What we know about candesartan: clinical applications

Cover Page

Cite item

Abstract

Sartans - one of the youngest groups of antihypertensive drugs, but their efficacy in many clinical situations convincingly proved. Candesartan - one of the most studied sartans. It has a pronounced dose-dependent long-term antihypertensive effect, reduces left ventricular hypertrophy, protects from stroke, renal protection gives effect, slows the progression of chronic heart failure and prevents the development of paroxysmal atrial fibrillation. It not only metabolically neutral but also capable of increasing the sensitivity of peripheral tissues to insulin and exert a beneficial effect on lipid metabolism. That is candesartan meets all requirements for modern medicines.

Full Text

Влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на процесс формирования сердечно-сосудистых заболеваний, их факторов риска и осложнений в настоя- щее время не подвергается сомнению [1-3]. РААС является ферментным каскадом циркулирующей и тканевой нейроэндокринных систем [4]. Биологически ак- тивным конечным продуктом РААС является ангиотензин II (АТ II). В органах и тканях найдено несколько рецепторов к АТ II: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 [4, 5]. Основные сердечно-сосуди- стые эффекты АТ II, такие как увеличение сосудистого то- нуса, задержка натрия и воды, пролиферативные измене- ния в сосудистой стенке, развитие гипертрофии левого желудочка, гломерулосклероза, увеличение активности симпатической нервной системы, проаритмогенный эф- фект, реализуются посредством АТ1-рецепторов, тогда как все остальные виды рецепторов остаются относительно малоактивными [4-8]. Именно поэтому блокада АТ1-ре- цепторов в настоящее время является самым привлека- тельным способом снижения активности РААС и, соответ- ственно, влияния на развитие и течение сердечно-сосуди- стых заболеваний и их осложнений. В настоящее время существуют два способа блокады АТ1-рецепторов. Первый - с помощью ингибирования ан- гиотензинпревращающего фермента (АПФ), который пре- вращает малоактивный АТ I в АТ II. Данным механизмом действия обладают появившиеся в 1970-х ингибиторы АПФ (ИАПФ). В настоящее время это бесспорно многочислен- ная, хорошо изученная с точки зрения доказательной меди- цины и широко применяемая для лечения разных заболева- ний группа лекарственных препаратов [9]. Однако в настоя- щее время доказано, что при инактивации АПФ в процесс образования АT II включаются альтернативные пути (химаз- ный, эндопептидазный, с помощью тканевого активатора плазминогена и др.), что приводит к так называемому «эф- фекту ускользания», который в клинической практике про- является постепенным снижением эффективности прини- маемого ранее и бывшего эффективным ИАПФ [9]. Второй способ блокады АТ1-рецепторов - это непосред- ственная блокада данных рецепторов, при этом АПФ сохраняет свою физиологическую активность. Вторым меха- низмом действия обладают препараты появившейся лишь в 1990-е годы группы, которую называют блокаторами ре- цепторов к АТ II (БРА), или сартанами. Кроме прямого сар- таны обладают еще и опосредованным действием: инакти- вируя АТ1-рецепторы, они вызывают образование различ- ных эффекторных пептидов РААС, которые в свою очередь ативируют АТ2-, АТ3-, АТ4-рецепторы, приводя к дополни- тельной вазодилатации, повышению натрийуреза, анти- пролиферативному действию, увеличению почечного кровотока, снижению гидравлического давления в почеч- ных клубочках и другим плейотропным эффектам [10]. Долгое время группа сартанов находилась как бы «в те- ни» ИАПФ и использовалась лишь при плохой переноси- мости последних, в первую очередь при развитии сухого кашля. Однако в последние несколько десятилетий накоп- лена огромная доказательная база, и БРА перестали быть только резервными препаратами. В настоящее время в России зарегистрированы практически все имеющиеся в мире сартаны: валсартан, лозартан, ирбесартан, кандесар- тан, олмесартан, телмисартан, эпросартан. Все они, имея общий механизм действия, очень неоднородны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим, а соответ- ственно, и терапевтическим свойствам [9]. Во-первых, часть сартанов являются активными лекарст- вами. Это валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан. Другие препараты метаболизируются в стенке желудочно- кишечного тракта и в печени, превращаясь из пролекарств в активные метаболиты. Пролекарствами являются лозар- тан, кандесартан, олмесартан, азилсартан [9, 11]. Эффектив- ность пролекарств зависит от состояния желудочно-ки- шечного тракта. Так, биодоступность лозартана очень вы- сока (более 30%), но при этом только 14% препарата после прохождения через печень становится активным метабо- литом EXP3174 [4]. Во-вторых, сартаны имеют разную степень связывания с АТ1-рецепторами. По способности связываться с рецепто- рами БРА разделяются на конкурентные и неконкурент- ные (необратимые) [12]. Эпросартан, лозартан и валсартан Вопросы профилактики и терапии 200 150 100 Концентрация, мг/мл являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что при повышении АТ II в организме, напри- мер при снижении объема циркулирующей крови, данные препараты «уступают» рецептор агонисту и перестают вы- полнять свою задачу. Кандесартан, олмесартан, телмисар- тан и активный метаболит лозартана EXP3174 являются необратимым ингибиторами АТ1-рецепторов, уменьшая силу связывания с рецептором в указанной последователь- ности. Т.е. самой прочной и длительной связью с АТ1-ре- цептором обладает кандесартан. Это значит, что даже в условиях избыточного накопления AT II не может вытес- нить препарат из связи с рецептором, более того, накапли- ваясь в организме, кандесартан может повторно связы- ваться с рецептором [4, 6, 9, 13]. Клинически этот феномен обеспечивает длительное действие препарата. Кандесартан изучали в открытом исследовании, назна- чая больным, имеющим нормальные цифры артериально- го давления (АД), кандесартан или амлодипин, получив при этом в группе кандесартана большее предотвращение утреннего подъема АД [14]. Нужно отметить, что длитель- ность действия важна для случаев невольного пропуска приема лекарственного препарата. Кандесартан изучался в дозе 8 и 16 мг, а также в комбинации с гидрохлоротиази- дом в дозе 12,5 мг. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового пропуска приема меди- камента, что по данным суточного мониторирования АД не вызвало значимого повышения АД по сравнению со временем после планового приема препарата [7, 15]. Антигипертензивная эффективность кандесартана из- учена в многочисленных исследованиях с участием более 2 тыс. пациентов продолжительностью от 4 до 12 нед [7, 16]. В этих исследованиях кандесартан назначался в дозах от 2 до 32 мг в основном в виде монотерапии и продемонстри- ровал хороший дозозависимый антигипертензивный эф- фект, начало которого отмечалось уже через 2 нед, а к 4-й неделе наступал максимум интенсивности действия препарата. Антигипертензивный эффект не зависел от пола и расовой принадлежности больного. Не было отмечено и гипотензии первой дозы, даже при назначении пожилым пациентам [7, 16]. При этом препарат хорошо переносился, в том числе и в высокой дозе 32 мг/сут [7, 17, 18]. Кроме того, проводились исследования по сравнительной эффективно- сти антигипертензивных препаратов других групп (амло- дипин, эналаприл) и кандесартана, в которых последний превзошел препараты сравнения по снижению систоличе- ского и диастолического АД [7, 17, 18]. Если говорить о сравнении антигипертензивного эффекта кандесартана и других БРА, то в ряде исследований [19-21] было показано небольшое (в среднем не более 3 мм рт. ст.), но достоверное преимущество кандесартана по сравнению с лозартаном, олмесартаном и другими препаратами этой же группы. В лечении больных артериальной гипертензией важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней. Кандесартан и в этом аспекте изучен достаточно хорошо. Так, в проспективных многоцентровых исследованиях CATCH и CASE-J показано, что при одинаково эффектив- ном контроле АД в течение 24-48 нед кандесартан вызы- вал достоверно более выраженное снижение массы мио- карда левого желудочка (ЛЖ), чем эналаприл или амлоди- пин [22, 23]. Подобный эффект, но уже у больных с метабо- лическим синдромом, был доказан в исследовании SARA [24]. Кроме того, кандесартан показал свою способность снижать степень гипертрофии ЛЖ у больных необструк- тивной гипертрофической кардиомиопатией [23]. Сниже- ние частоты случаев нефатального инсульта у пожилых больных при приеме кандесартана было доказано в иссле- довании SCOPE [25]. При хронической болезни почек IV-V стадий кандесар- тан способен достоверно уменьшать протеинурию и креа- Препарат Гипосарт, таблетки 32 мг (фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша), биоэквивалентен оригиналь- ному препарату, таблетки 32 мг. 300 250 Тестируемый препарат Гипосарт Референсный, оригинальный препарат 50 0 0 6 12 18 Время, ч 24 30 36 Профиль «концентрация в плазме-время» кандесартана у 18 добровольцев на фоне однократного приема исследуемого препарата и препарата сравнения продемонстрирован в виде графиков для средних значений (линейная шкала). тининемию [26, 27], но не более чем препараты других групп, в частности ИАПФ. Однако при его применении у больных АГ и хронической болезнью почек I-V стадий от- мечались достоверное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смерти, более низкая частота встречаемо- сти гиперкалиемии по сравнению с другими БРА и ИАПФ. В исследовании SECRET показаны эффективность и безопасность кандесартана у больных с пересаженной почкой [7]. В исследовании и подисследованиях CHARM выявлено, что кандесартан высокоэффективен при хронической сер- дечной недостаточности (ХСН) со сниженной систоличе- ской функцией ЛЖ. А при ХСН с сохраненной функцией ЛЖ, равно как и ХСН со сниженной функцией ЛЖ, примене- ние кандесартана приводило к снижению частоты возник- новения фибрилляции предсердий на 17,7-22% [6, 28]. Сартаны, как и класс ИАПФ, являются метаболически нейтральными, т.е. не оказывают неблагоприятного влия- ния на липидный и углеводный состав крови, а также не вызывают гиперурикемию. Более того, в многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что за счет стимуляции ядерных рецепторов, активирующих проли- ферацию пероксисом (PPAR), БРА способны повышать чув- ствительность периферических тканей к инсулину и ока- зывать благоприятное действие на показатели липидного обмена [25, 29]. Причем оба эффекта сопоставимы с эф- фектом пероральных гипогликемических и холестерин- снижающих лекарственных препаратов. Подобные дан- ные были получены и в клинических исследованиях: при применении кандесартана достоверно ниже частота впер- вые выявленного сахарного диабета, особенно у лиц с ожирением [6, 25, 29]. Кроме того, нельзя не обозначить, что в настоящее вре- мя имеются данные о возможном антиатеросклеротиче- ском потенциале кандесартана [30] и о пользе использова- ния кандесартана в остром периоде инсульта для умерен- ного снижения АД [31]. Итак, кандесартан, являясь современным лекарственным средством, эффективен и безопасен для лечения больных АГ, ХСН и другой сердечно-сосудистой патологией. Одна- ко долгое время этот препарат редко применялся в нашей стране из-за высокой стоимости. С появлением генериков использование кандесартана в широкой клинической практике стало более доступным. Одним из таких генери- ков является препарат Гипосарт (производитель - фарма- цевтический завод «Польфарма» АО, Польша) с доказан- ной биоэквивалентностью оригинальному препарату (см. рисунок) [32]. Последний факт дает нам основание экстра- полировать те эффекты, которые получены при изучении оригинального препарата, на Гипосарт. Таким образом, в настоящее время мы можем предложить нашим пациен- там качественное лечение по доступной цене.
×

About the authors

N. V Dobrynina

I.P.Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lec.roccd@gmail.com
390026, Russian Federation, Ryazan, ul. Vysokovol'tnaia, d. 9

References

  1. Гиляревский С.Р. Современные возможности блокады ренин - ангиотензиновой системы: остаются ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента препаратами первого ряда? Consilium Medicum. 2010; 12 (5): 18-23.
  2. Остроумова О.Д., Хорьков С.А., Копченов И.И. Возможности антагонистов рецепторов к ангиотензину II в органопротекции у больных с артериальной гипертонией // Consilium Medicum. 2009; 11 (5): 29-37.
  3. Смирнова Е.А., Лиферов Р.А., Якушин С.С. Распространенность и оценка эффективности медикаментозной терапии артериальной гипертонии в Рязанской области. Рос. мед. - биол. вестн. им. акад. И.П.Павлова. 2008; 4: 73-9.
  4. Захарова Н.В., Кузьмина-Крутецкая С.Р. Клиническая фармакология сартанов: класс - эффект и фармакодинамические особенности препаратов // Системные гипертензии. 2011; 7 (3): 12-7.
  5. Burnier M. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers. Circulation 2001; 103: 904-12.
  6. Евдокимова А.Г., Ложкина М.В., Коваленко Е.В. Особенности применения кандесартана в клинической практике // Consilium Medicum. 2016; 18 (1): 68-73.
  7. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Гусева Т.Ф. Преимущества кандесартана в лечении артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2014; 10 (2): 42-6.
  8. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г.Кукеса. Изд. 4-е. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 392-6.
  9. Морозова Т.Е. Сартаны в лечении больных артериальной гипертензией высокого риска: возможности кандесартана // Системные гипертензии. 2013; 9 (2): 34-9.
  10. Гиляревский С.Р., Голшмид М.В., Кузьмина И.М. Доказательная история кандесартана: прошлое, будущее и настоящее. Сердечная недостаточность. 2015; 16 (5): 303-10.
  11. Israili Z.H. Clinical of angiotensin II (AT I) receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14 (Suppl. 1): 73-86.
  12. Oparll S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am J Hypertens 2000; 13 (1 pt 2): 188-248.
  13. Le M.T, De Bakcer J.P, Hanyady L et al. Ligand binding and functional properties of human angiotensin AT I receptors in transiently and stably expressed CHO-K1 cell. Eur J Pharmacol 2005; 513 (1-2): 35-45.
  14. Minatoquchi S, Aoyama T, Kawai N et al. Comparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate. Blood Press 2013; 22.
  15. Weisser B, Gerwe M, Funken C. Investigation of the antihypertensive long - term action of candesartan cilexetil in different dosadges under the influence therapy - free intervals. Arzneimittelforschung 2005; 55 (9): 501-13.
  16. Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Тарапата Н.П. Обоснование, опыт и перспектива применения кандесартана цилексетила. Клин. фармакология и терапия. 2001; 1: 92-6.
  17. Lee H.Y, Hong B.K, Chung W.J et al. Phase IV, 8-week, multicenteral, randomized, active treatment - controlled, parallel grope, efficacy and tolerability of candesartan cilexetil combined with hydrochlorothiazide in Korean adults with stage II hypertension. Clin Ther 2011; 33 (8): 1043-56.
  18. Easthope S.E, Jarvis B. Candesartan cilexetil in update of its use in essential hypertension. Drugs 2002; 62: 1253-87.
  19. Bakris G, Gradman A, Reif M et al and the CLAIM Study Investigators. Antihypertensive efficacy of candesartanin comparison to losartan: the CLAIM Study. J Clin Hypertens 2001; 3: 16-21.
  20. Vidi D.G, While W.B, Ridley E et al and the CLAIM Study Investigators. A forsed titration study of antihypertensive efficacy of candesartanin cilexetil in comparison to losartan. CLAIM Study II. . J Hum Hypertens 2001; 15: 475-80.
  21. Hasegawa H, Takano H, Kameda E et al. Effect of switching from telmisartan, valsartan, olmesartan or losartan, to candesartan on morning hypertension. Clin Exp Hypertens 2012; 34 (2): 86-91.
  22. Escobar C, Barrios V, Calderon A et al. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy regression induced by an angiotensin receptor blocker - based regimen in hypertensive patients with the metabolic syndrome: data from the SARA Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10: 208-14.
  23. Penicka M, Gregor P, Kerekes R et al. Candesartan use in Hypertrophic And Non - obstructive Cardiomyopathy Estate (CHANCE) Study. The effects of candesartan on left ventricular hypertrophy and function in nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: a pilot, randomized study. J Mol Diagn 2009; 11: 35-41.
  24. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double - blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875-86.
  25. Kasanuki H, Hagiwara N, Hosoda S et al. HIJ-CREATE Investigators. Angiotensin II receptor blockerbased vs. nonangiotensin II receptor blockerbased therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur Heart J 2009; 30: 1203-12.
  26. De Rosa M.J. Angiotensin II receptor blockers and cardioprotection. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 1047-63.
  27. Burgess E, Muirhead N, Rene de Cotret P et al. SMART (Supra Maximal Atacand Renal Trial) Investigators. Supramaximal dose of candesartan in proteinuric renal disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 893-900.
  28. Ducharme A, Swedberg K, Pfeffer M.A et al. CHARM Investigators. Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am Heart J 2006; 152: 86-92.
  29. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K, Saruta T. CASE-J Trial Group. ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Exp Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (9): 1195-201.
  30. Suzuki T, Nozawa T, Fujii N et al. Combination therapy of candesartan with statin inhibits progression of atherosclerosis more than statin alone in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis 2011; 22: 352-35.
  31. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A et al. Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS Study: evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34: 1699-703.
  32. Отчет о результатах исследования CNDN-01 «Открытое, рандомизированное, перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Гипосарт, таблетки 32 мг, Фармацевтический завод «Польфарма» АО (Польша), и Атаканд®, таблетки 32 мг, «АстраЗенека АБ» (Швеция), с участием здоровых добровольцев». Москва, 2013.

Copyright (c) 2016 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies