Использование комбинированных препаратов в лечении неалкогольной жировой болезни печени
- Авторы: Казюлин А.Н1, Шестаков В.А1, Бабина С.М2
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России
- ОАО РЖД
- Выпуск: Том 18, № 8 (2016)
- Страницы: 13-18
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94528
- ID: 94528
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Ключевые слова
Полный текст
Актуальность вопроса В последние четверть века возрастающее внимание ме- дицинской общественности к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлено прежде всего данными эпидемиологических исследований, свиде- тельствующими о неуклонном росте ее частоты во всех странах среди разных групп населения, включая подро- стков и детей, что делает изучение патогенетических меха- низмов НАЖБП, отработки тактики диагностики и лече- ния данной патологии не только медицинской, но и соци- альной проблемой. Эпидемиология НАЖБП Распространенность НАЖБП в развитых странах состав- ляет 10-40% [1-3], причем в некоторых этнических груп- пах, например среди испаноязычных лиц, она достигает 45% [2], а в странах Азии - только 15% [4]. Частота неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) составляет 2-6% [1, 2, 4, 6], по данным морфологического исследования печени в странах Западной Европы она составляет 7-9%, в то время как в Японии - только 1,2% [7, 8]. Данные обследования больших когорт населения с криптогенным циррозом печени, с анализом сопутствующих заболеваний и факто- ров риска, позволяют предполагать, что до 60-80% случаев причиной развития цирроза печени «неясной этиологии» является НАСГ [2]. Как мы указывали, НАЖБП встречается во всех возраст- ных группах. Так, в США у 20% молодых людей, рассматри- ваемых как потенциальные доноры для трансплантации печени, имели признаки гистологически подтвержденной НАЖБП [1, 9]. При проведении аутопсии жертв автоката- строф у 2,7% лиц с нормальной массой тела выявлялся НАСГ [1, 9]. Крайне тревожным фактом являются данные, что у 2,6-4% детей с нормальной массой тела и 20-74% де- тей и подростков с ожирением имеется НАЖБП [1, 3, 9-13], что расценивают как дебют данного заболевания с много-летним персистирующим течением и возможным про- грессированием в зрелом возрасте по мере увеличения вы- раженности проявлений метаболического синдрома [10, 13]. В то же время не вызывает сомнения, что независимо от пола НАЖБП чаще выявляется у лиц 40-60 лет [1, 14]. Результаты Всероссийского проспективного многоцент- рового исследования по изучению распространенности НАЖБП в России DIREG L01903, проведенного в 2007-2008 гг., свидетельствуют, что из более 30 147 паци- ентов в возрасте 18-80 лет из 16 российских городов, об- ратившихся в поликлиники к врачам общей практики по разным поводам, у 27% выявлена НАЖБП в соответствии с критериями, использованными в итальянском исследова- нии Dionysos [15]. Из них неалкогольный стеатоз реги- стрировался у 80,3%; стеатогепатит - у 16,8%; цирроз пече- ни - в 2,9% случаев. Наибольшая частота заболевания вы- являлась в возрастной группе 50-59 лет и составляла 31,1%. Крайне печальным фактом является то, что о нали- чии у них НАЖБП знал только 1% обследованных [2, 3, 10, 16-19]. В 2013-2014 гг. было проведено более масштабное ис- следование DIREG 2, включившее 50 145 человек, обратив- шихся к врачам первого приема по поводу разных жалоб, в ряде случаев не связанных с патологией печени. Стеатоз печени был выявлен у 37,3%; НАСГ - у 24,4% [3]. Наихудшие результаты были у петербуржцев: стеатоз печени по дан- ным трансабдоминального ультразвукового исследования был у 57,2%, в целом частота НАЖБП среди жителей Санкт- Петербурга и Ленинградской области была 49,1%. Определение НАЖБП По мнению японских авторов, «НАЖБП относится к из- быточному накоплению жира в печени и появляется почти во все случаях, касающихся инсулинорезистентности» [3]. В соответствии с мнением российских авторов НАЖБП - самостоятельная нозологическая единица, при которой возможно повышение активности ферментов в крови и характерны морфологические изменения в биоптатах печени, подобные таковым при алкогольном гепатите. В то же время пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в ге- патотоксичных количествах [3, 14, 15, 20]. Современное представление о патогенезе НАЖБП Постулируется, что основным патогенетическим зве- ном, запускающим развитие НАЖБП, являются процессы перекисного окисления липидов и жировое повреждение гепатоцитов. В 1998 г. британские исследователи C.Day, O.James для объяснения патогенеза НАЖБП предложили теорию «двух ударов», рассматривая в качестве «первого удара» стеатоз, а «второго удара» - стеатогепатит [21]. В на- стоящее время накопленные данные позволили разрабо- тать теорию «множественных параллельных ударов», в со- ответствии с которой патогенез НАЖБП является результа- том воздействия на ткань печени разнообразных факто- ров (свободных жирных кислот, цитокинов, адипокинов, липополисахарида бактерий) на фоне оксидативного стресса [10, 22]. Необходимость поиска новых путей лекарственного воздействия на больных НАЖБП В разнообразных региональных и международных реко- мендациях по медикаментозному лечению отсутствует еди- ное мнение об эффективности и безопасности использова- ния тех или иных лекарственных препаратов при НАЖБП. Возможно, это объясняется региональными особенностя- ми с преобладанием в патогенезе НАЖБП разных факторов, перечисленных в теории «множественных параллельных ударов», различиями в дизайне рандомизированных клини- ческих исследований, анализ которых является основой данных рекомендаций. Данное состояние вопроса опреде-ляет в качестве одного из путей решения целесообразность разработки новых комбинированных лекарственных пре- паратов, между отдельными компонентами которых имеются синергидные и аддитивные эффекты. В соответствии с этим в настоящее время был создан ряд новых препаратов, в частности, на основе эссенци- альных фосфолипидов (ЭФЛ) с использованием новых технологий, комбинаций ЭФЛ с другими лекарственны- ми средствами. ЭФЛ применяются в клинике с 1939 г. и наиболее хорошо изучены. До настоящего момента опуб- ликованы результаты 25 экспериментов in vitro и 144 - in vivo на 40 видах моделей (химическая и лекарственная интоксикация, развивающаяся при контакте с четырех- хлористым углеродом, хроническом потреблении этило- вого спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина) и 8 биологических видах животных (в том числе у бабуинов), а также результаты 242 клинических исследований при заболеваниях пече- ни, в числе которых 46 исследований с односторонним маскированием и 21 двойное слепое [23]. В целом цитопротективные свойства ЭФЛ представ- ляются следующими [19, 24-28]: защищают мембрану от повреждений; восстанавливают и сохраняют поврежденные мембран- ные структуры клетки за счет встраиваемых молекул в мембраны и заполнения щелей в них; тормозят синтез провоспалительных цитокинов; обеспечивают антиоксидантные свойства мембран; обеспечивают функционирование транспортных си- стем гепатоцита; обеспечивают текучесть мембран; имеют иммунорегулирующие свойства (регулируют продукцию антител к алкогольному гиалину и другим неоантигенам); улучшают метаболизм нейтральных жиров и холестери- на (ХС); имеют гипогликемический эффект (повышают чувстви- тельность инсулиновых рецепторов); нормализуют белковый обмен; защищают митохондриальные и микросомальные эн- зимы от повреждения алкоголем или токсинами; замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (торможение фиброгенеза); влияют на клеточный цикл и клеточную дифферен- циацию; участвуют в синтезе простагландинов; влияют на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов; являются эмульгаторами желчи, обеспечивая ее нор- мальное коллоидное состояние и увеличивая толе- рантность к пищевым нагрузкам; способствуют уменьшению и исчезновению жировой инфильтрации гепатоцитов; благодаря описанным эффектам нормализуют функ- ции печени и ферментную активность гепатоцитов. Соответственно, использование ЭФЛ при заболеваниях печени, и в частности НАЖБП, является патогенетически обоснованным. На специальном симпозиуме, посвящен- ном стеатогепатиту, проведенном в рамках Digestive Disea- se Week в мае 2011 г. в Чикаго, C.Argo в качестве ведущих ге- патопротекторов для лечения НАСГ назвал ЭФЛ и урсоде- зоксихолевую кислоту [5]. В рандомизированном плацебо-контролируемом двой- ном слепом 6-месячном исследовании пациентов с жировой инфильтрацией печени в сочетании с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) выявлено улучшение гистологической картины печени в 46,7% случаев в группе пациентов, получающих ЭФЛ в дозе 1800 мг/сут [30]. В японском исследовании на- значение ЭФЛ больным НАСГ в течение 12 мес приводило с 4 нед лечения к существенному снижению уровня аспарта- таминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и -глутамилтранспептидазы (ГГТП) [31]. Показано, что у пациентов с мета- болическим синдромом, СД 2 и НАСГ длительное назначение 1,5-2 г/сут ЭФЛ и метформина на фоне гипока- лорийной диеты способствует умень- шению выраженности стеатоза, вос- паления в печени, активности АСТ и АЛТ, нормализации липидного спек- тра [32-34]. В российском рандомизированном проспективном слепом клиническом исследовании наблюдались 215 боль- ных НАСГ и СД 2 с неосложненным течением, контролируемым диетой и приемом метформина. Отмечены до- стоверное снижение активности АЛТ, АСТ, -глутамилтрансферазы и значительное улучшение эхоструктуры печени после 6 мес терапии ЭФЛ. В группе длительного исследования (7 лет) выявлялось замедление про- цессов фиброгенеза на основании оценки гистологической картины печени и показателей Фибромакс-те- ста [35]. В другом отечественном исследова- нии применяли комбинацию гипока- лорийной диеты, фосфатидилхолина в дозе 300 мг 4 раза в день и метфор- мина в дозе 850 мг 2 раза в день в тече- ние 60 дней для лечения пациентов с НАСГ. Был получен отчетливый эф- фект, выраженный в снижении уров- ня АЛТ и нормализации показателей липидного обмена [36]. Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование оценки практики на- значения ЭФЛ, выполненное в соот- ветствии с современными междуна- родными стандартами, показало вы- сокую удовлетворенность клиниче- ской эффективностью терапии и хо- роший профиль безопасности при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и длительности приема до 12 нед [37]. Однако ЭФЛ являются нестойкой субстанцией, которая разрушается под воздействием кислорода и влаги воздуха, соответственно, следует со- гласиться с мнением, что не стоит пе- реоценивать собственные антиокси- дантные свойства ЭФЛ, так как они са- ми могут вовлекаться в процессы ли- попероксидации с увеличением уров- ня пероксидов липидов, являющихся активными оксидантами, и, следова- тельно, усилением оксидативного стресса [25, 38]. Необходимо отме- тить, что повреждение мембраны ге- патоцитов развивается при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через сложные меха- низмы - путем взаимодействия с цир- кулирующими иммунными комплек- сами, аутоантителами, поражений ге- патоцитов на уровне клеточных орга-нелл, нарушений циркуляции транс- портных белков и т.д. Именно поэто- му часто невозможно достичь стаби- лизации морфологического и функ- ционального состояния печени, толь- ко укрепляя мембраны гепатоцитов за счет поставки извне избытка ФЛ, ко- торые, как было показано, сами под- вержены пероксидации [25, 27, 38, 39]. Соответственно, актуальным яви- лось совершенствование сочетания ЭФЛ с другими активными вещества- ми посредством предложения иннова- ционных решений. Эффективным ре- шением данной проблемы стало соз- дание отечественного комбинирован- ного гепатопротектора биологически активной добавки (БАД) Гепагард Актив® (евразийский патент №019268 от 28.02.2014), 1 капсула которого со- держит 222 мг ЭФЛ, 93 мг L-карнити- на и 1,25 мг токоферола ацетата (ви- тамин Е). Все эти биологически ак- тивные вещества действуют синер- гично, оказывая мембранопротек- торное, липотропное, гиполипиде- мическое и гипохолестеринемиче- ское действие. Ранее мы описывали свойства ЭФЛ, далее мы остановимся на механизмах действия двух других компонентов гепатопротектора и пу- тях их синергизма. L-карнитин (левокарнитин) яв- ляется кофактором метаболических процессов, обеспечивающих поддер- жание активности кофермента А, а также играет важную роль в энерге- тическом обмене, осуществляя пере- нос длинноцепочечных жирных кис- лот через внутреннюю мембрану ми- тохондрий для последующего их окисления, и тем самым снижает на- копление жира в тканях. Затем моле- кула L-карнитина захватывает про-дукты разложения жирных кислот и выводит их из мито- хондрий, оказывая детоксицирующее действие, что поз- воляет митохондриям продолжать выработку энергии с максимальной эффективностью. L-карнитин оказывает анаболическое действие, снижает основной обмен, замед- ляет распад белковых и углеводных молекул, способствует проникновению через мембраны митохондрий и после- дующему расщеплению длинноцепочечных жирных кис- лот (например, пальмитиновой) с образованием ацетил- кофремента-А. Карнитин является основным питатель- ным веществом, увеличивающим способность организма к метаболизации жира, способствует повышению вынос- ливости при физических и умственных нагрузках, что связано с участием L-карнитина в метаболизме ФЛ за счет поддержания оптимального их соотношения, в том числе присутствия ЭФЛ в составе препарата, что обеспечивает их синергизм. L-карнитин увеличивает запасы гликогена в печени и мышцах, способствует более экономному его использованию; оказывает нейротрофическое действие, тормозит развитие апоптоза, ограничивает зону пораже- ния и восстанавливает структуру нервной ткани. Карни- тин содействует снижению уровня триглицеридов (ТГ), общего ХС (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови [40-45]. Токоферолы усиливают антиоксидантные свойства ФЛ, препятствуют пероксидации ЭФЛ, увеличивая их стой- кость к оксидативному влиянию [46]. Соответственно, ис- ходя из патогенетических особенностей развития НАЖБП, в большинстве рекомендаций постулируется, что антиоксиданты являются неотъемлемым компонентом лечения данной патологии. В двух клинических исследо- ваниях назначение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут больным с верифицированным по данным биопсии НАСГ в течение 24 нед и 6 мес соответственно способствовало достовер- ному снижению активности АСТ и АЛТ, уменьшению выра- женности стеатоза и некровоспалительной активности [47, 48]. Результаты двух представительных исследований, вклю- чивших 213 взрослых (PIVENS) и 155 детей (TONIC) с НАЖБП, продемонстрировавшие, что применение вита- мина Е в дозе 300-800 мг/сут в течение 12 мес способству- ет уменьшению выраженности стеатоза, воспаления и фиброза печени [49-51], позволили рекомендовать вита- мин Е в дозе 800 МЕ в день пациентам с НАСГ в качестве те- рапии 1-й линии. Необходимо отметить еще один механизм действия средства Гепагард Актив®. Известно, что разные наруше- ния функционального состояния печени способствуют развитию билиарной недостаточности, это неизбежно приводит к снижению бактерицидности содержимого двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома избы- точного бактериального роста и контаминацией пато- генной и условно патогенной флорой с развитием эндо- токсемии. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводит к снижению содержания и активности кишечных ферментов, нарушению процессов пищеваре- ния и всасывания, развитию воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника и нарушению кровотока, в результате чего нарушается барьерная функция кишеч- ника. Повреждение кишечного слизистого барьера при- водит к транслокации эндотоксина из кишечника в бли- жайшие лимфатические узлы и кровоток, что способ- ствует развитию эндогенной интоксикации. При поступ- лении токсических соединений даже незначительная дисфункция печени приводит к нарушению ее детокси- кационной функции, вследствие чего часть из них может попадать непосредственно в кровь. Поступление в печень бактериальных липополисахаридов способствует акти- вации клеток Купфера с избыточной продукцией провос- палительных гепатотоксических цитокинов - интерлей-кина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора нек- роза опухоли , хемокинов. Под влиянием цитокинов происходит нарушение процессов окислительного фос- форилирования в дыхательной цепи митохондрий с последующим нарастанием количества реактивных форм кислорода в митохондриях. Реактивные формы кислорода индуцируют перекисное окисление липидов клеточных мембран, дегенерацию и некроз гепатоцитов, способствуя развитию воспалительной клеточной ин- фильтрации [52-54]. Соответственно, патология печени и нарушения микробиоты кишечника связаны между со- бой по типу «порочного круга», разорвать который может уменьшение билиарной дисфункции за счет нормализа- ции морфофункционального состояния печени. Данный эффект выявлен при использовании гепатопротектора Гепагард Актив®, что подтверждено патентом «Способ лечения больных дисбактериозом кишечника» RU 2 571 495 C1 от 23.09.2014. Эффективность и безопасность применения гепатопро- тектора у больных НАЖБП отмечена рядом исследований. В исследовании, проведенном Л.А.Звенигородской в ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения г. Москвы, 25 паци- ентов в возрасте от 18 до 60 лет с НАЖБП получали БАД Гепагард Актив® курсом в течение 3 мес. К концу курсового приема наблюдались отчетливая тенденция к нормализа- ции показателей липидограммы, статистически значимое снижение уровня ОХС и ЛПНП, липопротеидов очень низ- кой плотности, ТГ и коэффициента атерогенности, уров-ней АЛТ, АСТ и ГГТП [45]. В рандомизированном клиническом исследовании на базе ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный меди- цинский университет» Минздрава России приняли уча- стие 58 пациенток с ожирением 1-й степени, т.е. находя- щихся в группе риска по развитию НАЖБП, и были рандо- мизированы на основную группу и группу сравнения. В обеих группах были рекомендованы низкокалорийная диета с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов и увеличение двигательной активности. Кроме того, боль- ные основной группы получали Гепагард Актив® по 1 кап- суле 3 раза в день во время еды. Продолжительность на- блюдения составила 60 дней. К окончанию наблюдения в основной группе отмечено более выраженное снижение окружности талии, индекса массы тела. Показатели био- импедансного исследования выявили, что у пациенток ос- новной группы статистически достоверно снизились про- цент жировой ткани и уровень висцерального жира, в то время как в группе сравнения отмечалась лишь недосто- верная тенденция к изменению данных показателей. Кро- ме того, в основной группе отмечены достоверное сниже- ние уровня ОХС, ЛПНП и ТГ, повышение уровня липопро- теидов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней лептина и иммунореактивного инсулина. В то же время в группе сравнения данные показатели не претерпели суще- ственных изменений [55]. Как известно, на фоне НАЖБП при метаболическом син- дроме инсулинорезистентность способствует развитию гиперсимпатикотонии, которая оказывает тормозящее влияние на сократительную функцию желчного пузыря, способствует гипертонусу сфинктера Одди, результатом которых является формирование билиарного сладжа. Сле- довательно, между этими состояниями гепатобилиарной системы имеется тесная связь. В соответствии с этим це- лью рандомизированного клинического исследования было изучение эффективности использования гепатопро- тектора Гепагард Актив® у данных пациентов. На основании данных трансабдоминальной ультрасоно- графии в основной группе к окончанию наблюдения от- мечены регрессия признаков жировой инфильтрации пече- ни, нормализация сократительной способности желчного пузыря, в контрольной группе данные признаки существен- но не изменились. Билиарный сладж не регистрировался в основной группе у 84,6% испытуемых, в то время как в конт- рольной группе он сохранялся у 90,9% лиц [56]. В другом исследовании на базе ФГБОУ ВО «Северо-Запад- ный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России 44 испытуемых с диаг- нозом НАЖБП рандомизированы на 2 группы, основную и контрольную. Обе группы наблюдались амбулаторно. Всем больным были даны диетические рекомендации, кроме то- го, пациенты основной группы принимали Гепагард Актив® по 1 капсуле 3 раза в день во время еды. Срок наблюдения составил 3 мес. К окончанию наблюдения в основной груп- пе отмечено существенное снижение уровней ОХС, ЛПНП, ТГ, повышение содержания ЛПВП. В контрольной группе подобные показатели существенной динамики не претер- пели. В основной группе, по данным Фибромакс-теста, от- мечено уменьшение степени активности процесса, стеато- за, фиброза, метаболических нарушений. В данной группе отмечена нормализация микробиоценоза кишечника. В процессе наблюдения и по результатам лабораторно- инструментальных методов обследования ни в одном из описанных наблюдений серьезных нежелательных явле- ний у больных, получавших БАД Гепагард Актив®, зареги- стрировано не было. Заключение На основании изложенного можно сделать вывод, что использование нового трехкомпонентного гепатопро- тектора БАД Гепагард Актив® является перспективным ме- тодом профилактики НАЖБП и применения его в каче- стве дополнения к основной терапии. Эффект от курсо- вого применения БАД Гепагард Актив® проявляется в си- нергичном действии его компонентов, что влечет за со- бой уменьшение выраженности стеатоза. Кроме того, БАД Гепагард Актив® способствует нормализации массы тела, липидного профиля, имеет запатентованное пре- биотическое действие, снижает инсулинорезистент- ность, что является механизмами воздействия не только на проявления НАЖБП, но и других компонентов метабо- лического синдрома. БАД Гепагард Актив® показал хоро- шую переносимость. Все эти эффекты позволяют рекомендовать данный гепатопротектор для использования в практике внутренних болезней.Об авторах
А. Н Казюлин
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России
Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
акад. РАЕН, д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
В. А Шестаков
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава Россиид-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
С. М Бабина
ОАО РЖДврач гастроэнтерологического отд-ния НКЦ ОАО РЖД 107174, Россия, Москва, ул. Новая Басманная, д. 2
Список литературы
- Мехтиева С.Н., Мехтиева О.А. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2011; 2: 50-7.
- Трухан Д.И. Неалкогольная жировая болезнь печени в практике врача «первого контакта». Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012; 1: 3-9.
- Балукова Е.В., Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы. Фарматека. 2016; 2: 63-8.
- Bellentani S, Sсaglioni F, Marino M et al. Eрidemiology of nonalсoholiс fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28: 155-61.
- Argo С.K, Сaldwell S.H. Eрidemiology and natural history of non - alсoholiс steatoheрatitis. Сlin Liver Dis 2009; 13 (4): 511-31.
- Vernon G, Baranova A, Younossi Z.M. Systematiс review: the eрidemiology and natural history of non - alсoholiс fatty liver disease and nonalсoholiс steatoheрatitis in adults. Aliment Рharmaсol Ther 2011; 34: 274-85.
- Blaсhier M, Leleu H, Рeсk-Radosavljeviс M et al. The burden of liver disease in Euroрe: a review of available eрidemiologiсal data. J Heрatol 2013; 58: 593-608.
- Williams С.D, Stengel J, Asike M.I et al. Рrevalenсe of nonalсoholiс fatty liver disease and nonalсoholiс steatoheрatitis among a largely middle - aged рoрulation utilizing ultrasound and liver bioрsy: a рrosрeсtive study. Gastroenterology 2011; 140: 124-31.
- Sanyal A.J. AGA technical review on non - alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123 (5): 1705-25.
- Буеверова Е.Л., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с атерогенной дислипидемией: терапевтические возможности врача - интерниста. Рос. мед. вести. 2014; XIX (3): 28-36.
- Angulo P. Non - alcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31.
- Adams L.A, Angulo P, Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ 2005; 172 (7): 899-905.
- Braunersreuther V, Viviani G.L, Mach F et al. Role of cytokines and chemokines in non - alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2012; 18 (8): 727-35.
- Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Беляева Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему. Эффективная фармакотерапия. 2015; 37: 24-33.
- Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. В.Т.Ивашкина, Т.Л.Лапиной. М., 2006; c. 288-91.
- Цуканов В.В., Тонких Ю.Л., Каспаров Э.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослого городского населения России (распространенность и факторы риска). Врач. 2010; 9: 2-6.
- Маев И.В., Цуканов В.В., Лукичева Э.В. и др. Распространенность, патогенез и принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени. Фарматека. 2011; 12: 12-5.
- Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования - наблюдения DIREG L01903). Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 4: 32-8.
- Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М., 2015.
- Пальцев А.И., Шарапов И.В., Горбунова Е.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: возрастные особенности, новое в патогенетической терапии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2009; 8: 19-25.
- Day C.P, James O.F. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology 1998; 114: 842-5.
- Tilg H, Moschen A.R. Evolution of inflammation in non - alcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010; 52 (5): 1836-46.
- Gundermann K-J, Kreutzfeldt Ch, Schumacher R. Дилинолеоилфосфатидилхолин - основной ингредиент Эссенциале//Consilium Medicum. 2010; 12 (8): 8-6.
- Маев И.В., Вьючнова Е.С., Бабина С.М. Применение фосфоглива в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом. Рос. мед. вести. 2009; 14 (4): 20-8.
- Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
- Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Рос. мед. вести. 2010; 2: 72-8.
- Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4ТЕ Арт, 2011.
- Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012.
- Della Сorte С, Alisi A, Iorio R et al. Exрert oрinion on сurrent theraрies for nonalсoholiс fatty liver disease. Exр Oрin Рharmaсhother 2011; 12: 1901-11.
- Gonciarz W et al. Randomised placebo - controlled double - blind trial on “essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes. Med Chir Digest 1988; 17 (1): 61-5.
- Ohbayashi H. Twelwe - month chronic administration of polyenephosphatidylholine (EPL) for improvinghepatic function of fatty liver patients. Prog Med 2004; 24: 1751-6.
- Ma X, Zhao J, Lieber C.S. Polyenylphosphatidylcholine attenuates non - alcoholic hepatic fibrosis and accelerate its regression. J Hepatol 1996; 24: 604-13.
- Sun С et al. Clinical Observation on Polyene Phosphatidyl Choline and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes and Non - alcoholic Fatty Liver Disease. Clinical Focus 2008; 23 (17): 1272-3. Article No.: 1004-583X (2008) 17-1272-02
- Yin D, Kong L. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus. Med J Q 2000; 15: 277-8. Article No.: 100820341 (2000) 04-20277202.
- Sas E, Grinevich V, Efimov O et al. Beneficial influence of polyunsaturated Phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with Nonalcoholic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical study. J Hepatol 2013; 58: S549 (EASL).
- Tsukanov V.V, Tonkikh J.L, Bronnicova E.P. Increas of phosphatidylcholine in blood serum was associated with clinical dynamics in patients with NASH as a result of treatment with polyunsaturated phosphatidilcholine and metformin. J Hepatol 2011; 54 (Suppl.): S347.
- Сас Е.И. Блинов Д.В., Зимовина У.В. и др. Характеристика пациентов, получающих лечение эссенциальными фосфолипидами в условиях реальной клинической практики. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015; 1: 9-17.
- Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно - методическое пособие. Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова». М., 2010.
- Казюлин А.Н., Бабина С.М. Использование препаратов, произведенных по новым технологиям, в лечении неалкогольного стеатогеатита. Фарматека. 2014; 14 (287): 47-52.
- Ефимова Е.В., Гуськова Т.А., Копелевич В.М., Гунар В.И. Ацетил - L - карнитин: биологические свойства и клиническое применение (обзор). Химико - фармацевтический журн. 2002; 36 (3): 3-7.
- Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-L-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению. Укр. біохім. журн. 2005; 77 (4): 30-50.
- Губергриц Н.Б., Голубова О.А., Лукашевич Г.М. L-карнитин: от биохимических свойств к клиническому применению. Сучасна гастроентерологiя. 2012; 2 (64): 114-20.
- Пахомова И.Г., Успенский Ю.П. Почему нужно лечить неалкогольную жировую болезнь печени? Мед. совет. 2013; 10: 89-93.
- Антоненко О.М. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в амбулаторной практике. Мед. совет. 2013; 1: 38-44.
- Звенигородская Л.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений. Эффективная фармакотерапия. 2015; 2: 14-21.
- Маев И.В., Казюлин А.Н., Белый П.А. Витамины. М.: МЕДпресс - информ, 2011.
- Yakaryilmaz F, Guliter S, Savas B et al. Effects of vitamin E treatment on peroxisome proliferator - activated receptor - alpha expression and insulin resistance in patients with non - alcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Intern Med 2007; 37 (4): 229-35.
- Yakaryilmaz F, Guliter S, Ozenirler S et al. Vitamin E treatment in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A six - month, open - label study of sixteen patients. Curr Ther Res Exp 2004; 65 (3): 266-77.
- Athinarayanan S, Wei R, Zhang M et al. Genetic Polymorphism of Cytochrome P450 4F2, Vitamin E Level and Histological Response in Adults and Children with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Who Participated in PIVENS and TONIC Clinical Trials. PLoS One 2014; 9 (4): e95366.
- Pacana T, Sanyal A.J. Vitamin E and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012; 15 (6): 641-8.
- Hoofnagle J.H, Van Natta M.L, Kleiner D.E et al. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non - alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 10. 1111/apt. 12352.
- Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоза и неалкогольный стеатогепатит. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004; 3: 20-7.
- Cesaro C, Tiso A, Del Prete A. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases. Dig Liver Dis 2011; 43 (6): 431-8.
- Казюлин А.Н., Шестаков В.А., Бабина С.М. Роль эндотоксемии в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Поликлиника. 2014; Спецвып. 1: 18-21.
- Несина И.А., Люткевич А.А. Гепагард Актив: оценка эффективности в группе риска по развитию неалкогольной жировой болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2015; 16: 6-10.
- Радченко В.Г., Селиверстов П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии. Учебно - методические рекомендации. СПб., 2016.