Current issues in the choice antihypertensive drugs

Full Text

Введение В условиях постоянно расширяющегося рынка лекарст- венных препаратов (ЛП) практикующий врач постоянно сталкивается с вопросом выбора при назначении ЛП. На- значение должного препарата по должным показаниям в адекватном режиме дозирования и по приемлемой цене - основа рациональной фармакотерапии. Алгоритм выбора ЛП представлен на рисунке. Рассмотрим процесс принятия решения о назначении ЛП на примере назначения рациональной фармакотера- пии пациенту, страдающему эссенциальной артериальной гипертензией (АГ). Вопросы рационального выбора фар- макотерапии рассмотрены в национальных рекоменда- циях и руководствах [1, 2]. Этапы выбора ЛП этап - определение показаний и противопоказаний к назначению лекарственной терапии у конкретного паци- ента в зависимости от степени повышения артериального давления (АД) и категории сердечно-сосудистого риска (ССР). Например, при АГ 1-й степени и низком ССР паци- енту следует рекомендовать изменение образа жизни без назначения ему лекарственной терапии при первой встре- че с врачом. Назначение антигипертензивных препаратов (АГП) пациенту, не страдающему АГ, даже при высоком ССР ведет к ухудшению кардиоваскулярных исходов, о чем сви- детельствуют результаты крупного метаанализа [3]. С дру- гой стороны, у пациента высокого или крайне высокого ССР с АГ 2-3-й степени повышения АД целесообразно на- значать комбинированную лекарственную терапию с мо- мента первого обращения [4]. этап - выбор конкретного класса АГП. Согласно ев- ропейским и российским рекомендациям по ведению и лечению АГ в настоящее время в качестве основных рас- сматриваются 5 классов АГП: тиазидные диуретики, инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА (сартаны), антагонисты кальция (АК) и блокаторы -адренорецепторов (-адреноблокаторы - -АБ) [1, 2]. Все они доказа- Общий принцип выбора фармакотерапии. I этап - определение показаний и противопоказаний для назначения лекарственной терапии II этап - выбор класса препаратов III этап - выбор конкретного представителя класса, режима дозирования IV этап - оригинальный препарат IV этап - генерик Генерик А Генерик В … Генерик Х ли свою эффективность и безопасность у пациентов, страдающих АГ, однако существуют состояния, при кото- рых тот или иной класс является приоритетным. Выбор в пользу определенного класса препаратов делается с уче- том дифференцированного выбора для каждого конкрет- ного пациента с учетом особенностей его состояния, на- личия признаков поражения органов-мишеней, ассоции- рованных клинических состояний, характера коморбид- ной патологии (нарушения пуринового, углеводного, ли- пидного обмена, сопутствующие болезни легких, сопро- вождающиеся бронхообструкцией, и пр.). Важно учиты- вать и другие характеристики пациентов, в том числе пол, индивидуальную лекарственную непереносимость и другие, которые также могут определять выбор того или иного АГП [1, 2]. Клинические ситуации, предпочтитель- ные для применения основных классов АГП, а также абсо- лютные и относительные показания к ним представлены в таблице. Показания и противопоказания для основных классов АГП [1] Класс АГП Клинические ситуации, предпоч- тительные для применения Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания ИАПФ БРА -АБ АК дигидропиридиновые АК недигидропиридиновые Диуретики тиазидные/тиази- доподобные с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин Нефропатия диабетическая/не- диабетическая Стабильная ИБС Перенесенный ИМ ХСН ГМЛЖ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Ангионевротический отек в анам- незе Женщины репродуктивного воз- раста Нефропатия диабетическая/не- диабетическая ИБС ХСН ГМЛЖ, непереносимость ИАПФ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Женщины репродуктивного воз- раста Перенесенный ИМ (особенно в течение первого года) Стабильная ИБС ХСН Тахиаритмии Беременность Бронхиальная астма Атриовентрикулярная блокада высоких степеней Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Хроническая обструктивная бо- лезнь легких Спортсмены и физически актив- ные пациенты Симптомный атеросклероз арте- рий нижних конечностей ИСАГ АГ у пожилых Атеросклероз периферических артерий Цереброваскулярные заболева- ния Синдром Рейно Обструктивные болезни легких Беременность Тяжелый аортальный стеноз Тахиаритмии ХСН Стенокардия Атеросклероз периферических артерий Суправентрикулярные тахикар- дии Противопоказания к -АБ Атриовентрикулярная блокада высокой степени, трифасцику- лярная блокада Хроническая сердечная недоста- точность Брадикардия АГ у пожилых ИСАГ ХСН Подагра Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Беременность Гиперкальциемия Гипокалиемия Хроническая болезнь почек Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка. этап - выбор конкретного АГП внутри каждого клас- са. Известно, что АГП неоднородны как по своей химиче- ской структуре и связанным с ней параметрам фармакоки- нетики и фармакодинамики, так и по выраженности орга- нопротекции и влиянию на конечные точки по данным клинических исследований. При выборе представителя того или иного класса следует учитывать данные обшир- ной доказательной базы, имеющейся на сегодня в отноше- нии отдельных АГП. ИАПФ. Предпочтение отдают препаратам длительно действующим, обладающим высоким сродством к ткане- вой фракции АПФ. К таковым относятся зофеноприл, ра- миприл и периндоприл. Также имеются внутриклассовые (препарат-специфичные) различия, касающиеся приме- нения ЛП в разных клинических ситуациях: при стабиль- ной ишемической болезни сердца (ИБС) доказаны протек- тивные эффекты рамиприла и периндоприла, а при нару- шении функции почек предпочтительны ИАПФ с печеноч- ным или двойным путем выведения (спираприл, трандола- прил, фозиноприл) [5-7]. БРА. Все представители этой группы продемонстриро- вали хорошую антигипертензивную и органопротектив- ную активность. Некоторые препараты также имеют свои особенности (например, неконкурентный механизм взаи- модействия с рецептором ангиотензина, высокая аффин- ность к рецепторам и более выраженный эффект для азилсартана) и дополнительные свойства (например, урикозу- рический эффект и улучшение когнитивных функций для азилсартана) [8, 9]. -АБ. Для лечения АГ в настоящее время предпочтительными являются высокоселективные липофильные, амфи- фильные длительно действующие -АБ без внутренней симпатомиметической активности. Предпочтительны би- сопролол, метопролола сукцинат модифицированного высвобождения, карведилол и небиволол. Из практики те- рапии АГ уходят неселективные (пропранолол) или -АБ с коротким периодом полувыведения (такие, как атено- лол) в связи с тем, что они продемонстрировали худшее влияние на «жесткие» конечные точки, чем более совре- менные АГП [10]. АК. Из многообразия представленных на рынке выби- рают обычно дигидропиридиновые АК III поколения: ам- лодипин, лацидипин и лерканидипин. Амлодипин - «клас- сический» представитель АК III поколения - в рандомизи- рованных контролируемых исследованиях продемон- стрировал не только высокую антигипертензивную актив- ность, но и благоприятные плейотропные метаболические и антиатеросклеротические эффекты [11]. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - одна из самых «старых» и хорошо изученных групп АГП. В Рос- сии наибольшее распространение получили гидрохлоро- тиазид и индапамид, а также хлорталидон, представленный в составе фиксированных комбинаций (ФК). Ограничениями применения диуретиков являются небла- гоприятные метаболические эффекты (отрицательное влияние на углеводный, пуриновый обмен). При выборе представителя этой группы, особенно у коморбидного па- циента, предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам - индапамиду (в том числе модифицирован- ного высвобождения) и хлорталидону, о чем свидетель- ствуют результаты двух больших метаанализов, опублико- ванных в 2015 г. [12, 13]. У пациентов высокого ССР рациональным выбором яв- ляется применение ФК АГП - это позволяет обеспечить бо- лее эффективную органопротекцию, а также снизить стои- мость лечения и повысить приверженность пациентов те- рапии. Одной из рациональных ФК является сочетание -АБ и дигидропиридинового АК. В оригинальном препарате бисопролол/амлодипин (Конкор® АМ, «Такеда») реа- лизованы благоприятные для пациента эффекты: кардио- протективное действие -АБ и вазоселективное действие амлодипина (уменьшение общего периферического сосу- дистого сопротивления), что в итоге способствует сниже- нию количества приступов стенокардии, предотвращает ремоделирование миокарда левого желудочка, улучшает кровоснабжение головного мозга и пр. Предпочтительно применение такой ФК у пациентов, которым рекомендова- на комбинированная терапия АГ, следующих групп: стабильная ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе (комбинация оказывает не только антигипертензивное, но и антиангинальное действие); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; цереброваскулярные заболевания; изолированная систолическая АГ (ИСАГ) и АГ у пожилых пациентов. Эффективность и безопасность применения ФК бисо- пролол/амлодипин (Конкор® АМ) была продемонстриро- вана на больших когортах пациентов как в зарубежных ис- следованиях, так и в российской популяции [14, 15]. Еще одним несомненным достоинством указанной ФК является линейка доз (соотношение бисопролола и амло- дипина 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке), позволяю- щая индивидуализировать проводимую терапию. Итогом III этапа является выбор ЛП и/или их комбина- ции и определение режима дозирования для конкретного пациента. этап - выбор конкретного торгового наименования ЛП. Согласно Приказу Минздрава России от 20.12.2012 №1175н (редакция от 30.06.2015) «Об утверждении поряд- ка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» с июля 2013 г. выбор конкретного тор- гового наименования ЛП не входит в компетенции леча- щего врача, который должен выписывать ЛП только по международному непатентованному наименованию [16]. В соответствии с данным приказом решение о выборе оригинального или генерического наименования, о смене оригинального препарата на генерик и обратно или смене одного генерика на другой принимает пациент. Тем не ме- нее ответственность за лечение и его результаты остается за лечащим врачом. В связи с этим каждый практикующий врач должен иметь четкие представления о том, что такое оригинальный и воспроизведенный препарат, в чем со- стоят сходства и различия между ними, что такое взаимо- заменяемость и пр. Оригинальные и воспроизведенные ЛП в России: законодательная база Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарст- венных средств» (редакция от 29.12.2015) содержит сле- дующие определения оригинальных/референтных и воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) и способов оценки их эквивалентности: «Оригинальное лекарствен- ное средство - лекарственное средство, содержащее впер- вые полученную фармацевтическую субстанцию или но- вую комбинацию фармацевтических субстанций, эффек- тивность и безопасность которых подтверждены результа- тами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных пре- паратов». В действующей редакции 61-ФЗ отсутствует понятие оригинального ЛС, оно заменено на «референтное» - ЛП, который впервые зарегистрирован в Российской Фе- дерации, качество, эффективность и безопасность которо- го доказаны на основании результатов доклинических ис- следований ЛС и клинических исследований ЛП, прове- денных в соответствии с требованиями федерального за- конодательства, и который используется для оценки био- эквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведен- ного или биоаналогового (биоподобного) ЛП [17]. Воспроизведенный ЛП (генерик, «многоисточнико- вое ЛС») - ЛП, который имеет такой же качественный и ко- личественный состав действующих веществ в такой же ле- карственной форме, что и референтный ЛП, и биоэквива- лентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному ЛП подтверждена соответствующими ис- следованиями [17]. Таким образом, основными отличиями оригинального препарата являются: инновационность и полный цикл клинических исследований - доклинических и клиниче- ских, в которых были продемонстрированы его эффектив- ность и безопасность. Именно на оригинальных препара- тах проводятся рандомизированные контролируемые ис- следования, показывающие влияние терапевтического вмешательства на «жесткие» конечные точки. Автоматиче- ский перенос данных рандомизированных контролируе- мых исследований на воспроизведенные ЛС не всегда кор- ректен. Взаимозаменяемый ЛП - ЛП с доказанной терапевти- ческой эквивалентностью или биоэквивалентностью в от- ношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих ве- ществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [17]. Сегодня в России зарегистрировано большое количе- ство качественных генериков, которые применяются в качестве альтернативы оригинальным препаратам с це- лью экономии денежных средств. Так как в РФ отсут- ствуют справочники взаимозаменяемости ЛС, подобные «Оранжевой книге» (регистр ЛС, разрешенных к приме- нению Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, содержащий в том числе информацию о терапевтической эквивалентности и взаимозаменяе- мости генерических ЛС), лечащему врачу самостоятель- но следует оценивать качество воспроизведенного ЛС. Основными критериями качественного генерика яв- ляются: истечение срока патентной защиты (в отличие от копий, которые могут попадать на лекарственный рынок неле- гально); производство препарата в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики; регистрация в стране-производителе; регистрация в странах с развитой системой фармако- надзора (страны Северной Америки и Западной Европы); наличие исследований, проведенных в соответствии с нормами надлежащей клинической практики, проде- монстрировавших фармацевтическую, фармакокинети- ческую и терапевтическую эквивалентность оригиналь- ному препарату. Согласно мнению экспертного сообщества, при несо- блюдении требований к генерикам финансовые выгоды при закупке препарата оборачиваются дополнительны- ми затратами, связанными с необходимостью примене- ния более высоких доз ЛС, внеплановыми визитами к врачу, госпитализациями, лечением побочных эффек- тов и т.д. В качестве примера можно привести ряд исследований с различными препаратами бисопролола - высококар- диоселективного -АБ. Так, в ходе сравнительного иссле- дования терапевтической эквивалентности оригинально- го и 2 генерических препаратов бисопролола было про- демонстрировано, что наряду с сопоставимыми антиишемическим и антигипертензивным эффектами оригиналь- ного бисопролола (Конкор®, «Такеда») и его генериков Биола и Бипрола частота развития побочных реакций в виде негативного влияния на проходимость бронхов бы- ла выше при применении генериков. Также оригиналь- ный препарат Конкор® продемонстрировал большую сте- пень улучшения функции эндотелия и большую клиниче- скую эффективность, особенно в плане реализации дол- госрочных сердечно-сосудистых эффектов [18]. В настоящее время все чаще проводятся исследования с применением фармакоэкономического анализа. Фарма- коэкономический анализ способствует рациональному расходованию бюджета и пациента, и здравоохранения в целом и является важнейшим инструментом управления качеством медицинской помощи. Теоретически более низкая стоимость генерика должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препараты, но, как показывают фармакоэкономические исследова- ния, лечение генериками не всегда является более эконо- мичным, чем применение оригинальных препаратов [19]. В частности, лечение, основанное на оригинальном бисо- прололе, обеспечивает меньшие затраты на достижение сопоставимого с генерическими препаратами эффекта [20-22]. Таким образом, приоритетными препаратами для лече- ния столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой доказатель- ной базой. Заключение Таким образом, в условиях постоянно расширяющего- ся рынка ЛП практикующий врач постоянно сталкивает- ся с вопросом выбора при назначении ЛП. Приоритеты рационального выбора АГП в разных клинических си- туациях представлены в национальных рекомендациях и руководствах по лечению. При выборе конкретного препарата наиболее сложным является выбор между оригинальным и воспроизведенным ЛС. Более низкая стоимость генериков должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препара- ты, но, как показывают фармакоэкономические исследо- вания, лечение генериками не всегда является более эко- номичным, чем применение оригинальных препаратов. В частности, лечение, основанное на оригинальном би- сопрололе, обеспечивает меньшие затраты на достиже- ние сопоставимого с генерическими препаратами эф- фекта и является более безопасным у пациентов с комор- бидной патологией. Приоритетными препаратами для лечения столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой до- казательной базой.

About the authors

T. E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

O. A Vartanova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

S. S Andreev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files