Current issues in the choice antihypertensive drugs

Cover Page

Cite item

Abstract

In the context of an ever-expanding market of medicines practitioner is constantly faced with the issue of choosing the proper drug. The paper discusses the practical issues of prescribing antihypertensive drugs and the successive stages of choosing a particular drug in each clinical case. Special attention is paid to the selection of original and/or generic drugs, as well as clinical and pharmacoeconomic benefits of the original drug bisoprolol (Concor).

Full Text

Введение В условиях постоянно расширяющегося рынка лекарст- венных препаратов (ЛП) практикующий врач постоянно сталкивается с вопросом выбора при назначении ЛП. На- значение должного препарата по должным показаниям в адекватном режиме дозирования и по приемлемой цене - основа рациональной фармакотерапии. Алгоритм выбора ЛП представлен на рисунке. Рассмотрим процесс принятия решения о назначении ЛП на примере назначения рациональной фармакотера- пии пациенту, страдающему эссенциальной артериальной гипертензией (АГ). Вопросы рационального выбора фар- макотерапии рассмотрены в национальных рекоменда- циях и руководствах [1, 2]. Этапы выбора ЛП этап - определение показаний и противопоказаний к назначению лекарственной терапии у конкретного паци- ента в зависимости от степени повышения артериального давления (АД) и категории сердечно-сосудистого риска (ССР). Например, при АГ 1-й степени и низком ССР паци- енту следует рекомендовать изменение образа жизни без назначения ему лекарственной терапии при первой встре- че с врачом. Назначение антигипертензивных препаратов (АГП) пациенту, не страдающему АГ, даже при высоком ССР ведет к ухудшению кардиоваскулярных исходов, о чем сви- детельствуют результаты крупного метаанализа [3]. С дру- гой стороны, у пациента высокого или крайне высокого ССР с АГ 2-3-й степени повышения АД целесообразно на- значать комбинированную лекарственную терапию с мо- мента первого обращения [4]. этап - выбор конкретного класса АГП. Согласно ев- ропейским и российским рекомендациям по ведению и лечению АГ в настоящее время в качестве основных рас- сматриваются 5 классов АГП: тиазидные диуретики, инги- биторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА (сартаны), антагонисты кальция (АК) и блокаторы -адренорецепторов (-адреноблокаторы - -АБ) [1, 2]. Все они доказа- Общий принцип выбора фармакотерапии. I этап - определение показаний и противопоказаний для назначения лекарственной терапии II этап - выбор класса препаратов III этап - выбор конкретного представителя класса, режима дозирования IV этап - оригинальный препарат IV этап - генерик Генерик А Генерик В … Генерик Х ли свою эффективность и безопасность у пациентов, страдающих АГ, однако существуют состояния, при кото- рых тот или иной класс является приоритетным. Выбор в пользу определенного класса препаратов делается с уче- том дифференцированного выбора для каждого конкрет- ного пациента с учетом особенностей его состояния, на- личия признаков поражения органов-мишеней, ассоции- рованных клинических состояний, характера коморбид- ной патологии (нарушения пуринового, углеводного, ли- пидного обмена, сопутствующие болезни легких, сопро- вождающиеся бронхообструкцией, и пр.). Важно учиты- вать и другие характеристики пациентов, в том числе пол, индивидуальную лекарственную непереносимость и другие, которые также могут определять выбор того или иного АГП [1, 2]. Клинические ситуации, предпочтитель- ные для применения основных классов АГП, а также абсо- лютные и относительные показания к ним представлены в таблице. Показания и противопоказания для основных классов АГП [1] Класс АГП Клинические ситуации, предпоч- тительные для применения Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания ИАПФ БРА -АБ АК дигидропиридиновые АК недигидропиридиновые Диуретики тиазидные/тиази- доподобные с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин Нефропатия диабетическая/не- диабетическая Стабильная ИБС Перенесенный ИМ ХСН ГМЛЖ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Ангионевротический отек в анам- незе Женщины репродуктивного воз- раста Нефропатия диабетическая/не- диабетическая ИБС ХСН ГМЛЖ, непереносимость ИАПФ Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки Женщины репродуктивного воз- раста Перенесенный ИМ (особенно в течение первого года) Стабильная ИБС ХСН Тахиаритмии Беременность Бронхиальная астма Атриовентрикулярная блокада высоких степеней Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Хроническая обструктивная бо- лезнь легких Спортсмены и физически актив- ные пациенты Симптомный атеросклероз арте- рий нижних конечностей ИСАГ АГ у пожилых Атеросклероз периферических артерий Цереброваскулярные заболева- ния Синдром Рейно Обструктивные болезни легких Беременность Тяжелый аортальный стеноз Тахиаритмии ХСН Стенокардия Атеросклероз периферических артерий Суправентрикулярные тахикар- дии Противопоказания к -АБ Атриовентрикулярная блокада высокой степени, трифасцику- лярная блокада Хроническая сердечная недоста- точность Брадикардия АГ у пожилых ИСАГ ХСН Подагра Метаболический синдром Нарушение толерантности к глю- козе Беременность Гиперкальциемия Гипокалиемия Хроническая болезнь почек Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка. этап - выбор конкретного АГП внутри каждого клас- са. Известно, что АГП неоднородны как по своей химиче- ской структуре и связанным с ней параметрам фармакоки- нетики и фармакодинамики, так и по выраженности орга- нопротекции и влиянию на конечные точки по данным клинических исследований. При выборе представителя того или иного класса следует учитывать данные обшир- ной доказательной базы, имеющейся на сегодня в отноше- нии отдельных АГП. ИАПФ. Предпочтение отдают препаратам длительно действующим, обладающим высоким сродством к ткане- вой фракции АПФ. К таковым относятся зофеноприл, ра- миприл и периндоприл. Также имеются внутриклассовые (препарат-специфичные) различия, касающиеся приме- нения ЛП в разных клинических ситуациях: при стабиль- ной ишемической болезни сердца (ИБС) доказаны протек- тивные эффекты рамиприла и периндоприла, а при нару- шении функции почек предпочтительны ИАПФ с печеноч- ным или двойным путем выведения (спираприл, трандола- прил, фозиноприл) [5-7]. БРА. Все представители этой группы продемонстриро- вали хорошую антигипертензивную и органопротектив- ную активность. Некоторые препараты также имеют свои особенности (например, неконкурентный механизм взаи- модействия с рецептором ангиотензина, высокая аффин- ность к рецепторам и более выраженный эффект для азилсартана) и дополнительные свойства (например, урикозу- рический эффект и улучшение когнитивных функций для азилсартана) [8, 9]. -АБ. Для лечения АГ в настоящее время предпочтительными являются высокоселективные липофильные, амфи- фильные длительно действующие -АБ без внутренней симпатомиметической активности. Предпочтительны би- сопролол, метопролола сукцинат модифицированного высвобождения, карведилол и небиволол. Из практики те- рапии АГ уходят неселективные (пропранолол) или -АБ с коротким периодом полувыведения (такие, как атено- лол) в связи с тем, что они продемонстрировали худшее влияние на «жесткие» конечные точки, чем более совре- менные АГП [10]. АК. Из многообразия представленных на рынке выби- рают обычно дигидропиридиновые АК III поколения: ам- лодипин, лацидипин и лерканидипин. Амлодипин - «клас- сический» представитель АК III поколения - в рандомизи- рованных контролируемых исследованиях продемон- стрировал не только высокую антигипертензивную актив- ность, но и благоприятные плейотропные метаболические и антиатеросклеротические эффекты [11]. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - одна из самых «старых» и хорошо изученных групп АГП. В Рос- сии наибольшее распространение получили гидрохлоро- тиазид и индапамид, а также хлорталидон, представленный в составе фиксированных комбинаций (ФК). Ограничениями применения диуретиков являются небла- гоприятные метаболические эффекты (отрицательное влияние на углеводный, пуриновый обмен). При выборе представителя этой группы, особенно у коморбидного па- циента, предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам - индапамиду (в том числе модифицирован- ного высвобождения) и хлорталидону, о чем свидетель- ствуют результаты двух больших метаанализов, опублико- ванных в 2015 г. [12, 13]. У пациентов высокого ССР рациональным выбором яв- ляется применение ФК АГП - это позволяет обеспечить бо- лее эффективную органопротекцию, а также снизить стои- мость лечения и повысить приверженность пациентов те- рапии. Одной из рациональных ФК является сочетание -АБ и дигидропиридинового АК. В оригинальном препарате бисопролол/амлодипин (Конкор® АМ, «Такеда») реа- лизованы благоприятные для пациента эффекты: кардио- протективное действие -АБ и вазоселективное действие амлодипина (уменьшение общего периферического сосу- дистого сопротивления), что в итоге способствует сниже- нию количества приступов стенокардии, предотвращает ремоделирование миокарда левого желудочка, улучшает кровоснабжение головного мозга и пр. Предпочтительно применение такой ФК у пациентов, которым рекомендова- на комбинированная терапия АГ, следующих групп: стабильная ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе (комбинация оказывает не только антигипертензивное, но и антиангинальное действие); нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; цереброваскулярные заболевания; изолированная систолическая АГ (ИСАГ) и АГ у пожилых пациентов. Эффективность и безопасность применения ФК бисо- пролол/амлодипин (Конкор® АМ) была продемонстриро- вана на больших когортах пациентов как в зарубежных ис- следованиях, так и в российской популяции [14, 15]. Еще одним несомненным достоинством указанной ФК является линейка доз (соотношение бисопролола и амло- дипина 5/5, 5/10, 10/5, 10/10 мг в 1 таблетке), позволяю- щая индивидуализировать проводимую терапию. Итогом III этапа является выбор ЛП и/или их комбина- ции и определение режима дозирования для конкретного пациента. этап - выбор конкретного торгового наименования ЛП. Согласно Приказу Минздрава России от 20.12.2012 №1175н (редакция от 30.06.2015) «Об утверждении поряд- ка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» с июля 2013 г. выбор конкретного тор- гового наименования ЛП не входит в компетенции леча- щего врача, который должен выписывать ЛП только по международному непатентованному наименованию [16]. В соответствии с данным приказом решение о выборе оригинального или генерического наименования, о смене оригинального препарата на генерик и обратно или смене одного генерика на другой принимает пациент. Тем не ме- нее ответственность за лечение и его результаты остается за лечащим врачом. В связи с этим каждый практикующий врач должен иметь четкие представления о том, что такое оригинальный и воспроизведенный препарат, в чем со- стоят сходства и различия между ними, что такое взаимо- заменяемость и пр. Оригинальные и воспроизведенные ЛП в России: законодательная база Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарст- венных средств» (редакция от 29.12.2015) содержит сле- дующие определения оригинальных/референтных и воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) и способов оценки их эквивалентности: «Оригинальное лекарствен- ное средство - лекарственное средство, содержащее впер- вые полученную фармацевтическую субстанцию или но- вую комбинацию фармацевтических субстанций, эффек- тивность и безопасность которых подтверждены результа- тами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных пре- паратов». В действующей редакции 61-ФЗ отсутствует понятие оригинального ЛС, оно заменено на «референтное» - ЛП, который впервые зарегистрирован в Российской Фе- дерации, качество, эффективность и безопасность которо- го доказаны на основании результатов доклинических ис- следований ЛС и клинических исследований ЛП, прове- денных в соответствии с требованиями федерального за- конодательства, и который используется для оценки био- эквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведен- ного или биоаналогового (биоподобного) ЛП [17]. Воспроизведенный ЛП (генерик, «многоисточнико- вое ЛС») - ЛП, который имеет такой же качественный и ко- личественный состав действующих веществ в такой же ле- карственной форме, что и референтный ЛП, и биоэквива- лентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному ЛП подтверждена соответствующими ис- следованиями [17]. Таким образом, основными отличиями оригинального препарата являются: инновационность и полный цикл клинических исследований - доклинических и клиниче- ских, в которых были продемонстрированы его эффектив- ность и безопасность. Именно на оригинальных препара- тах проводятся рандомизированные контролируемые ис- следования, показывающие влияние терапевтического вмешательства на «жесткие» конечные точки. Автоматиче- ский перенос данных рандомизированных контролируе- мых исследований на воспроизведенные ЛС не всегда кор- ректен. Взаимозаменяемый ЛП - ЛП с доказанной терапевти- ческой эквивалентностью или биоэквивалентностью в от- ношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный и количественный состав действующих ве- ществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения [17]. Сегодня в России зарегистрировано большое количе- ство качественных генериков, которые применяются в качестве альтернативы оригинальным препаратам с це- лью экономии денежных средств. Так как в РФ отсут- ствуют справочники взаимозаменяемости ЛС, подобные «Оранжевой книге» (регистр ЛС, разрешенных к приме- нению Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, содержащий в том числе информацию о терапевтической эквивалентности и взаимозаменяе- мости генерических ЛС), лечащему врачу самостоятель- но следует оценивать качество воспроизведенного ЛС. Основными критериями качественного генерика яв- ляются: истечение срока патентной защиты (в отличие от копий, которые могут попадать на лекарственный рынок неле- гально); производство препарата в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики; регистрация в стране-производителе; регистрация в странах с развитой системой фармако- надзора (страны Северной Америки и Западной Европы); наличие исследований, проведенных в соответствии с нормами надлежащей клинической практики, проде- монстрировавших фармацевтическую, фармакокинети- ческую и терапевтическую эквивалентность оригиналь- ному препарату. Согласно мнению экспертного сообщества, при несо- блюдении требований к генерикам финансовые выгоды при закупке препарата оборачиваются дополнительны- ми затратами, связанными с необходимостью примене- ния более высоких доз ЛС, внеплановыми визитами к врачу, госпитализациями, лечением побочных эффек- тов и т.д. В качестве примера можно привести ряд исследований с различными препаратами бисопролола - высококар- диоселективного -АБ. Так, в ходе сравнительного иссле- дования терапевтической эквивалентности оригинально- го и 2 генерических препаратов бисопролола было про- демонстрировано, что наряду с сопоставимыми антиишемическим и антигипертензивным эффектами оригиналь- ного бисопролола (Конкор®, «Такеда») и его генериков Биола и Бипрола частота развития побочных реакций в виде негативного влияния на проходимость бронхов бы- ла выше при применении генериков. Также оригиналь- ный препарат Конкор® продемонстрировал большую сте- пень улучшения функции эндотелия и большую клиниче- скую эффективность, особенно в плане реализации дол- госрочных сердечно-сосудистых эффектов [18]. В настоящее время все чаще проводятся исследования с применением фармакоэкономического анализа. Фарма- коэкономический анализ способствует рациональному расходованию бюджета и пациента, и здравоохранения в целом и является важнейшим инструментом управления качеством медицинской помощи. Теоретически более низкая стоимость генерика должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препараты, но, как показывают фармакоэкономические исследова- ния, лечение генериками не всегда является более эконо- мичным, чем применение оригинальных препаратов [19]. В частности, лечение, основанное на оригинальном бисо- прололе, обеспечивает меньшие затраты на достижение сопоставимого с генерическими препаратами эффекта [20-22]. Таким образом, приоритетными препаратами для лече- ния столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой доказатель- ной базой. Заключение Таким образом, в условиях постоянно расширяющего- ся рынка ЛП практикующий врач постоянно сталкивает- ся с вопросом выбора при назначении ЛП. Приоритеты рационального выбора АГП в разных клинических си- туациях представлены в национальных рекомендациях и руководствах по лечению. При выборе конкретного препарата наиболее сложным является выбор между оригинальным и воспроизведенным ЛС. Более низкая стоимость генериков должна повысить доступность лечения и сдерживать цены на оригинальные препара- ты, но, как показывают фармакоэкономические исследо- вания, лечение генериками не всегда является более эко- номичным, чем применение оригинальных препаратов. В частности, лечение, основанное на оригинальном би- сопрололе, обеспечивает меньшие затраты на достиже- ние сопоставимого с генерическими препаратами эф- фекта и является более безопасным у пациентов с комор- бидной патологией. Приоритетными препаратами для лечения столь социально важных заболеваний, как АГ и ИБС, остаются оригинальные препараты с большой до- казательной базой.
×

About the authors

T. E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

O. A Vartanova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

S. S Andreev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubet- skaia, d. 8, str. 2

References

  1. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии», 2013. http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii
  2. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31 (7): 1281-357.
  3. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta - analyses. BMJ 2016; 352. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i717 (Published 25 February 2016)
  4. Ettehad D et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta - analysis. http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(15)01225-8
  5. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9.
  6. Tatti P, Pahor M, Byington R.P et al Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM Diabetes Care 1998; 21: 597-603.
  7. Морозова Т.Е., Гонтаренко С.В., Кузьмина Е.Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла. Терапевт. арх. 2014; 9: 115-8.
  8. Bönner G, Bakris G, Sica D et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin - converting enzyme inhibitor ramipril. J Hum Hypertens 2013; 27 (8): 479-86.
  9. Wright J.W, Harding J.W. The angiotensin AT4 receptor subtype as a target for the treatment of memory dysfunction associated with Alzheimers disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2008; 9: 226-37.
  10. Danlof B, Devereux R.B, Kieldsen S.E et al for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
  11. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Современные аспекты фармакотерапии артериальной гипертензии: возможности амлодипина. Лечащий врач. 2013; 2: 7-12.
  12. Roush G.C, Ernst M.E, Kostis J.B et al. Head - to - Head Comparisons of Hydrochlorothiazide With Indapamide and Chlorthalidone: Antihypertensive and Metabolic Effects. Hypertension 2015; 65 (5): 1041-6.
  13. Di Nicolantonio J.J, Bhutani J, Lavie C.J, O'Keefe J.H. Review Evidence - based diuretics: focus on chlorthalidone and indapamide. Future Cardiol 2015; 11 (2): 203-17.
  14. Hostalek U, Czarnecka D, Koch E.M.W. Treatment of Hypertensive Patients with a Fixed-Dose Combination of Bisoprolol and Amlodipine: Results of a Cohort study with More Than 10,000 Patients. Cardiol Therapy 2015; 4 (Issue 2): 179-90.
  15. Чесникова А.И., Сафроненко В.А., Коломацкая О.Е. Оценка эффективности фиксированной комбинации бисопролола и амлодипина в амбулаторном лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2014; 9: 30-6.
  16. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1175н (ред. от 30.06.2015) «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения».
  17. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ (ред. от 29.12.2015) «Об обращении лекарственных средств».
  18. Григорьева Н.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального препарата бисопролол и его дженериков у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология. 2012; 3: 10-86.
  19. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Деев А.Д. и др. Сравнительное изучение комбинированных препаратов эналаприла малеата и гидрохлортиазида: рениприла ГТ и ко - ренитека у больных мягкой и умеренной АГ. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2005; 3: 29-34.
  20. Тарловская Е.И., Чудиновских Т.И. Фармакоэкономический анализ использования пульсурежающих препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12 (1): 3-7.
  21. Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2007; 3: 15-21.
  22. Григорьева Н.Ю., Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В., Ефремова Е.А. Анализ эффективности затрат при применении препаратов бисопролола у пациентов со стабильной стенокардией // Consilium Medicum. 2013; 15 (5): 78-82.

Copyright (c) 2016 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies