургическая агрессология не переста- ла быть актуальной. Во-первых, не все разрезы гипертравма- тичны подобно Федоровскому разрезу. Доступ по Волкови- чу-Дьяконову, например, по травматичности сопоставим с однопортовым лапароскопическим доступом. Следует так- же отметить, что разрез - это вхождение в брюшную по- лость, но далее выполняется полнообъемная операция, со- провождающаяся метаболическими сдвигами, осложнения- ми вследствие изменения напряжения углекислоты и др. Несомненен и факт зависимости метаболических сдвигов от типа патологии и объема оперативного вмешательства. От этих факторов зависит выбор нутриционной стратегии и тактики, алгоритмов нутриционной реабилитации. Именно выбор нутриционной тактики, особенно в отда- ленный период после вмешательства, продолжает дискути- роваться в связи с существующими адаптивными возможно- стями организма при разнообразных нозологиях и как ми- нимум различным функциональным резервом кишечника при разном уровне и объеме резекции. Одной из причин ме- таболических сдвигов после обширных резекций кишечни- ка является нарушение энтерогепатической циркуляции, что ведет к формированию билиарного сладжа, а в очень отдаленном периоде - образованию желчных камней. Возмож- ности воздействия фармаконутриентных добавок в структу- ре нутритивного лечения, направленного на профилактику нарушений энтерогепатической циркуляции, до настоящего момента продолжают обсуждаться (Г.Адлер, 2001; T.Schütz, H.Lochs, 2009 и др.). Одна из групп таких гепатопротекто- ров - препараты урсодезоксихолевой кислоты - УДХК (наи- более действенной из желчных кислот - ЖК организма). Работ о влиянии этих препаратов в качестве фармако- нутриента при обнаружении дисфункций в системе энте- рогепатической циркуляции очень немного, однако ин- формация по данной проблеме достаточно актуальна. Именно этому важному разделу нутрициологии посвяще- на данная работа. Материал и методы Под наблюдением в МКНЦ с 2002 по 2015 г. находились 140 пациентов (из них 35 пациентов оценены ретроспек- тивно) с метаболическими последствиями обширных ре- зекций кишечника в разные сроки после операций (сроки для наблюдения в динамике определены в 1 мес и 1 год после операции). Всасывание и усвоение нутриентов при этом определялось, несомненно, адаптивными возможно- стями оставшейся культи кишечника (ее длиной и пищева- рительно-всасывательной состоятельностью), что и явля- лось ключевым моментом в формировании дальнейшей тактики. Всем пациентам в клинике выполнялись тради- ционные клинико-лабораторные, биохимические и ин- струментальные методы обследования в соответствии с нозологией и медицинскими стандартами. Сдвиги в били- арной циркуляции оценивали по Е.В.Головановой (2008 г.). Для оценки нутриционного статуса использовали методи- Таблица 1. Характер нозологий и выполненный уровень резекции кишечника Диагнозы, приведшие к операции (причины, при- ведшие к тонкотолстоки- шечной резекции) Уровень резекции Объем резекции Выраженность и ха- рактер нутриционных нарушений через 1 мес после операции Выраженность и ха- рактер нутриционных нарушений через 1 год после операции Травматическое повреждение кишечника Тонкокишечная Обширная тонкокишечная культя 55 см 3-4-я степень 2-3-я степень Спаечная кишечная непрохо- димость Частичная тонкокишечная, правосторонняя гемиколэктомия Сохранены более 2 м тон- кой кишки и левая полови- на толстой кишки 1-2-я степень 2-я степень Осложненное течение болез- ни Крона, осложнившееся перфорацией подвздошной кишки Частичная тонкокишечная Сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-3-я степень 1-2-я степень Осложненное течение болез- ни Крона, осложнившееся стриктурой подвздошной кишки Частичная тонкокишечная Сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-я степень 2-я степень Лейомиома тонкой кишки Частичная тонкокишечная Резекция тонкой кишки, сохранены более 2 м тон- кой кишки и толстый ки- шечник 2-3-я степень 2-я степень Рак толстой кишки (рак восхо- дящего отдела толстой кишки, умеренно дифференцирован- ная аденокарцинома Т3Nx М0) Резекция толстой кишки в объеме правосторонней геми- колэктомии Сохранены тонкий кишеч- ник и нисходящий отдел толстого 3-я степень 3-4-я степень Обширный тромбоз сосудов брыжейки тонкой кишки Резекция тонкой кишки Культя тонкой кишки 38 см 3-4-я степень 4-я степень Постлучевой стеноз тонкой кишки Резекция тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 2-3-я степень 3-я степень Дивертикул Меккеля Резекция дивертикула Культя тонкой кишки более 2 м 1-я степень 1-я степень Инвагинация тонкой кишки Резекция участка тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 1-я степень 0-я степень Постлучевой энтерит с пер- форацией Резекция участка тонкой кишки Культя тонкой кишки более 2 м 2-я степень 1-2-я степень Опухоль толстой и тонкой кишки Субтотальная резекция тонкой кишки, правосторонняя геми- колэктомия с соблюдением он- копринципов оперирования Культя тонкой кишки ме- нее 2 м, левая половина толстой кишки 3-я степень 3-я степень Семейный полипоз Колэктомия Весь толстый кишечник 2-я степень 2-я степень Множественный рак толстой кишки Колэктомия Весь толстый кишечник 3-я степень 4-я степень Болезнь Гиршпрунга Колэктомия Весь толстый кишечник 1-2-я степень 2-я степень Таблица 2. Ультразвуковые признаки пострезекционных нарушений органов пищеварительной системы в разные сроки после операций Признак Непосредственно после операции, % Спустя год после операции, % Диффузные изменения печени 48,0±12,4 46,0±7,7 Диффузные изменения поджелудочной железы 52,0±10,8 38,0±8,1 Деформация желчного пузыря 28,0±10,8 7,9±7,5 Желчнокаменная болезнь 12,25±6,1 15,9±2,6 Хронический холецистит 16,25±6,1 16,8±4,8 Холестероз желчного пузыря 0 2,6±2,6 Без патологии 24,75±9,8 10,5±5,0 ку определения параметров известного алиментационно- волемического диагноза (А.С.Ермолов, М.М.Абакумов, 1989). Все пациенты разделены на 2 группы: группа, получавшая стандартный пакет нутриционной поддержки в послеопера- ционном периоде и в течение 1 мес после операции, и груп- па, которой обеспечивали модифицированную нутрицион- ную программу на основе коррекции содержания энтераль- но вводимых ЖК. Данные наблюдений в динамике (1, 3, 10-е сутки) заносили в реестр, спустя 1 год наблюдаемые па- циенты приглашались для контрольного обследования или обращались сами с характерными жалобами (при выявле- нии метаболических нарушений и симптомов холестаза данные о таких пациентах также заносили в реестр для последующей обработки). Статобработку проводили с по- мощью специального статистического пакета Biostat; досто- верность различий между сравниваемыми группами оцени- вали по t-критерию Стьюдента c учетом поправки Бонфе- ронни (статистический пакет, рекомендованный Всемир- ной организацией здравоохранения, EpiInfo 5.0). Характер нозологий, выполненный уровень резекции кишечника и выраженность нутритивных нарушений приведены в табл. 1. Все обследованные и пролеченные больные имели воз- раст от 18 до 88 лет (в основном средний и пожилой воз- раст). Результаты и обсуждение У всех пациентов выявлены нутриционные расстрой- ства разной степени тяжести. При этом в большинстве слу- чаев после обширных резекций кишечника возникали осложнения, связанные с образованием желчных камней (в 8% случаев), холестаза (в 12% случаев). Иными словами, в биохимических данных выявлялась тенденция к повыше- нию аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансфе- разы, содержанию билирубина в плазме крови. Отмечено также повышение активности ферментов, характеризую- щих холестаз, - щелочной фосфатазы и -глутамилтранс- пептидазы практически в 1,3-1,5 раза. Липидный спектр сыворотки крови при этом выглядел следующим образом: уровень холестерина составлял 8,3±1,4 ммоль/л, триглице- риды 3,1±0,3 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) 4,3±1,1 ммоль/л, липопротеиды высокой плотно- сти (ЛПВП) 0,75±0,2 ммоль/л. Данные ультразвуковых ис- Таблица 3. Эффективность нутриционной коррекции после обширных резекций кишечника в отдаленном периоде у больных с ме- таболическими нарушениями при использовании программы с введением фармаконутриентной добавки, влияющей на энтероге- патическую циркуляцию Сроки наблюдения Ранний послеоперационный период Через 1 год после операции (контрольный визит) Традиционная коррекция Модифицированная программа Традиционная коррекция Модифици- рованная программа Исследуемые параметры 1 сут 3 сут 10 сут 1 сут 3 сут 10 сут Белок плазмы, г/л 49±0,01 51±0,03 59±0,01 49,4±0,1 53±0,02 640,04 64±0,03 72±0,03 Альбумин, г/л 28±0,05 28,4±0,01 32±0,02 28±0,03 29,3±0,01 36±0,01 30±0,03 40,1±0,02 Глюкоза плазмы, ммоль/л 6,0±0,01 6,1±0,02 7,1±0,01 6,0±0,03 5,9±0,05 5,9±0,03 6,3±0,04 6,1±0,01 Холестерин, ммоль/л 5,6±0,03 5,7±0,03 5,9±0,05 6,1±0,01 5,9±0,01 4,0±0,01 8,3±0,03 6,2±0,02 Триглицериды, ммоль/л - - - - - - 3,1±0,3 1,2±0,4 ЛПНП - - - - - - 4,3±1,1 2,1±1,0 ЛПВП - - - - - - 0,7±0,2 1,1±0,4 Энергопотребности, ккал/сут на 70 кг массы 2350±0,05 2320±0,01 2320±0,03 2400±0,04 2200±0,04 2100±0,02 2400±0,05 2380±0,07 ИМТ, кг/м2 16,7±0,02 16,9±0,01 17,8±0,02 16,3±0,02 16,6±0,01 18,1±0,03 17,1±0,04 18,4+ 0,05 18,0±0,01 Содержание жира в орга- низме, % 13,4±0,03 13,5±0,02 14,7±0,02 14,2±0,03 14,2±0,02 15,0±0,01 14,9±0,01 18,0±0,01 следований (УЗИ) согласуются с результатами биохимиче- ских наблюдений (табл. 2). Такие изменения могут быть связаны с изменением со- отношения солей ЖК в желчи. Известно, что ЖК в физио- логических условиях (в норме) синтезируются в микросо- мах, конъюгируются с таурином или глицином и выде- ляются в желчь в виде холевой и хенодезоксихолевой кис- лот (первичные ЖК), откуда под влиянием холецистоки- нина попадают в двенадцатиперстную кишку. Здесь начи- нается путь эмульгации жиров и участия их в липидном обмене. Далее по всей длине тонкой кишки происходит пассивное всасывание незначительного количества ЖК, кроме подвздошной кишки, где всасывается активно 80% ЖК. Невсосавшиеся ЖК (около 16%) проходят ниже (в тол- стую кишку), где подвергаются процессу деконъюгации ферментами кишечной микробиоты. Незначительная часть деконъюгированных ЖК также всасывается, но боль- шая их часть превращается в дегидрохолевую и литохоле- вую кислоты (вторичные ЖК), которые тоже всасываются в толстой кишке (пассивно) и затем попадают в печень, чтобы повторить цикл энтерогепатической циркуляции снова. Потери с калом составляют 2-5% ЖК. В сутки вы- полняется 5-10 циклов энтерогепатической циркуляции (В.А.Алмазов и соавт., 1999), обеспечивающих экономию количества ЖК в организме, так как печень не в состоянии обеспечить синтез суточных норм ЖК (она в норме синте- зирует лишь 0,2-0,6 г ЖК в сутки, в то время как за счет эн- терогепатической циркуляции в желчь выделяется 25-30 г ЖК в сутки). Следовательно, недостаточность ЖК может быть связана: а) с первичным уменьшением их синтеза (заболевания печени); б) с нарушением энтерогепатической циркуляции; в) с нарушением механизмов обратной связи, регули- рующих их синтез. В норме при уменьшении уровня ЖК, участвующих в эн- терогепатической циркуляции, происходит активация их синтеза печенью до достижения нормального уровня. При изучении клинико-нутриционных параллелей установле- но, что при последствиях обширных резекций кишечника не образуются вторичные ЖК в достаточном количестве, не обеспечивая формирование полноценной энтерогепа- тической циркуляции и регуляции (C.Gruy-Kapral, K.Little, J.Fordtran и соавт., 1999; D.Lobo, 2008; P.Jeppesen, 2013; J.Thompson, 2005 и др.). Пул кишечной микробиоты оказы- вается также малоактивным ввиду укорочения кишечной поверхности (М.Д.Ардатская, 2003; Л.Н.Костюченко, 2012; M.Caldarini, S.Pons, D.D’Agostino и соавт., 1996; J.Nicholson и соавт., 2008; H.Jiang и соавт., 2010 и др.). По этой же причине несостоятельной оказывается и обратная связь, регулирую- щая синтез ЖК, так как структуры, участвующие в гормо- нальной регуляции, также могут оказаться в зоне удаленно- го отрезка кишечника (Ю.В.Балтайтис, 1990; В.А.Ривкин, А.С.Бронштейн, С.Н.Файн, 2001; Г.К.Жерлов, С.Р.Баширов, А.И.Рыжов, 2004; М.Д.Дибиров, В.С.Акопян, 2008; S.Christl, W.Scheppacb, 1997; A.Buchman, J.Scolapio и соавт., 2009; H.Ji- ang, Q.Guo, H.Zhang и соавт., 2010 и др.). Учитывая приведенные выше сведения, нами в структуру нутриционной поддержки вводились стимуляторы микро- биоты (мукофальк по 5 г на прием, т.е. по 1 саше 1-2 раза в сутки растворяли и вводили в составе принимаемого ра- циона) и заместительная коррекция ЖК (УДХК до 200 мг/сут, растворенная в объеме суточного рациона). Результаты приведены в табл. 3, в которой дана инфор- мация о пациентах, поступавших в стационар для коррек- ции нутриционных нарушений спустя 1 год после перене- сенной операции. Эти пациенты представляли собой две группы: получавшие традиционную коррекцию (группа контроля) и получавшие усовершенствованную нутри- ционную поддержку, т.е. с введением в структуру нутри- ционной программы мукофалька и УДХК (группа наблю- дения). Как видно из табл. 3, выявлено положительное влияние УДХК на липидный спектр крови в виде нормализации имевшейся дислипидемии, а именно: достоверно (р<0,05) снизились уровни холестерина и триглицеридов, уровни ЛПНП и ЛПВП имели тенденцию к нормализации (р>0,05). Очевидны достоверные преимущества модифицирован- ной схемы и по характеристикам алиментационно-воле- мического диагноза: быстрее восстанавливались парамет- ры общего белка, альбумина, наблюдалась тенденция к ро- сту массы тела. При этом уровень глюкозы оставался в пре- делах физиологических колебаний. Показательно и сохра- нение индекса литогенности желчи на близком к норме уровне (0,9-0,93) в течение 1-го года наблюдения у паци- ентов, длительно получавших модифицированную нутри- ционную коррекцию (наличие сладжа, неоднородности желчи верифицировалось по данным УЗИ). При этом кли- нико-лабораторные параметры оставались в допустимых пределах (табл. 4). Таким образом, при проведении нутриционной коррек- ции у больных, перенесших обширные резекции кишечни- ка, наблюдаются (в зависимости от уровня и объема вмеша- тельства разной выраженности), разные по выраженности, но типичные клинико-нутриционные (метаболические) нарушения (Л.Н.Костюченко, 2013). В результате развив- шихся последствий объемных операций на кишечнике на- рушаются разные виды обмена, в том числе и обмен ЖК, Таблица 4. Клинико-лабораторные параметры пациентов в разные периоды после сочетанной резекции кишечника (M±m) Показатели Норма Сочетанная обширная резекция кишечника Послеоперационный период Спустя 1 год после операции Билирубин, мкмоль/л 3,4-21,0 16,1±1,9 17,6±1,7 Натрий, ммоль/л 136,0-146,0 140,9±0,7 140,8±0,6 Калий, ммоль/л 3,5-5,1 4,2±0,1 4,3±0,09 Кальций, ммоль/л 2,2-2,7 2,4±0,06 2,4±0,03 Железо, мкмоль/л* 10,7-32,2 11,2±1,7 10,3±1,6 Хлор, ммоль/л 98,0-106,0 104,7±1,2 105,9±0,8 Креатинин, мкмоль/л 58,0-96,0 76,2±3,1 90,9±8,1 Общеклинические показатели Гемоглобин, г/л* 12,0-16,0 12,4±4,1 11,3±5,7 Эритроциты, 106/мм3 3,9-4,7 3,9±0,2 3,9±0,2 Гематокрит, % 35,0-47,0 37,8±1,5 38,2±1,9 Лейкоциты,103 /мм3 4,0-9,0 5,8±0,4 6,3±0,3 *p<0,05. связанный с выпадением функционально значимых отрез- ков кишечника. При проведении нутриционного лечения у таких больных целесообразно в его структуру вводить кор- ректоры микробиоты и препараты УДХК в стандартных те- рапевтических дозировках. Это приводит к более полной утилизации липидов и в целом к более быстрому восста- новлению нутриционного статуса даже в отдаленном пе- риоде после обозначенного оперативного вмешательства. При этом механизм действия УДХК, по-видимому, обуслов- лен способностью содержащейся в нем УДХК замещать токсичные эндогенные ЖК на нетоксичные с дозозависи- мым изменением их соотношения в желчи: УДХК становит- ся основным компонентом (более 50%), тогда как содержа- ние хенодезоксихолевой, дезоксихолевой, холевой кислот существенно снижается. Кроме того, известно, что УДХК способствует частичному торможению всасывания ЖК в кишечник, следствием чего является формирование гидро- ксильного (нетоксичного) их пула (Е.В.Голованова, 2012). Обладая способностью хотя бы частично восстанавливать энтерогепатическую циркуляцию путем заместительной коррекции, УДХК таким образом, введенная в структуру нутриционного лечения, способствует удерживанию ин- декса массы тела (ИМТ) на допустимых значениях, способ- ствует нормализации белка, липидных компонентов плаз- мы крови, росту содержания жира в организме. Выводы Совершенствование программы нутриционной коррек- ции для пациентов, перенесших обширную резекцию ки- шечника, требует наблюдения не только за состоянием белково-энергетического обмена, в том числе липидным спектром плазмы, но и за параметрами, характеризующи- ми причины нарушений этого обмена. При выявлении от- клонений в спектре ЖК от нормы целесообразно введение фармаконутриентных добавок в виде корректоров энте- рогепатической циркуляции.
×

About the authors

L. N Kostyuchenko

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: aprilbird@rambler.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

T. N Kuzmina

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

O. A Smirnova

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

  1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. А.А.Шептулина. М., 2001.
  2. Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. М., 1999.
  3. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно - кишечного тракта. Автореф. дис. ... д - ра мед. наук. М., 2003.
  4. Балтайтис Ю.В. Обширные резекции толстой кишки. Киев, 1990.
  5. Дибиров М.Д., Акопян В.С. Способ оценки тяжести функциональных нарушений печени (патент № 2372852), 2008.
  6. Жерлов Г.К., Баширов С.Р., Рыжов А.И. Хирургическая коррекция постколэктомических нарушений. Новосибирск, 2004.
  7. Костюченко Л.Н. Нутриционная поддержка при последствиях обширных резекций различных отделов кишечника. Соврем. мед. наука. 2013; 3: 48-68.
  8. Костюченко Л.Н., Кузьмина Т.Н. Нутриционная поддержка при последствиях обширных резекций кишечника. В кн.: Национальное руководство по нутрициологии. М., 2013; с. 563-84.
  9. Костюченко Л.Н. Нутрициология в гастроэнтерологии. Руководство для врачей. М., 2013.
  10. Нутриционная поддержка в гастроэнтерологии. Под ред. Л.Н.Костюченко. М., 2012.
  11. Синдромы укороченной кишки. Schütz T, Lochs H. Пер. с нем. Gastroentael 2009; 4: 27-34.
  12. Ривкин В.А., Бронштейн А.С., Файн С.Н. Руководство по колопроктологии. М., 2001.
  13. Buchman A.L, Scolapio J et al. AGA technical review on short bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastrienterology 2003; 124 (4): 1111-34.
  14. Caldarini M.I, Pons S, D’Agostino D et al. Abnormal fecal flora in a patient with short bowel syndrome. An in vitro study on effect of pH on D-lactic acid production. Dig Dis Sci 1996; 41 (8): 1649-52.
  15. Christl S.U, Scheppacb W. Metabolic cjnsequences of total colectomy. Scand J Gastroenterol Suppl. 1997; 222: 20-4.
  16. Gruy-Kapral C, Little K.H, Fordtran J.S et al. Conjugated bile acid replacement therapy for short - bowel syndrome. Gastroenterology 1999; 116: 15-21.
  17. Jeppesen P.B. The novel use of peptide analogs in short bowel syndrome. Expert Rev Gasroeterol Hepatol 2013; 7 (3): 197-9.
  18. Krahenbuhl L, Buchler M.W. Pathophysiologie, Klinik und Therapie des Kurzdarm - syndroms. Chirurg 1997; 68 (6): 559-67.
  19. Lobo D.N. Colonic adaptation: a therapeutic target for shortbowel syndrome? World J Surg 2008; 32: 1840-42.
  20. Nightingale J, Woodward J.M. Small Bowel and Nutrition Committee of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for management of patients with a short bowel. Gut 2006; 55 (Suppl. 4): iv1-12.
  21. Thompson J.S. Postoperative short bowel syndrome. J Am Cole Surg 2005; 201: 85-9.
  22. Jiang H.P, Guo Q.F, Zhang H.W et al. Observation of ultrastructure and absorption function of colon mucosa in rats with ultra - short bowel syndrom. Zhongguo Linchuang Yingyang Zazhi 2010; 18: 360-5.
  23. Nicholson J.K. The human gut microbiome: implications for future health care. Current gastroenterology reports 2008; 10 (4): 396-403.

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies