The modern view of lymphangioleiomyomatosis: etiology, pathogenesis, clinical features, diagnosis and treatment

Abstract

The article presents a contemporary view of lymphangioleiomyomatosis, and is devoted to the main etiology, pathogenesis, clinical manifestations and treatment of disease.

Full Text

Введение Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) - редкое прогресси- рующее системное заболевание, характеризующееся рас- пространением в легких анормальных гладкомышечных клеток (ЛАМ-клеток), которые вызывают разрушение и ки- стозную дегенерацию легочной ткани, а также внелегоч- ные поражения (инфильтрация ЛАМ-клетками грудных и абдоминальных лимфатических узлов - ЛУ, ЛУ малого та- за, в результате образуются лимфангиолейомиомы, а также происходит развитие хилоторакса и асцита, ангиомиоли- помы и др.) [1, 2]. Часто ангиомиолипомами поражаются почки, в меньшей степени установлено поражение селе- зенки и печени [3, 4]. Различают спорадический ЛАМ и ЛАМ, возникший на фоне туберозного склероза (ТС), так называемый ЛАМ, ас- социированный с ТС. В 85-90% случаев преобладает спорадический ЛАМ. Распространенность составляет приблизительно 1-5 случаев на 1 млн женщин. Спорадическим ЛАМ преиму- щественно страдают пациентки детородного возраста, средний возраст начала заболевания составляет 34 года [5-8]. В недавних исследованиях было сообщено, что ассо- циированный ЛАМ с ТС встречается у около 10% мужчин и 30% женщин [9-11]. Этиопатогенез В настоящее время происхождение ЛАМ-клеток остается неясным. В основе ЛАМ лежат мутации в генах TSC [11]. Кистозные изменения в легких при спорадическом ЛАМ и ассоцииро- ванным ЛАМ с ТС неотличимы [12, 13]. Развитие ТС определяется двумя генами, локализован- ными в участке 34 длинного плеча 9-й хромосомы (ТС 1-го типа TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 ко- роткого плеча 16-й хромосомы (ТС 2-го типа TSC2, коди- рует белок туберин) [15]. При ТС мутации в генах TSC обнаруживаются в эмбрио- нальной линии, а у пациентов со спорадическим ЛАМ не выявляются. Мутации в генах TSC найдены в легких и поч- ках у больных со спорадическим ЛАМ [16]. Эти данные по- казывают, что соматические мутации в любой TSC2-аллели (чаще) или TSC1-аллели после зачатия вызывают споради- ческий ЛАМ и могут привести к дефекту или дефициту ту- берина и гамартина [17, 18]. Отсутствие или дисфункция туберина или гамартина в итоге могут запустить активацию (фосфорилирова- ние) двух белков S6 и eIF4E, которые вовлечены в регу- ляцию трансляции белка, а также фермента серин- треонинкиназы («мишень рапамицина млекопитаю- щих»; mammalian target of rapamycin - mTOR), которая является основным регулятором клеточного роста и пролиферации. Результатом этой активации становит- ся стимуляция синтеза белка, миграции и роста клеток [19-21]. Клиническая картина В течение многих лет заболевание может носить бес- симптомный характер. В клинической картине ЛАМ преобладают респиратор- ные жалобы [22, 23]. Одышка встречается примерно у 87% всех больных. Этот симптом нередко выступает как клиническое начало забо- левания и носит медленный, но неуклонно прогрессирую- щий характер [24-26]. Примерно у 82% пациентов с ЛАМ первым проявлением заболевания становится спонтанный пневмоторакс. Ча- стота рецидива пневмоторакса после первого эпизода со- ставляет около 75%. В 66% случаев пневмоторакс возни- кает повторно. Часто пациенты до постановки диагноза ЛАМ уже имеют 2 пневмоторакса [25, 26]. Нередко клиническим дебютом ЛАМ выступает хилото- ракс - скопление хилезной жидкости в плевральной по- лости с одной или обеих сторон. Хилоторакс при ЛАМ может протекать почти бессимптомно, но может приводить к появлению и/или усилению одышки. Другие признаки и симптомы ЛАМ могут присутство- вать вначале или развиваться по мере прогрессирова- ния заболевания. К ним относятся кашель, кровохар- канье, боль в грудной клетке, усталость, внеторакаль- ные хилезные проявления (хилезный асцит, хилопери- кардит, хилорея, хилурия, лимфатическая метрорея) [27]. К внелегочным проявлениям ЛАМ также относятся ан- гиомиолипомы почек, абдоминальная лимфаденопатия и лимфангиолейомиомы. Диагностические критерии В 2010 г. группой экспертов по инициативе Европейско- го респираторного общества подготовлено руководство по диагностике и лечению ЛАМ [3]. Выделяют определенный, вероятный или возможный ЛАМ. Определенный ЛАМ: Характерная или сходная с ЛАМ картина изменений в легких на компьютерной томографии высокого разре- шения (КТВР) и свойственная ЛАМ патологическая кар- тина в биоптате легкого. Или Характерная картина изменений в легких на КТВР в со- четании с одним из следующих признаков: ангиомиолипома в почках; хилезный выпот в плевральной или брюшной полости; лимфангиолейомиома; поражение ЛАМ ЛУ; ТС. Вероятный ЛАМ: Характерная картина изменений в легких на КТВР и ти- пичное клиническое течение заболевания. Сходная с ЛАМ картина изменений в легких на КТВР в сочетании с одним из следующих признаков: ангиомио- липома в почках, хилезный выпот в плевральной или брюшной полости. Возможный ЛАМ: Характерная или сходная с ЛАМ картина изменений в легких на КТВР. Лучевая диагностика ЛАМ Наиболее предпочтительно для обнаружения ЛАМ про- ведение КТВР [3]. Характерными признаками ЛАМ являются четко очерченные округлые тонкостенные кисты, располо- женные симметрично, равномерно в обоих легких [7, 28]. Размеры кист могут варьировать от 1 до 45 мм в диаметре, количество - от единичных кист до почти полного заме- щения ими легочной паренхимы, толщина стенки кист мо- жет колебаться от почти невидимой до 2 мм, реже - до 4 мм [6, 29] (см. рисунок). Компьютерная томография легких при ЛАМ Поражения центральной нервной системы, такие как корковые или субэпендимальные бугорки и астроцитомы, распространены у пациентов с ТС, в том числе с ассоции- рованным ЛАМ с ТС, но обычно отсутствуют у больных со спорадическим ЛАМ. Функция внешнего дыхания Лица с ЛАМ могут иметь нормальные показатели функ- ции внешнего дыхания, однако часто выявляются измене- ния по обструктивному типу, снижение показателей диф- фузионной способности легких (DLCO). Уменьшение DLCO выявляется у большей части больных, чем падение объема форсированного выдоха за 1-ю секун- ду (ОФВ1), и служит более чувствительным индикатором заболевания на ранней стадии. Дополнительные маркеры ЛАМ Последние исследования сосредоточены на поиске био- маркеров для диагностики ЛАМ. Особый интерес пред- ставляет определение в сыворотке крови факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) типов C (VEGF-C) и D (VEGF-D) [19]. В нескольких исследованиях было отмечено, что VEGF-D повышен у лиц с ЛАМ по сравнению со здоровыми людьми или с пациентами с другими кистозными поражениями ле- гочной ткани [20]. Уровень в сыворотке VEGF-D по крайней мере более 800 пг/мл у больных с характерными кистозны- ми изменениями на КТВР позволяет установить диагноз ЛАМ с чувствительностью и специфичность 60 и 100% со- ответственно [30]. В связи с этим в будущем эти данные в сочетании с типичной картиной ЛАМ по данным КТВР мо- гут помочь для неинвазивной диагностики ЛАМ [6]. Биопсийное исследование легких Диагноз ЛАМ наиболее достоверен при наличии морфо- логического подтверждения и иммуногистохимического окрашивания HMB45. Получение биопсийного материала трансбронхиально посредством бронхоскопии с соответствующим иммуноги- стохимическим окрашиванием в некоторых случаях пред- ставляет собой альтернативу хирургической биопсии [31]. При трансбронхиальной биопсии диагноз ЛАМ устанав- ливается более чем в 60% случаев, но вопрос о безопасно- сти бронхоскопии для пациентов с ЛАМ остается откры- тым [32-34]. Однако «золотым стандартом» для постановки диагноза ЛАМ остается видеоторакоскопическая биопсия легких. Необходимость в проведении хирургической биопсии мо- жет сократиться до 15-20% при проведении определения в сыворотки крови VEGF-D, магнитно-резонансной томо- графии, компьютерно-томографической диагностики брюшной полости, трансбронхиальной биопсии с получе- нием данных, характерных для ЛАМ [32-34]. Лечение пациентов с ЛАМ Общие положения Информирование о риске пневмоторакса: всех пациен- ток с ЛАМ (как со спорадическим, так и при ТС) даже с от- сутствием симптомов следует предупреждать о возмож- ности возникновения пневмоторакса и необходимости срочно обратиться за медицинской помощью при по- явлении его признаков [3]. Рекомендации относительно беременности: всех жен- щин, включая тех, у кого симптомы отсутствуют или вы- ражены минимально, необходимо информировать о по- вышенных рисках развития во время беременности пневмоторакса, хилоторакса, кровотечения из ангио- миолипом, а также об ускорении падения функции лег- ких [7, 35-39, 40]. Отказ от приема эстрогенов: больным с ЛАМ следует из- бегать приема эстрогенов, включая комбинированные оральные контрацептивы и заместительную гормоноте- рапию [3]. Эстрогенсодержащие препараты могут иметь неблагоприятные эффекты [41]. Информирование об авиаперелетах: пациенткам с мини- мально выраженными симптомами спорадического или ассоциированного с ТС ЛАМ воздушные перелеты не противопоказаны. Им следует воздерживаться от переле- тов до оценки специалистом вновь появившихся респи- раторных симптомов. Женщинам с выраженным ЛАМ следует определить необходимость кислородной под- держки во время перелета и посоветовать воздерживать- ся от перелетов до оценки специалистом вновь появив- шихся респираторных симптомов. Пациенткам с нали- чием пневмоторакса или перенесшим его в течение пре- дыдущего месяца авиаперелеты противопоказаны [3]. Медикаментозная терапия В настоящее время нет эффективного лечения ЛАМ [42]. Антиэстрогенная терапия, которая широко приме- нялась при лечении ЛАМ в течение последних десятиле- тий, оказалась в большинстве случаев неэффективной и остается недоказанным методом терапии [7, 43, 44]. Дву- стороннее удаление яичников также не продемонстри- ровало замедления темпов снижения функции легких при ЛАМ [5-7]. Несмотря на широкое использование прогестерона при ЛАМ, рандомизированные плацебо-контролируе- мые исследования, такого лечения не проводились. Ре- зультаты ряда наблюдений позволяют предполагать, что у некоторых пациенток подобная терапия эффективна. Прогестерон (внутрь или внутримышечно) не следует рутинно применять у лиц с ЛАМ. В случаях быстрого ухудшения функции легких или симптомов может быть назначена пробная терапия прогестероном внутримы- шечно. Лечение прогестероном следует продолжать 12 мес, каждые 3 мес исследуя функцию легких. Если вы- раженность симптомов и темпы падения функции лег- ких в течение года не уменьшаются, терапию следует прекратить [3]. Пациентам с бронхиальной обструкцией показано пробное назначение бронхолитиков, и в случае наступле- ния эффекта их применение следует продолжить [3]. Наиболее перспективными в консервативной терапии ЛАМ являются ингибиторы mTOR (сиролимус, эвероли- мус). Имеющиеся немногочисленные исследования, по- священные терапии ЛАМ, свидетельствуют об эффектив- ности лечения ингибиторами mTOR. Терапия ингибитора- ми mTOR приводила к уменьшению объема ангиомиоли- пом, лимфангиолейомиом, улучшению или стабилизации функции легких, уменьшению или прекращениию хилез- ного выпота, улучшению качества жизни. По результатам, полученным в исследованиях CAST, MILES и т.д., можно сделать вывод, что ингибиторы mTOR снижают проникновение ЛАМ-клеток или подавляют про- лиферацию в органах, но не индуцируют апоптоз ЛАМ- клеток. В связи с этим вполне возможно, что терапия инги- биторами mTOR должна проводиться непрерывно для предотвращения прогрессирования заболевания [45]. Результаты ретроспективных исследований показали влияние на клиническое течение ЛАМ как низкой кон- центрации ингибиторов mTOR (менее 5 нг/мл), так и обычной (5-15 нг/мл) дозы [46]. Учитывая возможность практической пользы от лечения ингибиторами mTOR, несмотря на отсутствие научного обоснования его применения, возможно их назначение отдельным пациентам, а именно больным с нарушением функции легких, быстрым снижением ОФВ1 или DLCO, лимфатическими осложнениями. В период терапии ингибиторами mTOR необходимо внимательно следить за переносимостью препарата и каж- дые 3 мес контролировать показатели функции дыхания. Лечение ингибиторами mTOR должно проводиться только в специализированных медицинских учреждениях, в кото- рых занимаются терапией и наблюдением лиц с ЛАМ [3]. Кислородотерапия Артериальная гипоксемия часто встречается при ЛАМ, особенно по мере прогрессирования заболевания. Иссле- дование газового состава артериальной крови может быть выполнено при первоначальном обследовании пациентов с ЛАМ для получения исходных данных и у лиц с тяжелым заболеванием, в частности перед направлением на транс- плантацию легких (ТЛ) [3]. На основе экстраполяции данных по хронической об- структивной болезни легких использование кислорода может продлить жизнь пациентов с ЛАМ с гипоксемией: PaO2≤55 мм рт. ст. и SaO2≤88%. PaO2 55-59 мм рт. ст. и SaO2 89% при наличии легочной гипертензии, отеков, полицитемии (Ht>55%) Лечение хилоторакса Метод терапии хилоторакса выбирают с учетом объема выпота, клинических проявлений и сопутствующих забо- леваний. Для уменьшения выработки хилезной жидкости пациентам назначают безжировую диету (возможно, с до- бавлением среднецепочечных триглицеридов) или безжи- ровое парентеральное питание. Выбор вмешательства для лечения манифестного хилоторакса проводят индивиду- ально с учетом объема выпота, склонности к рецидиву, со- стояния больного и возможности ТЛ в будущем [3]. Терапия пневмоторакса Пневмоторакс, возникающий у большинства пациентов, служит причиной длительных госпитализаций и часто ре- цидивирует. При консервативном лечении рецидивы пневмоторакса развиваются чаще, чем после плевродеза. ТЛ у пациентов, ранее подвергавшихся торакальным опе- рациям, связана с техническими сложностями и более вы- соким риском кровотечения во время операции [3]. Трансплантация легких По поводу ЛАМ проводят 1,1% всех трансплантаций. ЛАМ является более благоприятным заболеванием по сравнению с другими показаниями для ТЛ. В недавнем ис- следовании выживаемость больных после ТЛ по поводу ЛАМ составила 86% через 1 год, 76% - через 3 года и 65% - через 5 лет [47-50]. В качестве основных показаний для ТЛ рассматривают: дыхательную недостаточность, требую- щую назначения кислородотерапии, гиперкапнию, легоч- ную гипертензию [51]. Прогноз и течение ЛАМ Темпы и факторы прогрессирования заболевания в каж- дом конкретном случае предсказать сложно. Среднегодо- вой темп снижения ОФВ1 и DLCO в одном исследовании был 75±9 и 0,69±0,07 мл/мин/мм рт. ст. соответственно [52]. В другой серии исследований снижение ОФВ1 было значительно выше, от 100 до 120 мл в год [7, 53, 54]. Оценка выживаемости по разным данным сильно варь- ирует. Отмечена тенденция последних лет к увеличению выживаемости, что может быть связано с широким приме- нением компьютерно-томографической диагностики и раннего обнаружения кистозной дегенерации легочной ткани. Клиническое течение ЛАМ сильно варьирует, но, как правило, медленно прогрессирующее, с 10-летней выжи- ваемостью приблизительно от 80 до 90%; медианы выжи- ваемости после появления симптомов приближаются к 30 годам [5-7, 9, 11, 55-57].