Место розувастатина в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Полный текст

А теросклероз и его осложнения, такие как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности западных стран и России. В странах Европейского Союза экономические по- тери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд евро, из которых 105 млрд составили расходы на их лечение, а 64 млрд при- шлось на потери, понесенные в результате снижения про- изводительности труда, преждевременной смерти боль- ных и т.д. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (2007 г.) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового со- общества от ССЗ составляют более 400 млрд в год, каждые 26 с в мире случается один ИМ, каждые 40 с - один инсульт. В большинстве развитых стран (США, Великобритания, Швеция, Финляндия) в последние десятилетия были при- няты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно-сосуди- стую смертность более чем на 50% [1]. Современные подходы, направленные на снижение сер- дечно-сосудистой и общей смертности, включают: эффек- тивную первичную немедикаментозную и медикаментозную профилактику атеросклероза; широкое внедрение об- разовательных программ для врачей и пациентов; исполь- зование современных методов диагностики ССЗ (ядерно- магнитный резонанс, измерение толщины комплекса ин- тима-медиа, внутрикоронарное ультразвуковое исследо- вание - УЗИ); применение современных лекарственных средств, влияющих на прогноз (-адреноблокаторы, аце- тилсалициловая кислота, ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента, статины); целевые государствен- ные программы профилактики заболеваний (например, артериальной гипертензии или инсульта) [1-4]. В настоящее время ССЗ, обусловленные атеросклерозом, являются основной причиной смерти населения в мире. К атеросклерозу приводят разные факторы риска, среди которых первостепенную роль играют нарушения про- цессов синтеза и транспорта холестерина (ХС). Формиро- вание атеросклеротической бляшки в артериях напрямую связано с повышением в крови содержания липопротеи- нов низкой плотности (ЛПНП), способных модифициро- ваться и доставлять в сосудистую стенку избыточное коли- чество ХС. Повышение уровня ХС за счет ЛПНП, по дан- ным ряда эпидемиологических исследований, является од- ним из основных факторов риска развития и прогресси- рования атеросклероза. При появлении дислипидемии ве- роятность развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) увеличивается в 1,6 раза, но если дислипидемия вы- является у пациента с ССЗ, то вероятность развития ССО возрастает до 6 раз [1, 5]. Клинические исследования позволили обозначить целе- вые уровни липидов и липопротеинов в крови, которые ас- социированы с минимальным риском развития смертель- ных и несмертельных ССО у пациента. Только достижение целевых липидных значений на фоне медикаментозных и немедикаментозных вмешательств является тем индикато- ром, по которому оценивается эффективность проводи- мых профилактических мероприятий против атероскле- роза. При назначении терапии статинами следует ориен- тироваться на величину сердечно-сосудистого риска (ССР) пациента, определяемую, например, посредством таблицы SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). Зная ве- личину ССР, можно прогнозировать вероятность развития смертельных ССО в ближайшие 10 лет у пациентов без ССЗ. Если величина ССР<5%, то риск у пациента низкий, на высокий риск указывает значение от 5 до 10%, а на очень высокий - более 10%. Исследования последних лет демон- стрируют четкую закономерность: чем выше риск ССО па- циента - тем больше клиническая польза статинов [1]. К категориям очень высокого и высокого ССР относят больных с любыми клиническими проявлениями ишеми- ческой болезни сердца (ИБС) - стабильной и нестабиль- ной стенокардией, ИМ, а также после инвазивных вмеша- тельств на коронарных артериях и реваскуляризации. Вы- сокий ССР имеют больные с эквивалентами ИБС: с перифе- рическим атеросклерозом (перемежающейся хромотой), цереброваскулярной атеросклеротической болезнью (ате- росклерозом мозговых артерий, транзиторной ишемической атакой, инсультом), аневризмой аорты, сахарным диа- бетом (СД) типов 2 и 1 с микроальбуминурией. В группы высокого риска часто попадают пациенты и без ИБС, но с двумя факторами риска или со значительным повышением уровня одного фактора риска, например общего ХС до 8 ммоль/л и более, или ЛПНП до 6 ммоль/л и более, или ар- териального давления от 180/110 мм рт. ст. и более [1, 5]. В соответствии с национальными и международными рекомендациями для адекватной профилактики прогрес- сирования сосудистого атеросклероза необходимым усло- вием является снижение уровня ХС до целевого. Но, как по- казали проведенные исследования, статины существенно различаются по своей способности влиять на содержание ХС и триглицеридов (ТГ) в плазме крови, поэтому боль- шинство врачей отдают предпочтение препаратам, позво- ляющим достичь наибольшего гиполипидемического эф- фекта ценой назначения меньших доз медикамента [1]. Ингибиторы редуктазы гидроксиметил-глютаро- вого кофермента А - ГМГ-КоА-редуктазы (статины) благодаря своей доказательной базе в снижении ССО за- нимают лидирующее положение в лечении больных с ИБС и атеросклерозом. По данным рандомизированных кли- нических исследований 4S (симвастатин 20-40 мг/сут) и GREACE (аторвастатин 24 мг/сут), снижение ССО у боль- ных с ИБС может достигать более 40%. Согласно данным метаанализа рандомизированных исследований с ингиби- торами ГМГ-КоА-редуктазы, снижение уровня ЛПНП при монотерапии этими препаратами в среднем на 30% приво- дит к снижению количества ССО также примерно на 1/3. С момента первого клинического использования статинов в начале 1970-х годов в Японии в мире зарегистрировано уже более 7 статинов - ловастатин, симвастатин, праваста- тин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питаваста- тин (см. таблицу). Статины IV поколения розувастатин и питавастатин обладают наибольшей активностью в отно- шении фермента ГМГ-КоА-редуктазы и способны снижать уровень ЛПНП в начальных дозах на 45-50% от исходных значений. Розувастатин, один из самых сильных статинов, зарегистрирован в большинстве европейских стран в 2003 г., в Российской Федерации - в 2004 г. [5]. По мнению многих авторов, наиболее активным гипо- липидемическим средством является розувастатин. Одна- ко до последнего времени на отечественном фармацевти- ческом рынке розувастатин был представлен единствен- ным оригинальным препаратом, высокая стоимость кото- рого являлась существенным препятствием к его широко- му применению. Появление качественных генериков розу- вастатина (и в частности препарата Тевастор®, фармацев- тическая компания «Тева») позволило сделать современ- ную гиполипидемическую терапию более доступной для пациентов. Результаты сравнительных клинических иссле- дований продемонстрировали полную биоэквивалент- ность препарата Тевастор® и оригинального розувастати- на (см. рисунок). Изучение эффектов розувастатина проведено с участи- ем более 170 тыс. пациентов в программе GALAXY. За про- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Поколение Международное название Торговое название в РФ Суточная доза, мг* I Ловастатин Мевакор 10-80 Симвастатин Зокор 10-80 Правастатин Липостат 10-40 II Флувастатин Лескол 20-80 III Аторвастатин Липримар 10-80 IV Питавастатин Не зарегистрирован 1-4 Розувастатин Крестор 5-40 *Начальная и максимальная суточные дозы, разрешенные Food and Drug Administration, США. шедшие 10 лет завершен ряд исследований розувастатина по изучению гиполипидемической эффективности и влиянию на маркеры воспаления (исследования ARIES, COMETS, DISCOVERY, EXPLORER, MERCURI I-II, ORBITAL, PULSAR, STELLAR и др.), влиянию розувастатина на регрес- сию атеросклероза по суррогатным точкам (METEOR, ORION, ASTEROID) и по влиянию лечения этим статином на сердечно-сосудистую и общую смертность в специальных популяциях (CORONA, AVRORA, JUPITER) [6-16]. Клиническая фармакология розувастатина Розувастатин (Тевастор®) является полностью синтети- ческим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и представляет собой производное метан-сульфонамид-пиримидина и N-метан-сульфонил-пирролзамещенной 3,5-гидроксигеп- теновой кислоты. Установлено, что аффинность Тевастора к активному центру ГМГ-КоА-редуктазы в 4 раза превыша- ет сродство естественного субстрата этого фермента, бла- годаря чему розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза ХС в гепатоцитах, чем дру- гие доступные в настоящее время статины [1]. Розувастатин селективно обратимо и конкурентно ин- гибирует связывание ГМГ-КоА-редуктазы с субстратом (ГМГ-КоА) и неконкурентно - с косубстратом (никотина- мидадениндинуклеотидфосфат). В результате блокируется синтез мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА, что приводит к снижению скорости синтеза ХС в клетках печени. В ответ на снижение содержания ХС в гепатоцитах увеличивается число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышаются захват и катаболизм ЛПНП, а также ингиби- руется синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), в результате чего уменьшается общее количе- ство ЛПНП и ЛПОНП. Кроме того, розувастатин снижает содержание в плазме крови ТГ, аполипопротеина В (АпоВ), уменьшает соотношения ЛПНП/липопротеины высокой плотности (ЛПВП), общий ХС/ЛПВП, АпоВ/аполипопро- теин А-1 (АпоА-1), а также повышает концентрацию ЛПВП и АпоA-1. Биодоступность Тевастора при приеме внутрь составляет примерно 20% (т.е. сравнима с биодоступностью ориги- нального розувастатина, аторвастатина, флувастатина и правастатина, но превышает таковую для симвастатина и ловастатина). Пища снижает скорость абсорбции Тевастора примерно на 20%, но не уменьшает ее объем. Пи- ковая плазменная концентрация (Сmax) Тевастора, состав- ляющая примерно 6,1 нг/мл, достигается через 3-5 ч после однократного перорального приема 20 мг препарата. Дли- тельный прием Тевастора в дозе 20 мг/сут приводит к рав- новесной концентрации Сmax=9,7 нг/мл, которая достигает- ся через 3 ч после приема. Согласно данным фармакокине- тических исследований, показатели Сmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») изменяются пример- но линейным образом в диапазоне дозировок от 5 до 80 мг как при приеме однократной дозы препарата, так и после 7-дневной терапии. Препарат на 88-90% связан с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином). В стационарном со- стоянии средний объем распределения Тевастора состав- ляет 130-134 л. Препарат проникает через плаценту. Розу- вастатин является непрофильным субстратом для метабо- лизма ферментами системы цитохрома Р450, основным изоэнзимом, метаболизирующим розувастатин, является CYP2C9. Период полувыведения (Т1/2) Тевастора составляет при- мерно 19-20 ч и не изменяется при увеличении дозы пре- парата. Выводится Тевастор® в основном с фекалиями. Установлено, что примерно 72% абсорбированной дозы выделяется с желчью и лишь 28% - путем почечной экс- креции. Тевастор® не выводится из организма при гемо- диализе [1]. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику Тевастора. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточ- ностью плазменная концентрация Тевастора существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недо- статочностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) концентрация Тевастора в плазме выше в 3 раза, чем у здо- ровых добровольцев. Концентрация Тевастора в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно вдвое выше, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренной пече- ночной недостаточностью (7 баллов и ниже по шкале Чайлда-Пью) Т1/2 Тевастора не увеличивается; у больных с количеством баллов 8-9 по шкале Чайлда-Пью отмечено удлинение T1/2 препарата в 2 раза [1]. Липидные и нелипидные эффекты розувастатина В кратко- и долгосрочных исследованиях была показана высокая эффективность розувастатина в отношении сни- жения уровня ЛПНП и модификации других показателей липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Более того, при парных сравнениях эквивалентных (мг) доз ста- тинов липидснижающие эффекты розувастатина оказа- лись наиболее мощными по сравнению с другими препа- ратами. В исследовании PULSAR сравнивалась эффективность аторвастатина в дозе 20 мг/сут и розувастатина в дозе 10 мг/сут у пациентов высокого риска ССЗ. Через 6 нед те- рапии уровень ЛПНП в группе аторвастатина снизился на 42,7%, а в группе розувастатина - на 44,6% (p=0,033) [1, 9]. В исследовании STELLAR продемонстрировано, что ро- зувастатин в дозе 10-20 мг/сут оказывал более выражен- ный эффект в отношении ЛПНП и ТГ по сравнению с атор- вастатином в дозе 10-40 мг/сут [12]. В исследовании URANUS сравнивалось влияние атор- вастатина в дозе 10-80 мг/сут и розувастатина в дозе 10-40 мг/сут на липидный профиль у больных СД типа 2. За 16 нед терапии уровень ЛПНП снизился в группе аторвастатина на 45,5% и в группе розувастатина - на 52,3% (p<0,0001). Розувастатин хорошо переносился во всех дозировках [6]. Положительное влияние розувастатина на липидный профиль больных с острым коронарным синдромом (ОКС) продемонстрировано в исследовании CENTAURUS, где отмечено снижение уровеня АпоВ/АпоА-1 на 44,4%, а ЛПНП - на 50% от исходного. При терапии розувастати- ном в дозе 10-40 мг/сут в течение 6 нед удавалось достичь снижения уровня ЛПНП до 65% от исходного. В прямом сравнительном исследовании розувастатин или аторва- статин применяли у пациентов с семейной гетерозигот- ной гиперхолестеринемией. Гиполипидемический эф- фект в виде снижения ЛПНП был существенно выше среди больных, принимавших розувастатин. Кроме того, среди них 61% пациентов достигли целевых показателей, соглас- но NCEP ATP III, в то время как для группы аторвастатина аналогичный показатель составил 46% [16]. Розувастатин имеет множество терапевтических свойств, не связанных с его гиполипидемическим действи- ем, - речь идет о плейотропных эффектах препарата. Ро- зувастатин улучшает функцию эндотелия опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помо- щью воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосу- дорасширяющих и снижения активности сосудосуживаю- щих стимулов в стенке сосудов. Розувастатин обладает ан- тиишемическим действием. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия арте- рий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента ST, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе, выявляется значительное снижение периферического сопротивления. Улучшение перфу- зии миокарда наблюдается при лечении розувастатином, не сопровождается качественными изменениями состоя- ния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кро- вообращения [2, 17]. Розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, из- меняя содержание ХС в их мембране, и снижает содержа- ние изопростаноидов, являющихся маркерами оксидатив- ного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Ро- зувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазмино- гена на поверхности эндотелиальных клеток, причем про- изводимый эффект зависит от дозы препарата [1, 2]. В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза, особенно его осложне- ний и обострений. С учетом этого особую ценность пред- ставляют исследования, посвященные влиянию розуваста- тина на воспаление [2, 7]. Розувастатин уменьшает адгезию лейкоцитов к эндоте- лию в ответ на воздействие провоспалительных медиато- ров (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4). Уста- новлено, что чем выше уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Розувастатин снижал уровень провоспалительных цитоки- нов, повышал концентрацию интерлейкина (ИЛ)-4 и уменьшал образование реактивных форм кислорода в цир- кулирующих моноцитах гипертензивных крыс. Изучалось влияние розувастатина на экспрессию СРБ в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на ИЛ-6-индуциро- ванную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепа- тоцитах человека. Вероятно, розувастатин снижает уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из-за системных противовоспалительных эффектов. Розуваста- тин, подавляя воспалительный процесс в сосудах, значи- тельно и быстро улучшает течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических арте- рий - это особенно ярко видно на примере лечения боль- ных с нестабильной стенокардией и острым ИМ. В рандо- мизированных исследованиях больные с указанными забо- леваниями, получавшие розувастатин, погибали достовер- но реже, чем больные, не получавшие его [2, 7]. 3 2 1 Концентрация в плазме, мкг/мл Исследования последних лет убедительно показывают, что тяжесть клинического течения и прогноз атероскле- роза в значительно большей мере определяются именно воспалительными, а не дислипидемическими нарушения- ми. В исследовании В.С.Задионченко и соавт. изучалось влияние аторвастатина в дозе 40 мг/сут и розувастатина в Биоэквивалентность Тевастора. Тевастор полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину 4 A: Тевастор 5 мг («Тева», Израиль) B: Оригинальный розувастатин 5 мг (Канада) C: Оригинальный розувастатин 5 мг (Бельгия) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 Время, ч Регистрационное досье Тевастор («Тева») дозе 10 мг/сут на показатели липидного спектра и уровень маркера воспаления вчСРБ у больных с ОКС. При приме- нении розувастатина отмечался более выраженный по сравнению с аторвастатином положительный эффект, ко- торый выражался в снижении ЛПНП, ТГ и вчСРБ у больных с ОКС [2]. В исследовании ANDROMEDA изучалось влияние атор- вастатина и розувастатина в дозах 10-20 мг/сут на показа- тели липидного спектра и вчСРБ у больных СД типа 2. В группе розувастатина отмечалось более выраженное снижение липидов крови и вчСРБ в сравнении с аторва- статином [7]. Известно, что гипертрофия левого желудочка сердца ас- социируется с плохим прогнозом ИБС и других заболева- ний сердечно-сосудистой системы. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипер- трофии и фиброза миокарда. Розувастатин уменьшает раз- витие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызван- ных ангиотензином II [2]. В последние годы активно изучается влияние розувасти- на на прогрессирование атеросклероза в сонных и ко- ронарных артериях, а также клиническое течение ИБС. Предпосылками к проведению регрессионного иссле- дования ASTEROID были следующие доказанные положения: прогрессирование коронарного атеросклероза может быть замедлено при долговременном снижении уровня ЛПНП не менее чем на 40%; коронароангиография не всегда позволяет диагности- ровать сужение коронарных артерий; внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) позволяет выявить ате- ромы в коронарных артериях, расположенные в толще коронарных артерий. Основной целью исследования ASTEROID была оценка влияния длительного примене- ния розувастатина в дозе 40 мг у пациентов с атероскле- розом коронарных артерий на уменьшение размеров атеросклеротической бляшки. Последние оценивали по относительному объему атеро- склеротической бляшки (ООАБ), измеренному на протяже- нии всего сегмента артерии, и абсолютному объему атеро- склеротической бляшки (АОАБ) в наиболее пораженном сегменте сосуда. Это было 24-месячное открытое несрав- нительное многоцентровое исследование с использовани- ем метода ВСУЗИ у 508 пациентов старше 18 лет с коронар- ным атеросклерозом, у которых по данным коронарогра- фии просвет коронарных артерий был сужен не более чем на 50% на протяжении не менее чем 40 мм. Исследование продолжалось 24 мес. Завершили исследование с повтор- ным ВСУЗИ 349 больных. Отдельной задачей исследования была оценка безопасности и переносимости интенсивной липидоснижающей терапии розувастатином 40 мг/сут у лиц с документированным коронарным атеросклерозом, при этом исходный уровень ХС не учитывался. Согласно исходным характеристикам средний уровень общего ХС у лиц, включенных в исследование ASTEROID, был равен 5,3 ммоль/л. По завершении периода активной терапии уровень ЛПНП снизился в среднем на 53% от исходного, а уровень антиатерогенного ЛПВП повысился в среднем на 15%. Основной результат исследования заключается в до- стоверном уменьшении объемов атеромы по данным ВСУЗИ: у 78% больных уменьшился АОАБ на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии, а у 64% па- циентов было достигнуто уменьшение ООАБ. Терапия ро- зувастатином приводит к значительному сокращению объема атеросклеротической бляшки, при этом просвет коронарной артерии после курса лечения практически не изменялся. Следует предположить, что риск тромботиче- ской окклюзии снижается за счет сокращения ЛПНП ли- пидного ядра и подавления воспаления в атероме [2, 7, 17]. Такие бляшки являются нестабильными, так как на их поверхности часто возникают краевые надрывы и микро- тромбы, что является морфологическим субcтратом для развития ОКС (нестабильная стенокардия, ИМ и внезапная смерть). Лечение розувастатином 40 мг/сут в течение 24 мес в исследовании ASTEROID переносилось хорошо, не было зарегистрировано ни одного случая значительного повы- шения активности аспартатаминотрансферазы и аланина- минотрансферазы, а также клинически значимых миопа- тий и рабдомиолиза. Основные выводы исследования ASTEROID впервые подтвердили возможность не только за- медлить развитие атеромы, но и вызвать ее обратное разви- тие. По данным рестроспективного анализа рандомизиро- ванных исследований со статинами, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы приводит к снижению риска инсультов примерно на 27% независимо от этиологии [1]. В исследовании SATURN изучалась сравнительная эф- фективность розувастатина в дозе 40 мг/сут и аторваста- тина в дозе 80 мг/сут на течение коронарного атероскле- роза по данным ВСУЗИ. В исследование включали пациен- тов в возрасте 18-75 лет, имевших стеноз от 20 до 50% хо- тя бы одной коронарной артерии. Уровень ЛПНП должен был превышать 2,6 ммоль/л для больных, не получавших терапию статинами в предшествующие 4 нед, и превы- шать 2,1 ммоль/л для больных, получавших эту терапию. Длительность исследования составила 104 нед. Исходно и по окончании исследования выполнялось ВСУЗИ коро- нарных артерий. В качестве первичной конечной точки анализировался ООАБ. В исследование были включены 1385 пациентов: 694 - в группу розувастатина и 691 - аторвастатина. Закончили исследование 1039 пациентов: 520 - в группе розувастатина и 519 - аторвастатина. На момент окончания исследования в группе розува- статина отмечался более низкий уровень ЛПНП, чем в группе аторвастатина: 1,62 и 1,82 ммоль/л (p<0,001), и бо- лее высокий уровень ЛПВП: 1,30 и 1,26 ммоль/л соответ- ственно (p=0,01). Несмотря на более выраженный гипо- липидемический эффект розувастатина, достоверных различий между группами в величине первичной конеч- ной точки выявлено не было. В группе розувастатина ООАБ уменьшился на 1,22% (при 95% доверительном ин- тервале от -1,52 до -0,90%), в группе аторвастатина на 0,99% (при 95% доверительном интервале от -1,19 до -0,63%). Регресс атеросклероза наблюдался одинаково ча- сто: у 63,2% пациентов, получавших аторвастатин, и у 68,5% - получавших розувастатин (p=0,07). Частота по- бочных эффектов между группами также достоверно не различалась. Исследование SATURN показало, что при до- стоверно более выраженном снижении уровня ЛПНП в группе розувастатина каких-либо значимых отличий во влиянии на регресс атеросклероза коронарных артерий между группами выявлено не было [1]. Исследование JUPITER было остановлено досрочно, так как выявило превосходство розувастатина над плацебо. Первичная конечная точка (смерть, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и операции реваску- ляризации) в группе розувастатина регистрировалась на 47% реже [14]. В исследовании EXPLORER оценивалась эффективность терапии розувастатина 40 мг в комбинации с эзетимибом 10 мг по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг у 469 пациентов высокого риска и с исходным уровнем ЛПНП 160-250 мг/дл. Комбинированная терапия снижала уровень ЛПНП (до значений менее 100 мг/дл) соответ- ственно у 94 и 79,1% пациентов (p<0,001) и до целевого уровня (менее 70 мг/дл) у 79,6 и 35% пациентов (p<0,001). Переносимость терапии была хорошей [1, 16]. Данные нескольких контролируемых исследований по- казали благоприятное воздействие розувастатина на тече- ние хронической сердечной недостаточности (ХСН). Так, по данным S.Erbs и соавт., розувастатин у пациентов с ХСН активирует циркулирующие прогениторные клетки, что способствует улучшению функции эндотелия, васкуляриза- ции миокарда и в конечном итоге - повышению его сокра- тительной способности. В другом исследовании было по- казано, что розувастатин у больных с систолической ХСН снижает содержание миелопероксидазы в плазме крови, уменьшая выраженность воспалительной реакции [18]. Применение розувастатина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий В настоящее время завершены более 10 контролируе- мых исследований, выполненных в рамках единой про- граммы GALAXY и посвященных изучению эффективно- сти розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией и разной степенью ССР. Сравнивались равные дозы розувастатина и аторваста- тина в исследовании ARIANE (включены 790 больных с вы- соким кардиоваскулярным риском; 411 пациентов получа- ли розувастатин в дозе 10 мг/сут, 379 пациентов - аторва- статин 10 мг/ сут; продолжительность наблюдения 12 нед). Показано, что снижение ЛПНП на фоне терапии розува- статином отмечалось достоверно чаще (в 51,3% случаев против 31,4% случаев в группе аторвастатина; p<0,0001). Сходным образом более высокая гиполипидемическая эф- фективность розувастатина по сравнению с аторвастати- ном была продемонстрирована у афроамериканцев в 6-не- дельном открытом рандомизированном исследовании ARIES, а также в исследовании DISCOVERY [8, 10, 16]. В других исследованиях сравнивались разные дозы ста- тинов. Так, по данным исследования SOLAR, терапия розу- вастатином в дозе 10 и 20 мг/сут достоверно чаще позво- ляла достичь целевого уровня ЛПНП, чем прием симваста- тина в дозах 20 и 40 мг/сут. В обширном 6-недельном мно- гоцентровом рандомизированном открытом исследова- нии STELLAR сравнивалось гиполипидемическое действие розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастати- на. После вводного 6-недельного периода пациенты с ги- перхолестеринемией (2431 человек) были случайным об- разом распределены в группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Было показано, что терапия розуваста- тином (10-40 мг/сут) снижает ЛПНП на 46-55%, лечение аторвастатином - на 37-51%, терапия симвастатином - на 28-46%, а лечение правастатином - всего лишь на 20-30%. Кроме того, розувастатин более эффективно снижал уро- вень общего ХС и ТГ по сравнению с другими статинами. Целевые показатели ЛПНП<3 ммоль/л были достигнуты у 79-92% пациентов в группе розувастатина, у 52-81% - в группе аторвастатина, у 26-77% - в группе симвастатина и лишь у 5-28% пациентов, принимавших правастатин. Пе- реносимость терапии была сходной для всех препаратов [12, 16]. В исследованиях MERCURY I и MERCURY II было показано, что переход от лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут, симвастатином - 20 мг/сут или правастатином - 40 мг/сут на терапию розувастатином в дозе 10 мг/сут, а также замена аторвастатина в дозе 20 мг/сут и симвастатина - 40 мг/сут на розувастатин в дозе 20 мг/сут приводят к более выражен- ному снижению уровня ЛПНП и достоверно более частому достижению его целевого уровня [15]. Несколько исследований было посвящено изучению эф- фективности розувастатина у лиц с нарушенным углевод- ным обменом. Так, в 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMETS сопо- ставлялся эффект розувастатина, аторвастатина (для обо- их препаратов начальная доза 10 мг с последующей титра- цией до 20 мг через 6 нед) и плацебо у пациентов с метабо- лическим синдромом, повышенным уровнем ЛПНП и 10-летним риском сердечно-сосудистых событий более 10%. Установлено, что в группе розувастатина уровни об- щего ХС, ЛПНП через 6 и 12 нед были достоверно ниже, чем в группе аторвастатина [1]. В исследование ANDROMEDA были включены 494 па- циента старше 18 лет с СД типа 2 и содержанием ТГ>5,32 ммоль/л. Продолжительность исследования со- ставила 16 нед. В группе розувастатина комбинирован- ная конечная точка (снижение ЛПНП<2,6 ммоль/л и СРБ<20 мг/л) наблюдалась достоверно чаще, чем в груп- пе аторвастатина (соответственно в 58 и 37% случаев; p<0,001). Более высокая эффективность розувастатина у больных СД типа 2 и дислипидемией типа 2а была также продемонстрирована в исследованиях CORALL и URANUS [5-7, 16]. Наиболее крупным и на сегодняшний день единствен- ным рандомизированным проспективным клиническим исследованием является многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER. В иссле- дование были включены 17 802 пожилых пациента (сред- ний возраст 66 лет), не переносивших ИМ, инсульт, ревас- куляризирующие оперативные вмешательства, не имею- щих эквивалентов высокого коронарного риска, с нор- мальным или низким уровнем ЛПНП (<130 мг/дл) и повы- шенным уровнем вчСРБ (>2 мг/л). Участникам исследова- ния случайным образом назначался розувастатин в дозе 20 мг/сут или плацебо (по 8901 пациенту в каждой группе). Комбинированной конечной точкой считалось сочетание: кардиоваскулярная смерть, инсульт, ИМ, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и артериальная ре- васкуляризация. Исследование было остановлено досроч- но (средний срок наблюдения составил 1,9 года, макси- мальный - 5 лет), так как были получены несомненные до- казательства снижения заболеваемости и смертности сре- ди пациентов, получавших розувастатин. Так, частота пер- вичной конечной точки в группах розувастатина и плаце- бо составила соответственно 0,77 и 1,36 на 100 человеко- лет (p<0,001). Смертность от любых причин в группах ро- зувастатина и плацебо составила соответственно 1,00 и 1,25 на 100 человеко-лет (p=0,02). Впоследствии были опубликованы результаты анализа разных подгрупп пациентов, включенных в исследование JUPITER. Так, у пациентов с высоким риском (Framingham risc score более 20% или Европейская систематическая оценка коронарного риска SCORE>5%) частота первичной конечной точки в группах розувастатина и плацебо соста- вила соответственно 9,4 и 18,2 на 100 человеко-лет (p=0,028). Таким образом, у данных пациентов эффектив- ность розувастатина будет наибольшей. В другом анализе было установлено, что риск развития неблагоприятных исходов достоверно меньше у тех пациентов, у которых наряду со снижением ХС уменьшился уровень вч-СРБ. Кро- ме того, применение розувастатина ассоциировалось с меньшей частотой инсультов, периферических венозных тромбозов и легочных тромбоэмболий, а также с улучше- нием функции почек [14]. Применение розувастатина для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий Профилактический эффект розувастатина у больных с ССЗ, обусловленными атеросклерозом, до настоящего времени практически не изучался. Однако имеются указа- ния о нескольких исследованиях, куда были включены па- циенты с ИБС. Так, в 26-недельном двойном слепом ран- домизированном исследовании POLARIS было показано, что у пациентов среднего и пожилого возраста с ИБС или высоким коронарным риском розувастатин в дозе 40 мг/сут более эффективно снижает уровень ЛПНП, чем аторвастатин в дозе 80 мг/сут. Сходным образом, по дан- ным открытого рандомизированного исследования ECLIPSE, целевой уровень ЛПНП через 24 нед терапии был достигнут у 83,6% пациентов на фоне приема розуваста- тина в дозе 40 мг/сут и у 74,6% лиц, получавших аторваста- тин в дозе 80 мг/сут. Более высокая эффективность низ- кой дозировки розувастатина (по сравнению с аторваста- тином в дозе 20 мг/сут) у больных с ИБС, пациентов с эк- вивалентами коронарного риска и у лиц с клиническими признаками атеросклероза была также выявлена в иссле- довании PULSAR [9, 11]. Эффективность розувастатина у пациентов с ОКС из- учена недостаточно. Так, по данным открытого рандоми- зированного исследования SPACE ROCKET, у пациентов, перенесших ИМ, розувастатин в дозе 10 мг/сут в большей степени снижает ЛПНП и ТГ, чем симвастатин в дозе 40 мг/сут. Кроме того, на фоне терапии розувастатином чаще удается достичь целевых значений ЛПНП [1]. В исследовании CENTAURUS была показана высокая эф- фективность низких доз розувастатина (20 мг/сут) в сравне- нии с максимальными дозами аторвастатина (80 мг/сут) в отношении снижения соотношения АпоВ/АпоА-1 у пациен- тов, перенесших ОКС [13]. Безопасность розувастатина По данным клинических исследований, показана доста- точная безопасность розувастатина. Неблагоприятные эф- фекты при применении розувастатина, такие как головная боль, головокружение, астенический синдром, фарингит, ринит, синусит, запор, тошнота, боли в животе, диспепсия, миалгия, артралгия, артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, кожная сыпь, ангионевротический отек, наблю- даются нечасто и в большинстве случаев не становятся препятствием к приему препарата. Частота нежелательных эффектов розувастатина (включая обратимое преходящее дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз, миопатию, рабдомиолиз) сопоставима с дру- гими статинами. Не получили подтверждения данные о не- благоприятном влиянии розувастатина на почечную функцию. Заключение Тевастор® полностью биоэквивалентен оригинальному розувастатину, его высокая эффективность и хорошая пе- реносимость подтверждены в целом ряде контролируе- мых клинических исследований. Тевастор® является эффективным препаратом, препят- ствующим развитию тяжелых ишемических исходов (со- судистая смерть, инсульт, ИМ) и прогрессированию сер- дечной недостаточности. Важным является факт, что на фоне терапии розувастатином больных с ОКС с первых дней наблюдается значительное снижение липидных по- казателей плазмы крови, все пациенты, получавшие розу- вастатин, достигли целевых значений общего ХС и ЛПНП. Благоприятное влияние препарата Тевастор® про- является в уменьшении частоты эпизодов ишемии и их продолжительности, повышении антиаритмического эф- фекта проводимого лечения, улучшении показателей центральной гемодинамики, замедлении процессов ре- моделирования левого желудочка. Этот статин хорошо переносится, его профиль безопасности сравним с тако- выми для других доступных статинов. Таким образом, Тевастор® можно рассматривать как средство, улучшаю- щее прогноз и течение ряда заболеваний сердечно-сосу- дистой системы. Литература/References

Об авторах

Анатолий Александрович Ялымов

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Email: ayalymov@gmail.com
канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Грант Георгиевич Шехян

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Алексей Михайлович Щикота

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ. им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Владимир Семенович Задионченко

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова, засл. деят. науки РФ 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

Список литературы

Дополнительные файлы