Liver damage in patients with ischemic chronic heart and type 2 diabetes - a treacherous tandem: possible additional organoprotective therapy

Full Text

В o всем мире отмечается экспоненциальный рост числа пациентов с хронической сердечной недостаточ- ностью (ХСН) и сахарным диабетом типа 2 (СД 2) в популя- ции. До 40% больных, госпитализированных по поводу ХСН ишемического генеза, страдают СД 2 [1]. Присутствие у больных с ХСН и СД специфических метаболических, ней- рогормональных и структурных изменений способствует формированию худшего прогноза у этой категории пациентов по сравнению с больными без СД 2 [2, 3]. Поражение печени у пациентов с ХСН и СД 2 встречает- ся практически в 100% случаев, что связано, с одной сторо- ны, с формированием ишемической гепатопатии, с дру- гой - присутствием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у этой категории больных. При этом значимо ухудшается прогноз течения обоих заболеваний. Показано, что у пациентов с ХСН и фракцией выброса (ФВ)<50%, имеющих нарушения функционального со- стояния печени, повышение уровня общего и прямого би- лирубина, низкий уровень альбумина определены как не- зависимые факторы риска смерти от ХСН в ближайшие 3 года [4]. Присутствие НАЖБП коррелирует с риском раз- вития дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертрофиче- ских изменений, СН и частоты встречаемости аритмиче- ских осложнений (фибрилляции предсердий) [5]. М.Eks- tedt и соавт. (2006 г.) показали, что 14-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с не- алкогольным стеатогепатитом был вдвое выше, чем в об- щей популяции [6], а наличие фиброза печени у пациентов с НАЖБП (по данным расчета индекса фиброза печени NFS) коррелирует с кардиоваскулярным риском, по дан- ным оценки Framingham Risk Score [7], и смертностью, как общей, так и в связи с кардиоваскулярными событиями [8]. При этом процессы развития фиброзных изменений в печени и сердце в этой коморбидной ситуации могут про- текать параллельно [9]. Метаанализ исследования SOLVD показал, что смертность больных с ХСН ишемической этиологии без СД была достоверно ниже по сравнению с пациентами с ХСН неишемической и ишемической этио- логии и СД (см. рисунок) [10]. Оптимизация терапии как ХСН, так и осложнений СД 2 продолжает оставаться важнейшей проблемой современ- ной кардиологии. Часто даже при назначении комбина- ции препаратов основных рекомендованных классов не удается достичь должного результата, что послужило осно- ванием для поиска новых лекарственных средств, обла- дающих выраженной активностью на метаболическом уровне, - препараты с антигипоксантной и антиоксидант- ной фармакологической направленностью, относящиеся к корректорам метаболизма или цитопротекторам. Среди них особый интерес представляет сульфоаминокислота таурин, играющая роль естественного антагониста каль- ция в кардиомиоците [11], физиологического ингибитора ангиотензина II [12], эндотелиотропного средства, поло- жительно влияющего на реактивность сосудов, эндотели- альный апоптоз, выраженность окислительного стресса и воспаления, связанных в первую очередь с диабе- том [13, 14]. Кроме того, в эксперименте таурин продемон- стрировал гепатопротекторные свойства при НАЖБП [15], экспериментальном стеатозе печени [16], фиброзе пече- ни [17], СД и его осложнениях [18, 19]. Целью нашего исследования стали выявление особен- ностей структурно-функционального состояния печени у пациентов с ХСН и СД 2, а также изучение влияния таурина в составе терапии ХСН и СД 2 на структурно-функцио- нальное состояние печени, инсулинорезистентность (ИР), углеводный и липидный обмен. Смертность пациентов с ХСН ишемической этиологии без диабета (n=3086; сплошная линия) по сравнению с больными с ХСН неишемической этиологии (n=562; точечная линия) и ХСН ишемической этиологии и СД (n=575; пунктирная линия). 1,0 0,4 0 365 730 Дни 1095 1460 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Бессобытийная выживаемость Материалы и методы В исследовании приняли участие 210 пациентов обоего пола, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ) от 1 до 12 мес назад, с ХСН I-III функциональных классов (ФК) по классификации Общества специалистов по сердечной не- достаточности - ОССН (2002 г.) и СД 2. Критериями ис- ключения из исследования были: ХСН IV ФК; неконтроли- руемая злокачественная артериальная гипертензия (АГ); прогрессирующая стенокардия; состояние после аортоко- ронарного шунтирования и стентирования; гемодинами- чески значимые пороки сердца и нарушения ритма; СД 1; ожирение 3-й степени; тяжелые заболевания эндокринной системы помимо СД; терапия инсулином; клинически вы- раженная печеночная и почечная недостаточность; зави- симость от алкоголя (прием алкоголя более 30 г/сут); лю- бые другие заболевания, которые могли повлиять на ре- зультаты исследования. Протокол исследования одобрен Региональным этическим комитетом. Терапия ХСН прово- дилась в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, Российского кардиологического общества и Рос- сийского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН (4-й пересмотр) [20]. Медика- ментозное лечение СД 2 соответствовало Алгоритмам спе- циализированной медицинской помощи больным СД [21]. На I этапе исследования все пациенты были распределены методом простой рандомизации в группы по 70 человек: 1- ю (контрольную) группу составили больные с ХСН без СД, получающие терапию по поводу СН; 2 и 3-я группы были представлены пациентами с ХСН и СД 2, принимающими препараты базисной терапии ХСН и сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид); кроме того, в 3-й группе больные дополнительно к основному лечению ХСН и СД получали таурин (Дибикор®, «Пик-Фарма», Рос- сия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Средние дозы препаратов, применяемых для терапии ХСН и СД 2, статистически до- стоверно не различались между группами. Группы не име- ли достоверных различий по возрасту, половому составу, тяжести СД, перенесенному ИМ и тяжести ХСН (табл. 1). Для решения поставленных задач проводили клиниче- ское обследование пациентов с определением ФК ХСН по тесту 6-минутной ходьбы (ТШХ). Для оценки выраженно- сти проявлений ХСН определяли уровень Nt-proBNP (моз- гового натрийуретического пропептида) методом имму- ноферментного анализа (ИФА) на биохимическом анали- заторе Liasys-2 («AMS», Италия). Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование Параметры 1-я группа (базисная терапия ХСН без СД) 2-я группа (базисная терапия ХСН и СД) 3-я группа (базисная терапия ХСН и СД + таурин) Число больных 70 70 70 Возраст, лет 59,2±3,1 57,9±2,5 58,3±2,3 Мужчины 48 (68,57%) 46 (65,71%) 49 (70%) Женщины 22 (31,43%) 24 (34,29%) 21 (30%) ИМ с зубцами Q/без зубцов Q 56 (80%)/14 (20%) 53 (75,71%)/17 (24,29%) 58 (82,86%)/12 (17,14%) ИМТ>25 кг/м2 49 (70%) 42 (60%) 45 (64,29%) Ожирение 1-й степени 21 (30%) 28 (40%) 25 (35,71%) Курение 21 (30%) 19 (27,14%) 22 (31,43%) Пациенты с АГ/без АГ в анамнезе 68 (97,14%)/2 (2,86%) 66 (94,29%)/4 (5,71%) 67 (95,71%)/3 (4,29%) Анамнез СД, годы - 5,8±3,1 6,1±2,2 НbА1С, % 5,2±0,2 6,8±0,3 7,1±0,3 ФК ХСН, баллы 2,3±0,5 2,2±0,6 2,3±0,7 ТШХ 350,72±99,3 348,3±102,4 352,61±96,1 ФВ, % 47,6±4,1 48,4±5,2 47,8±4,3 Nt-proBNP, пг/мл 2242,6±374,6 2190,4±360,2 2280,3±380,5 Индекс стеатоза печени, усл. ед. 47,52±4,5 69,42±5,6 73,8±6,1 Индекс фиброза печени, усл. ед. -0,31±0,02 -0,64±0,02 -0,61±0,01 Эналаприл, мг/сут 20,6±1,2 19,6±1,5 21,3±1,4 Бисопролол, мг/cут 5,2±1,4 5,4±1,2 5,6±1,3 Аторвастатин, мг/сут 20 20 20 Спиронолактон, мг/сут 32,2±6,2 34,1±5,8 32,2±6,4 Торасемид, мг/сут 5,2±1,4 5,4±1,27 5,6±1,5 Ацетилсалициловая кислота, мг/сут 125 125 125 Клопидогрел, мг/сут 75 75 75 *Достоверность различий между 1 и 2-3-й группами при р<0,05. ИМТ - индекс массы тела. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование для из- учения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики выполнено на аппарате Sie- mens Sonoline G50 (Германия). Основные структурные и функциональные параметры сердца были рассчитаны в соответствии с рекомендациями по количественной оцен- ке структуры и функций камер сердца. ФВ определялась по Симпсону. Состояние углеводного обмена изучали по уровню глю- козы крови натощак (исследовали с помощью наборов фирмы Lachema, Чехия, унифицированным колориметри- ческим глюкозооксидазным методом), базальный инсулин определяли методом ИФА на иммуноферментном анали- заторе «Униплан» («Пикон», Россия), гликированный гемо- глобин (HbA1c) - методом боратного аффинного анализа на анализаторе NycoCard Reader II (Axis-Shield РоС AS, Нор- вегия). Рассчитывали индекс HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment Insulin Resistance). Для оценки состояния ли- пидного обмена крови на биохимическом анализаторе Liasys-2 определяли уровни общего холестерина (ХС), три- глицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности, индекс ате- рогенности. Для исследования функционального состоя- ния печени изучали активность аланин- (АЛТ) и аспарта- таминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и -глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего белка, альбумина, общего билирубина, показатель тимоловой пробы и протромбиновый индекс (ПТИ) в сыворотке кро- ви по общепринятым методикам на биохимическом ана- лизаторе Liasys-2. Рассчитывали индекс стеатоза [22] и фиброза печени [23]. Лабораторная оценка выраженности процессов фиброзообразования проводилась путем опре- деления в крови содержания коллагена IV типа, маркера синтеза коллагена I типа и маркера угнетения деградации коллагена (тканевой ингибитор матриксной металлопро- теиназы 1-го типа - ТИМП-1) при помощи ИФА (R&D Sy- stems, США, Канада). Статистическая обработка результатов была проведена с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Были применены методы параметрической и непараметрической статисти- ки. Вычислены средние значения исследуемых величин (М) и ошибка средней величины (m) для каждого показа- теля. Достоверность различий между данными, получен- ными в исследуемых группах, оценивали с использовани- ем t-критерия Стьюдента. Статистически значимым счита- ли отклонение при p<0,05. Результаты исследования и обсуждение При оценке показателей структурно-функционального состояния печени у обследуемых пациентов были выявле- ны следующие особенности (табл. 2). Обращает на себя внимание, что в группах пациентов с ХСН и СД 2 отмечены достоверно более высокие показате- ли уровня ГГТП (19,6±7,5 ед/л vs 33,4±15,2 ед/л и 35,1±16,2 ед/л в 1, 2 и 3-й группах соответственно). Несмотря на то что уровень активности ГГТП как во 2 и 3-й, так и контрольной группе не отличался от нормаль- ных значений, повышенный уровень активности ГГТП (более 49 ед/л для мужчин и более 32 ед/л для женщин) был выявлен у 25,74% пациентов с ХСН + СД и только у 1,43% больных 1-й группы (р1,2-3<0,05). Активность ферментов цитолиза АЛТ и АСТ во всех об- следуемых группах не превышала нормальных показате- лей. Однако активность АЛТ во 2 и 3-й группах была стати- стически значимо выше, чем в контрольной: во 2 и 3-й группах - 34,6±4,2 и 36,3±3,1 ед/л соответственно vs 17,4±5,6 ед/л в контрольной группе пациентов с «изолиро- ванной» ХСН (р<0,05). Доля больных с гиперферментеми- ей АЛТ (более 40 ед/л у мужчин и более 31 ед/л у женщин) во 2 и 3-й группах составила по 24,29% в каждой vs 4,29% в контрольной группе «изолированной» ХСН. Активность АСТ составила 19,86±9,1 ед/л в группе боль- ных с изолированной ХСН и 29,2±6,2 и 31,4±7,2 ед/л во 2 и 3-й группах соответственно (р1,2-3<0,05). Доля пациентов с гиперферментемией АСТ (более 38 ед/л у мужчин и более 31 у женщин) в этих группах достигла 21,45% (р<0,05), то- гда как у больных с «изолированной» ХСН - 1,43%. Таблица 2. Показатели функционального состояния печени и маркеры фиброза у пациентов, включенных в исследование Параметры 1-я группа 2-я группа 3-я группа ХСН ХСН + СД ХСН + СД базисная терапия ХСН базисная терапия ХСН и СД базисная терапия ХСН и СД + таурин Число больных 70 70 70 Билирубин общий, мкмоль/л 12,1±3,2 15,2±4,1 16,7±4,2 Активность ГГТП, ед/л 19,6±7,5 33,4±15,2* 35,1±16,2* Число пациентов с гиперферментемией ГГТП, % 1,43 25,74* 28,6* Активность ЩФ, ед/л 3,3±0,72 2,8 ± 0,6 2,9 ± 0,7 АЛТ, ед/л 17,4±5,6 34,6±4,2 36,3±3,1 Число пациентов с гиперферментемией АЛТ, % 4,29 24,29* 25,74* АСТ, ед/л 19,86±9,1 29,2±6,2 31,4±7,2 Число пациентов с гиперферментемией АСТ, % 1,43 21,45* 21,45* Тимоловая проба, ед 1,89±0,6 2,2±0,4 2,6±0,6 Общий белок, г/л 71,61±7,4 72,4 ±5,4 71,6±6,2 Альбумин, г/л 42,32±5,8 43,8±6,3 41,6±5,2 ПТИ, % 82,0±6,1 83,4±4,8 81,3±6,1 Индекс стеатоза печени, усл. ед. 47,52±4,5 69,42±5,6 73,8±6,1 Индекс фиброза печени, усл. ед. -0,31±0,02 -0,64±0,02 -0,61±0,01 Коллаген IV типа, нг/мл 18,5 ±2,1 26,1±2,4 26,4±2,1 Маркер синтеза коллагена I типа, нг/мл 73,5±2,3 94,6±2,3 94,5±2,7 ТИМП-1, нг/мл 284,7±8,3 323,1±7,8 324,2±7,1 *Достоверность различий между 1 и 2-3-й группами при р<0,05. Таблица 3. Динамика показателей функционального состояния печени у больных с ХСН и СД 2 при приеме таурина в составе комби- нированной терапии Показатель 2-я группа (базисная терапия) , % 3-я группа (базисная терапия + таурин) , % p исходно 16 нед исходно 16 нед Билирубин общий, мкмоль/л 15,2±4,1 14,8±3,2 -2,6 16,7±4,2 14,2±3,4 -15* НД Активность ГГТП, ед/л 33,4±15,2 29,8±9,2 -10,8 35,1±16,2 18,8±6,4* ** -46,4 <0,05 Число пациентов с гипер- ферментемией ГГТП, % 25,74 21,45 -16,67 28,6 2,86* ** -90 <0,05 Активность ЩФ, ед/л 2,8±0,6 2,7±0,56 -3,57 2,9±0,7 2,1±0,3* ** -27,6* <0,05 АЛТ, ед/л 34,6±4,2 32,3±5,1 -6,6 36,3±3,1 20,7±6,2** -42,98* <0,05 Число пациентов с гипер- ферментемией АЛТ, % 24,29 18,59 -23,47 25,74 5,72** -77,78 <0,05 АСТ, ед/л 29,2±6,2 27,1±4,4 -7,2 31,4±7,2 22,5±4,2** -28, 43 <0,05 Число пациентов с гипер- ферментемией АСТ, % 21,45 15,73 -26,67 24,29 4,29** -82,34 <0,05 Тимоловая проба, ед. 2,2±0,4 2,6±0,3 18,2 2,6±0,6 1,9±0,4 -26,9 НД Общий белок, г/л 72,4±5,4 71,2±6,3 -1,66 71,6±6,2 73,5±3,8 2,65 НД Альбумин, г/л 43,8±6,3 44,3±3,1 1,14 41,6±5,2 45,16±4,1 8,56 НД ПТИ, % 83,4±4,8 82,3±5,4 -1,3 81,3±6,1 89,1±4,3** 9,6 НД Индекс стеатоза, усл. ед. 69,42±5,6 67,51±4,3 -3,2 73,8±6,1 56,4±4,2* ** -23,57 <0,05 Индекс фиброза, усл. ед. -0,64±0,02 -0,63±0,04 1,56 -0,61±0,01 -0,79±0,02** - 29,51 <0,05 *Достоверность различий между группами при р<0,05; **достоверность различий между исходными и конечными результатами внутри группы при р<0,05. Примечание: p - достоверность различий между процентными долями показателей 1 и 2-й групп; НД - недостоверно. Расчет индекса стеатоза печени, который в настоящее время рассматривается как простой неинвазивный метод скрининга НАЖБП и предиктора ее прогрессирования, продемонстрировал, что статистически значимое увеличе- ние этого показателя было отмечено в группе больных с ХСН и СД - 69,42±5,6 и 73,8±6,1 усл. ед. vs 47,52±4,5 усл. ед. в группе пациентов с «изолированной» ХСН. Индекс фибро- за печени в группе пациентов с «изолированной» ХСН был статистически значимо ниже по сравнению с больными 2 и 3-й групп: -0,31±0,02 усл. ед. vs -0,64±0,02 и -0,61±0,01 усл. ед. во 2 и 3-й группах соответственно. По данным оценки уровня коллагена IV типа, маркера синтеза коллагена I типа и ТИМП-1, статистически значимых различий отмечено не было (см. табл. 2). Таким образом, оценка особенностей структурно-функ- ционального состояния печени у пациентов с ХСН и СД выявила более выраженные изменения данного состояния печени у пациентов с ХСН и СД 2, опосредованного при- сутствием прежде всего НАЖБП у этой категории больных. На II этапе исследования проводилась оценка влияния таурина при его использовании в составе комбинирован- ной 16-недельной терапии у пациентов с ХСН и СД 2 на функциональное состояние печени, показатели индекса стеатоза и фиброза печени, углеводного и липидного обмена, выраженность ИР. В конце 16-недельной терапии таурином отмечено по- ложительное влияние препарата на функциональное со- стояние печени (табл. 3). Исходно увеличение активности АСТ и АЛТ выше нор- мальных значений (но не более трехкратного превыше- ния верхней границы нормы) отмечалось в 21,45 и 24,29% случаев во 2 и 3-й группах соответственно. Через 16 нед приема таурина в составе комбинированной терапии СД 2 и ХСН повышение активности АЛТ было отмечено в 5,7%, АСТ - 4,29%, случаев, тогда как во 2-й группе в 15,8% случа- ев сохранилось увеличение уровня активности АСТ и в 18,6% - АЛТ. Различие между группами статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение ак- тивности АЛТ и АСТ в группе пациентов, дополнительно принимающих таурин (%=-42,98 и %=-28,43 соответ- ственно, vs %=-6,6 и %=-7,2 в контрольной группе). Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у па- циентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 27,6% в 3-й группе vs 0,357% - во 2-й группе (р<0,05), а ГГТП на 46,4% vs 10,8% в 3 и 2-й группах соответственно (р<0,05). Кроме того, в группе пациентов, получающих таурин в со- ставе комбинированной терапии ХСН и СД 2, статистиче- ски значимо до 2,86% уменьшился процент больных с ги- перферментемией ГГТП, тогда как в 2-й группе повышение ГГТП сохранилось у 21,45% пациентов. Обращает на себя внимание достоверное увеличение ПТИ в 3-й группе (%=9,6 vs %=-1,3 в 2-й группе); р<0,05. Установленное в ходе исследования благоприятное влияние таурина на функциональные показатели, харак- теризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимо- му, обусловлено возможностью таурина подавлять опо- средованный свободными жирными кислотами апоптоз и стресс эндоплазматического ретикулума при экспери- ментальном стеатозе печени [16], доказанными анти- оксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [12, 24]. Кроме того, результаты эксперименталь- ного исследования С.Gentile и соавт. (2011 г.) [11] говорят о возможности таурина снижать окислительный стресс, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в ге- патоцитах, количество экспрессируемой матричной РНК, фактора некроза опухоли , трансформирующего ростового фактора  и проколлагена I типа; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с опытной группой. Кроме того, таурин подавлял аккумуля- цию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лече- ния НАЖБП. Нами проводилась оценка индекса стеатоза печени (FLI) [22] и фиброза печени (NFS) [23], рекомендованного EASL - ALEN (2015 г.) для неинвазивной диагностики тяже- сти поражения печени в разных клинических ситуациях [25]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение таурина в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД 2 сопровождалось достоверным снижением индекса стеатоза печени на %=-23,57% vs %=- 3,2% в контрольной группе. Различия между группами до- стигли статистической значимости. Индекс фиброза пече- ни статистически значимо снизился только в 3-й группе пациентов (%=-29,5% vs %=-1,56% в контрольной груп- пе). Разница между группами статистически значима. Кро- ме того, на фоне приема таурина у пациентов 3-й группы отмечено достоверное уменьшение коллагена IV типа в сыворотке крови с 27,8±2,9 до 19,7±2,4 нг/мл (%=-41,1), что может также свидетельствовать об уменьшении про- грессирования образования фиброза в печени. Во 2-й группе уровень коллагена IV типа снизился с 26,1±2,4 до 24,3±2,8 (%=-7,4); р>0,05. Различия между группами по ко- нечному результату достоверны. На фоне 16-недельного приема таурина у больных 3-й группы отмечено уменьше- ние содержания ТИМП-1, маркера угнетения деградации коллагена в сыворотке крови с 318,4±7,5 до 253,5±4,2 нг/мл (%=-20,3), что также может свидетельствовать об умень- шении прогрессирования фиброзообразования. Во 2-й группе пациентов с ХСН и СД 2 этот показатель снизился с 324,2±7,6 до 302,4±5,1 (%=-6,72); р>0,05. Различия между группами по конечному результату достоверны. По окончании 4-месячной терапии таурином в дозе 500 мг 2 раза в сутки в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 и ХСН это позволило дополнительно уменьшить уровень атерогенных липидов (обнаружено статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП (%=-17% vs %=-14,3% в группе контроля; р2-3>0,05) и ТГ (%=-16% vs %=-3,1%; р2-3>0,05) в группе пациентов, при- нимавших таурин в дополнение к базисной терапии ХСН и СД 2. Благоприятные эффекты таурина в отношении ги- перхолестеринемии обусловлены усилением продукции желчных кислот и активацией 7-гидроксилазы - фермен- та, регулирующего процесс метаболизации ХС и синтеза желчных кислот [26]. Кроме того, известно, что прием тау- рина эффективно повышает содержание рецепторов ЛПНП в печеночной ткани, ускорение метаболизации ХС в желчные кислоты, а также снижение активности кишеч- ной ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы [27]. Благоприятное влияние таурина на уровень ТГ является патогенетически важным, так как их избыток, с одной сто- роны, коррелирует с формированием феномена «липо- токсичности» на уровне гепатоцита, способствуя актива- ции их апоптоза [28]. Благоприятное влияние таурина на функциональное состояние печени и уровень ТГ и ХС ЛПНП важно, так как нарушение функционального со- стояния печени - один из наиболее важных факторов раз- вития дислипопротеинемии, поскольку изменения липид- ного метаболизма начинаются на уровне гепатоцита, с другой стороны - печень является органом-мишенью при атерогенной дислипидемии. У больных 3-й группы на фоне включения в комбиниро- ванную терапию таурина выявлено статистически значи- мое улучшение показателей углеводного обмена: сниже- ние уровня глюкозы крови натощак (%=-20,6% vs %=-3,4%; р2-3<0,05) и HbA1c (%=-18,8% vs %=-9,4%; р2-3>0,05); достоверное снижение индекса HOMA, что го- ворит о клинически значимом уменьшении ИР (%=-11,7% vs %=-2,6%); р2-3>0,05. Впервые сахароснижающее дей- ствие таурина было продемонстрировано Akkermann и Heisen в 1935 г. Сегодня раскрыты тонкие механизмы его гипогликемизирующего действия: инсулиноподобное действие - способность повышать поглощение глюкозы клетками (лейкоцитами) и увеличивать синтез гликогена в клетках печени, инсулинзависимое повышение синтеза гликогена, гликолиза и поглощения глюкозы печенью и сердцем [29]. Кроме того, гипогликемизирующий эффект таурина опосредуется через взаимодействие с рецептором к инсулину. В эксперименте было доказано, что таурин способен конкурентно связываться с субъединицей рецеп- тора инсулина с молекулярной массой 138 000 дальтон [30]. Продемонстрировано, что тауринзависимое сниже- ние уровня глюкозы в крови в экспериментальной модели СД 1 может быть связано с протективным действием тау- рина на -клетки [31]. Говоря о положительном влиянии таурина в составе комбинированной терапии ХСН, следует отметить, что таурин физиологически необходим для мо- дификации рецепторного эффекта инсулина [32]. Один из возможных молекулярных механизмов противодействия таурина резистентности к инсулину может заключаться в модификации влияния кининов на высвобождение инсу- лина и его активность. Кроме того, показано, что таурин предупреждает ИР в печени, вызываемую внутривенным введением жирных кислот [33]. Отмеченные гепатопротективные эффекты таурина мо- гут быть опосредованы еще одним механизмом: уменьше- нием тяжести ХСН и улучшением центральной гемодина- мики. В конце 16 нед терапии по результатам ТШХ толе- рантность к физическим нагрузкам у пациентов достовер- но увеличилась в обеих группах: на 39,2% в 3-й и на 25,4% во 2-й группе; ФК тяжести ХСН снизился на 19,2 и 11,4% со- ответственно. Достоверного различия между группами не обнаружено. Однако, по данным оценки уровня Nt-proBNP, отражающего степень тяжести СН, в конце исследования в группе пациентов, принимавших таурин, выявлено досто- верное снижение его уровня на 29,3% vs 14,8% в группе сравнения. Различие между группами по данному показа- телю - на уровне статистической тенденции (p=0,07). По данным ЭхоКГ-исследования позитивные изменения на фоне приема таурина наблюдались и в структурно- функциональных параметрах сердца. Статистически значимым оказалось увеличение ФВ ЛЖ у больных, кото- рым дополнительно назначали таурин, - на 17,6% vs 4,3% в группе сравнения по завершении исследования (различие между группами при p=0,03). Включение таурина в базисную терапию ХСН и СД 2 ока- зало позитивное влияние на выраженность диастоличе- ской дисфункции (ДД). Частота выявления ДД 2-й степени у больных с ХСН и СД 2 в группе принимающих таурин снизилась на 32,2% vs 27% в группе контроля (р>0,05). Чис- ло пациентов с нормальной диастолической функцией увеличилось на 15% в 3-й и на 9% - во 2-й группе. ДД 3-й степени, выявленная при первичном обследовании, не встретилась в обеих группах по окончании 16-недель- ной терапии. По-видимому, положительное влияние тау- рина на течение ХСН обусловлено не только доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойства- ми таурина, но и способностью нивелировать эффекты ангиотензина II, а соответственно, снижать скорость про- грессирования ремоделирования ЛЖ [12]. Кроме того, у па- циентов, принимавших таурин в составе комбинирован- ной терапии, отмечено уменьшение содержания маркера синтеза коллагена I типа, специфичного для фиброза сердца, с 92,5±2,7 до 81,4±2,3 нг/мл (%=-13,5) vs 94,6±2,5 до 89,7±3,2 (%=-5,46) во 2-й группе, что может свидетель- ствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в сердце под влиянием таурина. Различия между группами по конечному результату были статистически значимы. Заключение Пациенты с ХСН ишемического генеза и СД 2 имеют бо- лее выраженные структурно-функциональные изменения печени, проявляющиеся достоверно более высокой часто- той встречаемости гиперферментемии ГГТП, АСТ и АЛТ; более высоким индексом стеатоза и фиброза печени по сравнению с больными с ХСН без СД 2. Включение таурина в состав 16-недельной терапии у па- циентов с ХСН и СД 2 сопровождается значимым органо-, гепато- и кардиопротективным действием. Кроме того, до- полнительное назначение таурина пациентам с СД 2 мо- жет быть использовано для коррекции метаболических нарушений, усиливая гипогликемирующие, липидсни- жающие эффекты базисной терапии у этой категории па- циентов.

About the authors

M. E Statsenko

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mestatsenko@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

S. V Turkina

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

N. N Shilina

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

References

Supplementary files