Inhibitor If-sinus channels ivabradine - a drug, increases the effectiveness of treatment of chronic heart failure and coronary heart disease

Abstract

The results of numerous Russian and foreign studies have shown that the application of ivabradine as a part of complex therapy in patients with ischemic heart disease and chronic heart failure is a real possibility to improve the efficacy of these patients treatment.

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ве- дущее место в структуре неинфекционной патологии взрослого населения в большинстве экономически разви- тых стран, являясь основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти. В Российской Федерации распространенность в по- пуляции хронической сердечной недостаточности (ХСН) I-IV функционального класса (ФК) составляет 7% случаев (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек). Рас- пространенность терминальной ХСН (III-IV ФК) достига- ет 2,1% случаев (2,4 млн человек) [1]. Декомпенсация ХСН является причиной госпитализаций в стационары, имею- щие кардиологические отделения, почти каждого 2-го (49%) больного, а ХСН фигурирует в диагнозе у 92% гос- питализированных в такие стационары [1, 2]. Основными причинами развития ХСН в РФ являются ар- териальная гипертензия - АГ (88% случаев) и ишемическая болезнь сердца - ИБС (59% случаев). При высокой распро- страненности среди пациентов с ХСН стабильной стено- кардии отмечается наличие низкой распространенности перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) среди них (13,3% случаев), что говорит о низкой эффективности лечения данного осложнения ИБС. Комбинация ИБС и АГ встречается у 1/2 больных с ХСН [1, 2]. В РФ в 2013 г. по данным Росстата [3] смертность, об- условленная сердечно-сосудистой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн че- ловек). В данной категории лидируют ИБС (29%) и цереб- роваскулярные заболевания (17%). Только 40% смертель- ных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообращения, соотносятся с возрастными особенно- стями. В 60% случаев из-за подобных нарушений умирают люди, у которых сосуды и сердце по идее должны быть не- изношенными и крепкими [3, 4]. Риск смерти больных с ИБС возрастает при развитии ХСН, формирующейся в связи с прогрессированием кар- диосклероза, ведущими причинами которого являются острые коронарные синдромы и хроническая коронарная недостаточность. При постоянном совершенствовании медицинской помощи больным с ИБС в РФ (увеличение частоты применения препаратов с доказанным положи- тельным влиянием на прогноз, операций коронарного шунтирования и чрескожных коронарных вмешательств) у пациентов с ИБС сохраняются высокая частота присту- пов стенокардии, госпитализаций, снижение качества жизни и трудоспособности, инвалидизация [5]. В связи с этим актуальной проблемой здравоохранения является оптимизация терапевтического и профилактиче- ского аспектов лекарственной терапии у пациентов с ИБС и ХСН. Результаты Фремингемского исследования показали уве- личение как общей, так и сердечно-сосудистой смертно- сти пациентов независимо от пола и возраста при увеличе- нии частоты сердечных сокращений (ЧСС). Так, на каждые 40 уд/мин отношение шансов смерти от осложнений ССЗ составляло 1,68 и 1,70, а смерти от любой причины - 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [6]. Факт взаи- мосвязи высокой ЧСС со смертностью и другими сердеч- но-сосудистыми исходами доказан в ряде обсервацион- ных и эпидемиологических исследований [7-11]. С учетом данных контролируемых исследований, рос- сийских и международных рекомендаций, одной из наи- более оптимальных и реальных возможностей повышения эффективности терапии ИБС и ХСН является использова- ние ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина. Открытие в 1980-х годах одной из ключевых детерми- нант ЧСС - ионных f-каналов - проложило путь к разра- ботке препарата, позволяющего достичь изолированного уменьшения ЧСС. Ивабрадин - первый ингибитор If-каналов селективного и специфического действия. Препарат замедляет ритм сердца в результате ингибирования If-ка- налов синусового узла, которые контролируют спонтан- ную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулируют ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на сину- совый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутри- желудочковым проводящим путям, а также на сократитель- ную способность миокарда и реполяризацию желудочков. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, ивабрадин сохраняет сократимость миокарда (не вызыва- ет отрицательный инотропный эффект) и диастоличе- скую функцию и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм ли- пидов и углеводов. Важно, что ивабрадин не снижает арте- риальное давление и не изменяет периферическое сосуди- стое сопротивление [12, 13]. Основной фармакологической особенностью ивабра- дина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания тера- певтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС<40 уд/мин). При назначении препарата в рекомен- дуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исход- ной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин в по- кое и при физической нагрузке. В результате снижается ра- бота сердца и уменьшается потребность миокарда в кисло- роде. Первые исследования ивабрадина (INITIATIVE, ASSOCIATE) были направлены на изучение его возможности снижать ко- личество приступов стенокардии у пациентов с ИБС. Так, в многоцентровом двойном слепом рандомизированном кли- ническом исследовании INITIATIVE было показано, что ивабрадин и -адреноблокатор (-АБ) атенолол в одинаковой степени снижают ЧСС и количество приступов стено- кардии на 2/3 в сравнении с исходным. При этом переноси- мость физической нагрузки в пересчете на 1 удар снижения ЧСС была в 2 раза больше на фоне приема ивабрадина [14]. Разный механизм действия ивабрадина и -АБ позволяет их комбинировать и ожидать хорошего аддитивного эф- фекта в предупреждении приступов стенокардии и разви- тия нежелательных эффектов. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ASSOCIATE [15] по данным тредмил-теста при добавлении ивабрадина к атенололу у пациентов со стабильной стено- кардией увеличивалась переносимость физических нагру- зок. В рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFUL [16] участвовали почти 11 тыс. пациентов с ИБС и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка - ФВ ЛЖ<40%). У пациентов с ЧСС>70 уд/мин в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо был ниже риск наступления инфаркта миокарда - ИМ (относи- тельный риск - ОР 0,64; 95% доверительный интервал - ДИ 0,49-0,84; p=0,001) и ниже потребность в проведении реваскуляризации миокарда (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52-0,93; p=0,016). Кроме этого, необходимо отметить, что у 88% па- циентов, включенных в исследование BEAUTIFUL, в анам- незе уже был ИМ. Таким образом, результаты, полученные в исследовании BEAUTIFUL, обусловливают потенциальную возможность включения ивабрадина в терапию больных после перенесенного ИМ. Это особенно значимо для паци- ентов, у которых сохраняются приступы стенокардии или ишемия миокарда после проведенного чрескожного коронарного вмешательства, а также для пациентов с противо- показаниями к -АБ или их плохой переносимостью [17]. В рандомизированное контролируемое исследование SHIFT [18] были включены 6558 пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA (New York Heart Association) и ФВ ЛЖ≤35% и ЧСС покоя 70 уд/мин и более. В качестве пер- вичной конечной точки исследования была взята госпита- лизация из-за ХСН или смерть пациента. Анализ результа- тов лечения показал, что у пациентов с ЧСС>75 уд/мин, по- лучавших ивабрадин, в сравнении с пациентами, получав- шими плацебо, было отмечено достоверное снижение риска первичной конечной точки (ОР 0,76; 95% ДИ 0,68-0,85; p<0,0001), а также смерти от всех причин (ОР 0,83; 95% ДИ 0,72-0,96; p=0,0109) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,83; 95% ДИ 0,71-0,97; p=0,0166) [19]. Результаты исследования SHIFT наглядно продемон- стрировали, что при истинной непереносимости -АБ (10% пациентов, включенных в исследование) именно ивабрадин является средством положительного влияния на заболеваемость и смертность у больных с ХСН II-IV с ФВ ЛЖ<40% и ЧСС>70 уд/мин. В качестве первичной конечной точки в исследова- нии SIGNIFY были выбраны сердечно-сосудистая смерть или нефатальный ИМ [20]. В исследование были включены более 19 тыс. пациентов с ИБС и ФВ ЛЖ≥45% и ЧСС≥70 уд/мин, из них 63% имели стенокардию II ФК и более. Пациенты были разделены на группы, получав- шие ивабрадин и плацебо. В группе ивабрадина отмеча- лось большее число пациентов, у которых уменьшился ФК стенокардии на фоне лечения - 24 и 18,8% соответ- ственно (p=0,01). В ряде других исследований отмечены и другие преиму- щества ивабрадина: не изменяет интервалы Q-T, Р-R и длительность ком- плекса QRS; не обладает проатритмогенным действием; препарат хорошо переносится пациентами: при его приеме не отмечено нарушений сексуальной функции и периферического кровотока, отсутствуют эпизоды бронхоспазма; не развивается толерантность к препарату и синдром отмены при прекращении его приема [21-24]. Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с ИБС и ХСН продемонстрирована в крупных метаанали- зах [25, 26]. На сегодняшний день к зарегистрированным показа- ниям ивабрадина относятся: симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусо- вым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин при непереноси- мости или наличии противопоказаний к применению -АБ или в комбинации с -АБ при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной до- зы -АБ; терапия ХСН II-IV класса по классификации NYHA с си- столической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию -АБ, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению -АБ. Эти показания ивабрадина закреплены российскими и международными рекомендациями по ИБС и ХСН [1, 27-29]. Ивабрадин был зарегистрирован в Европе и в РФ в но- ябре 2005 г. Эффективность и безопасность ивабрадина отмечены в большом числе отечественных исследований и обзоров у больных с ИБС [23, 30-33] и ХСН [12, 34, 35]. Особый интерес представляют работы, свидетельствую- щие об эффективности ивабрадина у пациентов с ОИМ и, соответственно, открывающие новые перспективы его применения [36, 37]. Отдельно необходимо отметить и ис- следования, свидетельствующие об эффективности и безопасности ивабрадина у больных с ИБС и сопутствую- щей бронхолегочной патологией: бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, хрониче- ским пылевым бронхитом [38-43]. Ивабрадин является одним из наиболее активно изучае- мых препаратов в современной кардиологии, что в пер- спективе позволит расширить показания к его примене- нию. Например, комбинация -АБ бисопролола и ивабра- дина оказалась достоверно более эффективной по сравне- нию с каждым препаратом в отдельности для профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий у паци- ентов после аортокоронарного шунтирования [44]. В дру- гих исследованиях эффективность ивабрадина в составе комплексной терапии отмечена у пациенток с острой пе- риартальной кардиомиопатией [45], у детей с врожденной узловой эктопической тахикардией в педиатрической практике [46]. Особый интерес представляют дальнейшие исследова- ния противовоспалительного и других плейотропных эф- фектов ивабрадина [47, 48]. Наиболее обсуждаемым вопросом в рамках рациональ- ной фармакотерапии в последние десятилетия является выбор между оригинальным препаратом и генери- ком, содержащих в своей основе одно и то же действую- щее вещество [49-51]. Сегодня собственные торговые на- именования имеют не только оригинальные препараты, но и генерики (брендированные генерики). Собственное название препарата - это один из способов для добросо- вестных производителей донести информацию о его эф- фективности, безопасности и качестве до врача, провизо- ра, пациента [51, 52]. Целью генериков является не замена или вытеснение оригинальных препаратов с фармацевтического рынка, а повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения. Сегодня в большинстве развитых стран генерические лекарства превратились из «золушки» фармацевтического рынка в его важнейшую составляю- щую [52, 53]. Значение генериков заключается прежде всего в том, что они приносят пользу обществу при меньших затра- тах, чем в случае применения оригинальных препаратов. Так, в отчете, опубликованном Ассоциацией производи- телей и дистрибьюторов генериков США (Generic Phar- maceutical Association - GPhA), отмечено, что с 2005 г. ге- нерики позволили США сэкономить 1,68 трлн дол. США. В 2005 г. применение генериков сократило траты амери- канских пациентов на 87 млрд дол., а в 2014 - более чем на 254 млрд [54]. К одним из актуальных значимых изменений начиная с декабря 2014 г. относится падение покупательской спо- собности рубля и повышение цен на товары и услуги, что не может не привести к изменению привычной модели поведения в кризис врачей, аптечных работников и насе- ления. По результатам исследования компании Synovate Comcon Medi-Q [55], осенью 2015 г. большинство (70,9%) врачей отметили, что пациенты стали чаще обращаться с просьбой выписать более дешевые препараты. При этом по собственной инициативе «значительно чаще» и «чаще» назначают пациентам менее дорогие аналоги 41,7% вра- чей. Почти все (86,7%) фармацевтические работники первого стола, участвовавшие в опросе Pharma-Q 2015 г. [55], отме- тили увеличение обращений покупателей в аптеку с прось- бой предложить более дешевые аналоги: 47,2% считают, что таких запросов стало значительно больше, 39,5% - немно- го больше. Одним из первых генериков ивабрадина является препа- рат Раеном® компании «Гедеон Рихтер» (Венгрия) [56]. Раеном® соответствует всем требованиям, предъявляемым к качественным генерикам [49, 57, 58]. Раеном® выпускается в таблетках по 5 и 7,5 мг. Препа- рат принимают внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером, во время приема пищи. Решение о начале терапии и титро- вании доз необходимо принимать при регулярном конт- роле ЧСС, электрокардиографии. При стабильной стено- кардии рекомендуемая начальная доза препарата состав- ляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для паци- ентов в возрасте менее 75 лет. Через 3-4 нед применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб- летке 7,5 мг 2 раза в сутки). При ХСН рекомендуемая на- чальная доза препарата Раеном® составляет 10 мг/сут (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечение следует начинать только у пациен- тов со стабильной ХСН. После 2 нед применения суточ- ная доза препарата Раеном® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в со- стоянии покоя стабильно более 60 уд/мин. Приведенные результаты многочисленных зарубежных и российских исследований свидетельствуют, что на- значение ивабрадина, в том числе и его генерического препарата Раеном®, в комплексной терапии пациентов с ИБС и ХСН является реальной возможностью повышения эффективности лечения таких пациентов.