Что мы знаем о кандесартане: возможности клинического применения

Полный текст

Влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на процесс формирования сердечно-сосудистых заболеваний, их факторов риска и осложнений в настоя- щее время не подвергается сомнению [1-3]. РААС является ферментным каскадом циркулирующей и тканевой нейроэндокринных систем [4]. Биологически ак- тивным конечным продуктом РААС является ангиотензин II (АТ II). В органах и тканях найдено несколько рецепторов к АТ II: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 [4, 5]. Основные сердечно-сосуди- стые эффекты АТ II, такие как увеличение сосудистого то- нуса, задержка натрия и воды, пролиферативные измене- ния в сосудистой стенке, развитие гипертрофии левого желудочка, гломерулосклероза, увеличение активности симпатической нервной системы, проаритмогенный эф- фект, реализуются посредством АТ1-рецепторов, тогда как все остальные виды рецепторов остаются относительно малоактивными [4-8]. Именно поэтому блокада АТ1-ре- цепторов в настоящее время является самым привлека- тельным способом снижения активности РААС и, соответ- ственно, влияния на развитие и течение сердечно-сосуди- стых заболеваний и их осложнений. В настоящее время существуют два способа блокады АТ1-рецепторов. Первый - с помощью ингибирования ан- гиотензинпревращающего фермента (АПФ), который пре- вращает малоактивный АТ I в АТ II. Данным механизмом действия обладают появившиеся в 1970-х ингибиторы АПФ (ИАПФ). В настоящее время это бесспорно многочислен- ная, хорошо изученная с точки зрения доказательной меди- цины и широко применяемая для лечения разных заболева- ний группа лекарственных препаратов [9]. Однако в настоя- щее время доказано, что при инактивации АПФ в процесс образования АT II включаются альтернативные пути (химаз- ный, эндопептидазный, с помощью тканевого активатора плазминогена и др.), что приводит к так называемому «эф- фекту ускользания», который в клинической практике про- является постепенным снижением эффективности прини- маемого ранее и бывшего эффективным ИАПФ [9]. Второй способ блокады АТ1-рецепторов - это непосред- ственная блокада данных рецепторов, при этом АПФ сохраняет свою физиологическую активность. Вторым меха- низмом действия обладают препараты появившейся лишь в 1990-е годы группы, которую называют блокаторами ре- цепторов к АТ II (БРА), или сартанами. Кроме прямого сар- таны обладают еще и опосредованным действием: инакти- вируя АТ1-рецепторы, они вызывают образование различ- ных эффекторных пептидов РААС, которые в свою очередь ативируют АТ2-, АТ3-, АТ4-рецепторы, приводя к дополни- тельной вазодилатации, повышению натрийуреза, анти- пролиферативному действию, увеличению почечного кровотока, снижению гидравлического давления в почеч- ных клубочках и другим плейотропным эффектам [10]. Долгое время группа сартанов находилась как бы «в те- ни» ИАПФ и использовалась лишь при плохой переноси- мости последних, в первую очередь при развитии сухого кашля. Однако в последние несколько десятилетий накоп- лена огромная доказательная база, и БРА перестали быть только резервными препаратами. В настоящее время в России зарегистрированы практически все имеющиеся в мире сартаны: валсартан, лозартан, ирбесартан, кандесар- тан, олмесартан, телмисартан, эпросартан. Все они, имея общий механизм действия, очень неоднородны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим, а соответ- ственно, и терапевтическим свойствам [9]. Во-первых, часть сартанов являются активными лекарст- вами. Это валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан. Другие препараты метаболизируются в стенке желудочно- кишечного тракта и в печени, превращаясь из пролекарств в активные метаболиты. Пролекарствами являются лозар- тан, кандесартан, олмесартан, азилсартан [9, 11]. Эффектив- ность пролекарств зависит от состояния желудочно-ки- шечного тракта. Так, биодоступность лозартана очень вы- сока (более 30%), но при этом только 14% препарата после прохождения через печень становится активным метабо- литом EXP3174 [4]. Во-вторых, сартаны имеют разную степень связывания с АТ1-рецепторами. По способности связываться с рецепто- рами БРА разделяются на конкурентные и неконкурент- ные (необратимые) [12]. Эпросартан, лозартан и валсартан Вопросы профилактики и терапии 200 150 100 Концентрация, мг/мл являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что при повышении АТ II в организме, напри- мер при снижении объема циркулирующей крови, данные препараты «уступают» рецептор агонисту и перестают вы- полнять свою задачу. Кандесартан, олмесартан, телмисар- тан и активный метаболит лозартана EXP3174 являются необратимым ингибиторами АТ1-рецепторов, уменьшая силу связывания с рецептором в указанной последователь- ности. Т.е. самой прочной и длительной связью с АТ1-ре- цептором обладает кандесартан. Это значит, что даже в условиях избыточного накопления AT II не может вытес- нить препарат из связи с рецептором, более того, накапли- ваясь в организме, кандесартан может повторно связы- ваться с рецептором [4, 6, 9, 13]. Клинически этот феномен обеспечивает длительное действие препарата. Кандесартан изучали в открытом исследовании, назна- чая больным, имеющим нормальные цифры артериально- го давления (АД), кандесартан или амлодипин, получив при этом в группе кандесартана большее предотвращение утреннего подъема АД [14]. Нужно отметить, что длитель- ность действия важна для случаев невольного пропуска приема лекарственного препарата. Кандесартан изучался в дозе 8 и 16 мг, а также в комбинации с гидрохлоротиази- дом в дозе 12,5 мг. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового пропуска приема меди- камента, что по данным суточного мониторирования АД не вызвало значимого повышения АД по сравнению со временем после планового приема препарата [7, 15]. Антигипертензивная эффективность кандесартана из- учена в многочисленных исследованиях с участием более 2 тыс. пациентов продолжительностью от 4 до 12 нед [7, 16]. В этих исследованиях кандесартан назначался в дозах от 2 до 32 мг в основном в виде монотерапии и продемонстри- ровал хороший дозозависимый антигипертензивный эф- фект, начало которого отмечалось уже через 2 нед, а к 4-й неделе наступал максимум интенсивности действия препарата. Антигипертензивный эффект не зависел от пола и расовой принадлежности больного. Не было отмечено и гипотензии первой дозы, даже при назначении пожилым пациентам [7, 16]. При этом препарат хорошо переносился, в том числе и в высокой дозе 32 мг/сут [7, 17, 18]. Кроме того, проводились исследования по сравнительной эффективно- сти антигипертензивных препаратов других групп (амло- дипин, эналаприл) и кандесартана, в которых последний превзошел препараты сравнения по снижению систоличе- ского и диастолического АД [7, 17, 18]. Если говорить о сравнении антигипертензивного эффекта кандесартана и других БРА, то в ряде исследований [19-21] было показано небольшое (в среднем не более 3 мм рт. ст.), но достоверное преимущество кандесартана по сравнению с лозартаном, олмесартаном и другими препаратами этой же группы. В лечении больных артериальной гипертензией важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней. Кандесартан и в этом аспекте изучен достаточно хорошо. Так, в проспективных многоцентровых исследованиях CATCH и CASE-J показано, что при одинаково эффектив- ном контроле АД в течение 24-48 нед кандесартан вызы- вал достоверно более выраженное снижение массы мио- карда левого желудочка (ЛЖ), чем эналаприл или амлоди- пин [22, 23]. Подобный эффект, но уже у больных с метабо- лическим синдромом, был доказан в исследовании SARA [24]. Кроме того, кандесартан показал свою способность снижать степень гипертрофии ЛЖ у больных необструк- тивной гипертрофической кардиомиопатией [23]. Сниже- ние частоты случаев нефатального инсульта у пожилых больных при приеме кандесартана было доказано в иссле- довании SCOPE [25]. При хронической болезни почек IV-V стадий кандесар- тан способен достоверно уменьшать протеинурию и креа- Препарат Гипосарт, таблетки 32 мг (фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша), биоэквивалентен оригиналь- ному препарату, таблетки 32 мг. 300 250 Тестируемый препарат Гипосарт Референсный, оригинальный препарат 50 0 0 6 12 18 Время, ч 24 30 36 Профиль «концентрация в плазме-время» кандесартана у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения продемонстрирован в виде графиков для средних значений (линейная шкала). тининемию [26, 27], но не более чем препараты других групп, в частности ИАПФ. Однако при его применении у больных АГ и хронической болезнью почек I-V стадий от- мечались достоверное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смерти, более низкая частота встречаемо- сти гиперкалиемии по сравнению с другими БРА и ИАПФ. В исследовании SECRET показаны эффективность и безопасность кандесартана у больных с пересаженной почкой [7]. В исследовании и подисследованиях CHARM выявлено, что кандесартан высокоэффективен при хронической сер- дечной недостаточности (ХСН) со сниженной систоличе- ской функцией ЛЖ. А при ХСН с сохраненной функцией ЛЖ, равно как и ХСН со сниженной функцией ЛЖ, примене- ние кандесартана приводило к снижению частоты возник- новения фибрилляции предсердий на 17,7-22% [6, 28]. Сартаны, как и класс ИАПФ, являются метаболически нейтральными, т.е. не оказывают неблагоприятного влия- ния на липидный и углеводный состав крови, а также не вызывают гиперурикемию. Более того, в многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что за счет стимуляции ядерных рецепторов, активирующих проли- ферацию пероксисом (PPAR), БРА способны повышать чув- ствительность периферических тканей к инсулину и ока- зывать благоприятное действие на показатели липидного обмена [25, 29]. Причем оба эффекта сопоставимы с эф- фектом пероральных гипогликемических и холестерин- снижающих лекарственных препаратов. Подобные дан- ные были получены и в клинических исследованиях: при применении кандесартана достоверно ниже частота впер- вые выявленного сахарного диабета, особенно у лиц с ожирением [6, 25, 29]. Кроме того, нельзя не обозначить, что в настоящее вре- мя имеются данные о возможном антиатеросклеротиче- ском потенциале кандесартана [30] и о пользе использова- ния кандесартана в остром периоде инсульта для умерен- ного снижения АД [31]. Итак, кандесартан, являясь современным лекарственным средством, эффективен и безопасен для лечения больных АГ, ХСН и другой сердечно-сосудистой патологией. Одна- ко долгое время этот препарат редко применялся в нашей стране из-за высокой стоимости. С появлением генериков использование кандесартана в широкой клинической практике стало более доступным. Одним из таких генери- ков является препарат Гипосарт (производитель - фарма- цевтический завод «Польфарма» АО, Польша) с доказан- ной биоэквивалентностью оригинальному препарату (см. рисунок) [32]. Последний факт дает нам основание экстра- полировать те эффекты, которые получены при изучении оригинального препарата, на Гипосарт. Таким образом, в настоящее время мы можем предложить нашим пациен- там качественное лечение по доступной цене.

Об авторах

Наталья Валентиновна Добрынина

ГБОУ ВПО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

Email: lec.roccd@gmail.com
канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ 390026, Россия, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 7

Список литературы

Дополнительные файлы