Актуальные вопросы выбора антигипертензивных препаратов
- Авторы: Морозова Т.Е.1, Вартанова О.А.1, Андреев С.С.1
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России
- Выпуск: Том 18, № 5 (2016)
- Страницы: 17-22
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94443
- ID: 94443
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Полный текст
Введение В условиях постоянно расширяющегося рынка лекарст- венных препаратов (ЛП) практикующий врач постоянно сталкивается с вопросом выбора при назначении ЛП. На- значение должного препарата по должным показаниям в адекватном режиме дозирования и по приемлемой цене - основа рациональной фармакотерапии. Алгоритм выбора ЛП представлен на рисунке. Рассмотрим процесс принятия решения о назначении ЛП на примере назначения рациональной фармакотера- пии пациенту, страдающему эссенциальной артериальной гипертензией (АГ). Вопросы рационального выбора фар- макотерапии рассмотрены в национальных рекоменда- циях и руководствах [1, 2]. Этапы выбора ЛП этап - определение показаний и противопоказаний к назначению лекарственной терапии у конкретного паци- ента в зависимости от степени повышения артериального давления (АД) и категории сердечно-сосудистого риска (ССР). Например, при АГ 1-й степени и низком ССР паци- енту следует рекомендовать изменение образа жизни без назначения ему лекарственной терапии при первой встре- че с врачом. Назначение антигипертензивных препаратов (АГП) пациенту, не страдающему АГ, даже при высоком ССР ведет к ухудшению кардиоваскулярных исходов, о чем сви- детельствуют результаты крупного метаанализа [3]. С дру- гой стороны, у пациента высокого или крайне высокого ССР с АГ 2-3-й степени повышения АД целесообразно на- значать комбинированную лекарственную терапию с мо- мента первого обращения [4]. этап - выбор конкретного класса АГП. Согласно ев- ропейским и российским рекомендациям по ведению и лечению АГ в настоящее время в качестве основных рас- сматриваются 5 классов АГП: тиазидные диуретики, инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА (сартаны), антагонисты кальция (АК) и блокаторы -адренорецепторов (-адреноблокаторы - -АБ) [1, 2]. Все они доказа- Общий принцип выбора фармакотерапии. I этап - определение показаний и противопоказаний для назначения лекарственной терапии II этап - выбор класса препаратов III этап - выбор конкретного представителя класса, режима дозирования IV этап - оригинальный препарат IV этап - генерик Генерик А Генерик В … Генерик Х ли свою эффективность и безопасность у пациентов, страдающих АГ, однако существуют состояния, при кото- рых тот или иной класс является приоритетным. Выбор в пользу определенного класса препаратов делается с уче- том дифференцированного выбора для каждого конкрет- ного пациента с учетом особенностей его состояния, на- личия признаков поражения органов-мишеней, ассоции- рованных клинических состояний, характера коморбид- ной патологии (нарушения пуринового, углеводного, ли- пидного обмена, сопутствующие болезни легких, сопро- вождающиеся бронхообструкцией, и пр.). Важно учиты- вать и другие характеристики пациентов, в том числе пол, индивидуальную лекарственную непереносимость и другие, которые также могут определять выбор того или иного АГП [1, 2]. Клинические ситуации, предпочтитель- ные для применения основных классов АГП, а также абсо- лютные и относительные показания к ним представлены в таблице. Показания и противопоказания для основных классов АГП [1] Класс АГП Клинические ситуации, предпоч- тительные для применения Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания ИАПФ БРА -АБ АК дигидропиридиновые АК недигидропиридиновые Диуретики тиазидные/тиази- доподобные с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин Нефропатия диабетическая/не- диабетическая Стабильная ИБС Перенесенный ИМ ХСН ГМЛЖ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Ангионевротический отек в анам- незе Женщины репродуктивного воз- раста Нефропатия диабетическая/не- диабетическая ИБС ХСН ГМЛЖ, непереносимость ИАПФ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Женщины репродуктивного воз- раста Перенесенный ИМ (особенно в течение первого года) Стабильная ИБС ХСН Тахиаритмии Беременность Бронхиальная астма Атриовентрикулярная блокада высоких степеней Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Хроническая обструктивная бо- лезнь легких Спортсмены и физически актив- ные пациенты Симптомный атеросклероз арте- рий нижних конечностей ИСАГ АГ у пожилых Атеросклероз периферических артерий Цереброваскулярные заболева- ния Синдром Рейно Обструктивные болезни легких Беременность Тяжелый аортальный стеноз Тахиаритмии ХСН Стенокардия Атеросклероз периферических артерий Суправентрикулярные тахикар- дии Противопоказания к -АБ Атриовентрикулярная блокада высокой степени, трифасцику- лярная блокада Хроническая сердечная недоста- точность Брадикардия АГ у пожилых ИСАГ ХСН Подагра Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Беременность Гиперкальциемия Гипокалиемия Хроническая болезнь почек Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка. этап - выбор конкретного АГП внутри каждого клас- са. Известно, что АГП неоднородны как по своей химиче- ской структуре и связанным с ней параметрам фармакоки- нетики и фармакодинамики, так и по выраженности орга- нопротекции и влиянию на конечные точки по данным клинических исследований. При выборе представителя того или иного класса следует учитывать данные обшир- ной доказательной базы, имеющейся на сегодня в отноше- нии отдельных АГП. ИАПФ. Предпочтение отдают препаратам длительно действующим, обладающим высоким сродством к ткане- вой фракции АПФ. К таковым относятся зофеноприл, ра- миприл и периндоприл. Также имеются внутриклассовые (препарат-специфичные) различия, касающиеся приме- нения ЛП в разных клинических ситуациях: при стабиль- ной ишемической болезни сердца (ИБС) доказаны протек- тивные эффекты рамиприла и периндоприла, а при нару- шении функции почек предпочтительны ИАПФ с печеноч- ным или двойным путем выведения (спираприл, трандола- прил, фозиноприл) [5-7]. БРА. Все представители этой группы продемонстриро- вали хорошую антигипертензивную и органопротектив- ную активность. Некоторые препараты также имеют свои особенности (например, неконкурентный механизм взаи- модействия с рецептором ангиотензина, высокая аффин- ность к рецепторам и более выраженный эффект для азилсартана) и дополнительные свойства (например, урикозу- рический эффект и улучшение когнитивных функций для азилсартана) [8, 9]. -АБ. Для лечения АГ в настоящее время предпочтительными являются высокоселективные липофильные, амфи- фильные длительно действующие -АБ без внутренней симпатомиметической активности. Предпочтительны би- сопролол, метопролола сукцинат модифицированного высвобождения, карведилол и небиволол. Из практики те- рапии АГ уходят неселективные (пропранолол) или -АБ с коротким периодом полувыведения (такие, как атено- лол) в связи с тем, что они продемонстрировали худшее влияние на «жесткие» конечные точки, чем более совре- менные АГП [10]. АК. Из многообразия представленных на рынке выби- рают обычно дигидропиридиновые АК III поколения: ам- лодипин, лацидипин и лерканидипин. Амлодипин - «клас- сический» представитель АК III поколения - в рандомизи- рованных контролируемых исследованиях продемон- стрировал не только высокую антигипертензивную актив- ность, но и благоприятные плейотропные метаболические и антиатеросклеротические эффекты [11]. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - одна из самых «старых» и хорошо изученных групп АГП. В Рос- сии наибольшее распространение получили гидрохлоро- тиазид и индапамид, а также хлорталидон, представленный в составе фиксированных комбинаций (ФК). Ограничениями применения диуретиков являются небла- гоприятные метаболические эффекты (отрицательное влияние на углеводный, пуриновый обмен). При выборе представителя этой группы, особенно у коморбидного па- циента, предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам - индапамиду (в том числе модифицирован- ного высвобождения) и хлорталидону, о чем свидетель- ствуют результаты двух больших метаанализов, опублико- ванных в 2015 г. [12, 13]. У пациентов высокого ССР рациональным выбором яв- ляется применение ФК АГП - это позволяет обеспечить бо- лее эффективную органопротекцию, а также снизить стои- мость лечения и повысить приверженность пациентов те- рапии. Одной из рациональных ФК является сочетание -АБ и дигидропиридинового АК. В оригинальном препарате бисопролол/амлодипин (Конкор® АМ, «Такеда») реа- лизованы благоприятные для пациента эффекты: кардио- протективное действие -АБ и вазоселективное действие амлодипина (уменьшение общего периферического сосу- дистого сопротивления), что в итоге способствует сниже- нию количества приступов стенокардии, предотвращает ремоделирование миокарда левого желудочка, улучшает кровоснабжение головного мозга и пр. Предпочтительно применение такой ФК у пациентов, которым рекомендова- на комбинированная терапия АГ, следующих групп: стабильная ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе (комбинация оказывает не только антигипертензивное, но и антиангинальное действие); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; цереброваскулярные заболевания; изолированная систолическая АГ (ИСАГ) и АГ у пожилых пациентов. Эффективность и безопасность применения ФК бисо- пролол/амлодипин (Конкор® АМ) была продемонстриро- вана на больших когортах пациентов как в зарубежных ис- следованиях, так и в российской популяции [14, 15]. Еще одним несомненным достоинством указанной ФК является линейка доз (соотношение бисопролола и амло- дипина 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке), позволяю- щая индивидуализировать проводимую терапию. Итогом III этапа является выбор ЛП и/или их комбина- ции и определение режима дозирования для конкретного пациента. этап - выбор конкретного торгового наименования ЛП. Согласно Приказу Минздрава России от 20.12.2012 №1175н (редакция от 30.06.2015) «Об утверждении поряд- ка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» с июля 2013 г. выбор конкретного тор- гового наименования ЛП не входит в компетенции леча- щего врача, который должен выписывать ЛП только по международному непатентованному наименованию [16]. В соответствии с данным приказом решение о выборе оригинального или генерического наименования, о смене оригинального препарата на генерик и обратно или смене одного генерика на другой принимает пациент. Тем не ме- нее ответственность за лечение и его результаты остается за лечащим врачом. В связи с этим каждый практикующий врач должен иметь четкие представления о том, что такое оригинальный и воспроизведенный препарат, в чем со- стоят сходства и различия между ними, что такое взаимо- заменяемость и пр. Оригинальные и воспроизведенные ЛП в России: законодательная база Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарст- венных средств» (редакция от 29.12.2015) содержит сле- дующие определения оригинальных/референтных и воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) и способов оценки их эквивалентности: «Оригинальное лекарствен- ное средство - лекарственное средство, содержащее впер- вые полученную фармацевтическую субстанцию или но- вую комбинацию фармацевтических субстанций, эффек- тивность и безопасность которых подтверждены результа- тами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных пре- паратов». В действующей редакции 61-ФЗ отсутствует понятие оригинального ЛС, оно заменено на «референтное» - ЛП, который впервые зарегистрирован в Российской Фе- дерации, качество, эффективность и безопасность которо- го доказаны на основании результатов доклинических ис- следований ЛС и клинических исследований ЛП, прове- денных в соответствии с требованиями федерального за- конодательства, и который используется для оценки био- эквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведен- ного или биоаналогового (биоподобного) ЛП [17]. Воспроизведенный ЛП (генерик, «многоисточнико- вое ЛС») - ЛП, который имеет такой же качественный и ко- личественный состав действующих веществ в такой же ле- карственной форме, что и референтный ЛП, и биоэквива- лентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному ЛП подтверждена соответствующими ис- следованиями [17]. Таким образом, основными отличиями оригинального препарата являются: инновационность и полный цикл клинических исследований - доклинических и клиниче- ских, в которых были продемонстрированы его эффектив- ность и безопасность. Именно на оригинальных препара- тах проводятся рандомизированные контролируемые ис- следования, показывающие влияние терапевтического вмешательства на «жесткие» конечные точки. Автоматиче- ский перенос данных рандомизированных контролируе- мых исследований на воспроизведенные ЛС не всегда кор- ректен. Взаимозаменяемый ЛП - ЛП с доказанной терапевти- ческой эквивалентностью или биоэквивалентностью в от- ношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих ве- ществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [17]. Сегодня в России зарегистрировано большое количе- ство качественных генериков, которые применяются в качестве альтернативы оригинальным препаратам с це- лью экономии денежных средств. Так как в РФ отсут- ствуют справочники взаимозаменяемости ЛС, подобные «Оранжевой книге» (регистр ЛС, разрешенных к приме- нению Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, содержащий в том числе информацию о терапевтической эквивалентности и взаимозаменяе- мости генерических ЛС), лечащему врачу самостоятель- но следует оценивать качество воспроизведенного ЛС. Основными критериями качественного генерика яв- ляются: истечение срока патентной защиты (в отличие от копий, которые могут попадать на лекарственный рынок неле- гально); производство препарата в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики; регистрация в стране-производителе; регистрация в странах с развитой системой фармако- надзора (страны Северной Америки и Западной Европы); наличие исследований, проведенных в соответствии с нормами надлежащей клинической практики, проде- монстрировавших фармацевтическую, фармакокинети- ческую и терапевтическую эквивалентность оригиналь- ному препарату. Согласно мнению экспертного сообщества, при несо- блюдении требований к генерикам финансовые выгоды при закупке препарата оборачиваются дополнительны- ми затратами, связанными с необходимостью примене- ния более высоких доз ЛС, внеплановыми визитами к врачу, госпитализациями, лечением побочных эффек- тов и т.д. В качестве примера можно привести ряд исследований с различными препаратами бисопролола - высококар- диоселективного -АБ. Так, в ходе сравнительного иссле- дования терапевтической эквивалентности оригинально- го и 2 генерических препаратов бисопролола было про- демонстрировано, что наряду с сопоставимыми антиишемическим и антигипертензивным эффектами оригиналь- ного бисопролола (Конкор®, «Такеда») и его генериков Биола и Бипрола частота развития побочных реакций в виде негативного влияния на проходимость бронхов бы- ла выше при применении генериков. Также оригиналь- ный препарат Конкор® продемонстрировал большую сте- пень улучшения функции эндотелия и большую клиниче- скую эффективность, особенно в плане реализации дол- госрочных сердечно-сосудистых эффектов [18]. В настоящее время все чаще проводятся исследования с применением фармакоэкономического анализа. Фарма- коэкономический анализ способствует рациональному расходованию бюджета и пациента, и здравоохранения в целом и является важнейшим инструментом управления качеством медицинской помощи. Теоретически более низкая стоимость генерика должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препараты, но, как показывают фармакоэкономические исследова- ния, лечение генериками не всегда является более эконо- мичным, чем применение оригинальных препаратов [19]. В частности, лечение, основанное на оригинальном бисо- прололе, обеспечивает меньшие затраты на достижение сопоставимого с генерическими препаратами эффекта [20-22]. Таким образом, приоритетными препаратами для лече- ния столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой доказатель- ной базой. Заключение Таким образом, в условиях постоянно расширяющего- ся рынка ЛП практикующий врач постоянно сталкивает- ся с вопросом выбора при назначении ЛП. Приоритеты рационального выбора АГП в разных клинических си- туациях представлены в национальных рекомендациях и руководствах по лечению. При выборе конкретного препарата наиболее сложным является выбор между оригинальным и воспроизведенным ЛС. Более низкая стоимость генериков должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препара- ты, но, как показывают фармакоэкономические исследо- вания, лечение генериками не всегда является более эко- номичным, чем применение оригинальных препаратов. В частности, лечение, основанное на оригинальном би- сопрололе, обеспечивает меньшие затраты на достиже- ние сопоставимого с генерическими препаратами эф- фекта и является более безопасным у пациентов с комор- бидной патологией. Приоритетными препаратами для лечения столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой до- казательной базой.Об авторах
Татьяна Евгеньевна Морозова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России
Email: temorozova@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Ольга Анатольевна Вартанова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава Россиидоц. каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Сергей Сергеевич Андреев
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава Россииординатор каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Список литературы
- Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии», 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii
- ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281-357.
- Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta - analyses. BMJ 2016; 352. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i717 (Published 25 February 2016)
- Ettehad D et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta - analysis. http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(15)01225-8
- Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.
- Tatti P, Pahor M, Byington R.P et al Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM Diabetes Care 1998; 21: 597-603.
- Морозова Т.Е., Гонтаренко С.В., Кузьмина Е.Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла. Терапевт. арх. 2014; 9: 115-8.
- Bönner G, Bakris G, Sica D et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin - converting enzyme inhibitor ramipril. J Hum Hypertens 2013; 27 (8): 479-86.
- Wright J.W, Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008; 9: 226-37.
- Danlof B, Devereux R.B, Kieldsen S.E et al for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
- Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина. Лечащий врач. 2013; 2: 7-12.
- Roush G.C, Ernst M.E, Kostis J.B et al. Head - to - Head Comparisons of Hydrochlorothiazide With Indapamide and Chlorthalidone: Antihypertensive and Metabolic Effects. Hypertension 2015; 65 (5): 1041-6.
- Di Nicolantonio J.J, Bhutani J, Lavie C.J, O'Keefe J.H. Review Evidence - based diuretics: focus on chlorthalidone and indapamide. Future Cardiol 2015; 11 (2): 203-17.
- Hostalek U, Czarnecka D, Koch E.M.W. Treatment of Hypertensive Patients with a Fixed-Dose Combination of Bisoprolol and Amlodipine: Results of a Cohort study with More Than 10,000 Patients. Cardiol Therapy 2015; 4 (Issue 2): 179-90.
- Чесникова А.И., Сафроненко В.А., Коломацкая О.Е. Оценка эффективности фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина в амбулаторном лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2014; 9: 30-6.
- Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1175н (ред. от 30.06.2015) «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».
- Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ (ред. от 29.12.2015) «Об обращении лекарственных средств».
- Григорьева Н.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология. 2012; 3: 10-86.
- Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Деев А.Д. и др. Сравнительное изучение комбинированных препаратов эналаприла малеата и гидрохлортиазида: рениприла ГТ и ко - ренитека у больных мягкой и умеренной АГ. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2005; 3: 29-34.
- Тарловская Е.И., Чудиновских Т.И. Фармакоэкономический анализ использования пульсурежающих препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12 (1): 3-7.
- Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2007; 3: 15-21.
- Григорьева Н.Ю., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Ефремова Е.А. Анализ эффективности затрат при применении препаратов бисопролола у пациентов со стабильной стенокардией // Consilium Medicum. 2013; 15 (5): 78-82.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)