The use of combined drugs in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Full Text

Актуальность вопроса В последние четверть века возрастающее внимание ме- дицинской общественности к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обусловлено прежде всего данными эпидемиологических исследований, свиде- тельствующими о неуклонном росте ее частоты во всех странах среди разных групп населения, включая подро- стков и детей, что делает изучение патогенетических меха- низмов НАЖБП, отработки тактики диагностики и лече- ния данной патологии не только медицинской, но и соци- альной проблемой. Эпидемиология НАЖБП Распространенность НАЖБП в развитых странах состав- ляет 10-40% [1-3], причем в некоторых этнических груп- пах, например среди испаноязычных лиц, она достигает 45% [2], а в странах Азии - только 15% [4]. Частота неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) составляет 2-6% [1, 2, 4, 6], по данным морфологического исследования печени в странах Западной Европы она составляет 7-9%, в то время как в Японии - только 1,2% [7, 8]. Данные обследования больших когорт населения с криптогенным циррозом печени, с анализом сопутствующих заболеваний и факто- ров риска, позволяют предполагать, что до 60-80% случаев причиной развития цирроза печени «неясной этиологии» является НАСГ [2]. Как мы указывали, НАЖБП встречается во всех возраст- ных группах. Так, в США у 20% молодых людей, рассматри- ваемых как потенциальные доноры для трансплантации печени, имели признаки гистологически подтвержденной НАЖБП [1, 9]. При проведении аутопсии жертв автоката- строф у 2,7% лиц с нормальной массой тела выявлялся НАСГ [1, 9]. Крайне тревожным фактом являются данные, что у 2,6-4% детей с нормальной массой тела и 20-74% де- тей и подростков с ожирением имеется НАЖБП [1, 3, 9-13], что расценивают как дебют данного заболевания с много-летним персистирующим течением и возможным про- грессированием в зрелом возрасте по мере увеличения вы- раженности проявлений метаболического синдрома [10, 13]. В то же время не вызывает сомнения, что независимо от пола НАЖБП чаще выявляется у лиц 40-60 лет [1, 14]. Результаты Всероссийского проспективного многоцент- рового исследования по изучению распространенности НАЖБП в России DIREG L01903, проведенного в 2007-2008 гг., свидетельствуют, что из более 30 147 паци- ентов в возрасте 18-80 лет из 16 российских городов, об- ратившихся в поликлиники к врачам общей практики по разным поводам, у 27% выявлена НАЖБП в соответствии с критериями, использованными в итальянском исследова- нии Dionysos [15]. Из них неалкогольный стеатоз реги- стрировался у 80,3%; стеатогепатит - у 16,8%; цирроз пече- ни - в 2,9% случаев. Наибольшая частота заболевания вы- являлась в возрастной группе 50-59 лет и составляла 31,1%. Крайне печальным фактом является то, что о нали- чии у них НАЖБП знал только 1% обследованных [2, 3, 10, 16-19]. В 2013-2014 гг. было проведено более масштабное ис- следование DIREG 2, включившее 50 145 человек, обратив- шихся к врачам первого приема по поводу разных жалоб, в ряде случаев не связанных с патологией печени. Стеатоз печени был выявлен у 37,3%; НАСГ - у 24,4% [3]. Наихудшие результаты были у петербуржцев: стеатоз печени по дан- ным трансабдоминального ультразвукового исследования был у 57,2%, в целом частота НАЖБП среди жителей Санкт- Петербурга и Ленинградской области была 49,1%. Определение НАЖБП По мнению японских авторов, «НАЖБП относится к из- быточному накоплению жира в печени и появляется почти во все случаях, касающихся инсулинорезистентности» [3]. В соответствии с мнением российских авторов НАЖБП - самостоятельная нозологическая единица, при которой возможно повышение активности ферментов в крови и характерны морфологические изменения в биоптатах печени, подобные таковым при алкогольном гепатите. В то же время пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в ге- патотоксичных количествах [3, 14, 15, 20]. Современное представление о патогенезе НАЖБП Постулируется, что основным патогенетическим зве- ном, запускающим развитие НАЖБП, являются процессы перекисного окисления липидов и жировое повреждение гепатоцитов. В 1998 г. британские исследователи C.Day, O.James для объяснения патогенеза НАЖБП предложили теорию «двух ударов», рассматривая в качестве «первого удара» стеатоз, а «второго удара» - стеатогепатит [21]. В на- стоящее время накопленные данные позволили разрабо- тать теорию «множественных параллельных ударов», в со- ответствии с которой патогенез НАЖБП является результа- том воздействия на ткань печени разнообразных факто- ров (свободных жирных кислот, цитокинов, адипокинов, липополисахарида бактерий) на фоне оксидативного стресса [10, 22]. Необходимость поиска новых путей лекарственного воздействия на больных НАЖБП В разнообразных региональных и международных реко- мендациях по медикаментозному лечению отсутствует еди- ное мнение об эффективности и безопасности использова- ния тех или иных лекарственных препаратов при НАЖБП. Возможно, это объясняется региональными особенностя- ми с преобладанием в патогенезе НАЖБП разных факторов, перечисленных в теории «множественных параллельных ударов», различиями в дизайне рандомизированных клини- ческих исследований, анализ которых является основой данных рекомендаций. Данное состояние вопроса опреде-ляет в качестве одного из путей решения целесообразность разработки новых комбинированных лекарственных пре- паратов, между отдельными компонентами которых имеются синергидные и аддитивные эффекты. В соответствии с этим в настоящее время был создан ряд новых препаратов, в частности, на основе эссенци- альных фосфолипидов (ЭФЛ) с использованием новых технологий, комбинаций ЭФЛ с другими лекарственны- ми средствами. ЭФЛ применяются в клинике с 1939 г. и наиболее хорошо изучены. До настоящего момента опуб- ликованы результаты 25 экспериментов in vitro и 144 - in vivo на 40 видах моделей (химическая и лекарственная интоксикация, развивающаяся при контакте с четырех- хлористым углеродом, хроническом потреблении этило- вого спирта, органических растворителей, парацетамола, тетрациклина и индометацина) и 8 биологических видах животных (в том числе у бабуинов), а также результаты 242 клинических исследований при заболеваниях пече- ни, в числе которых 46 исследований с односторонним маскированием и 21 двойное слепое [23]. В целом цитопротективные свойства ЭФЛ представ- ляются следующими [19, 24-28]: защищают мембрану от повреждений; восстанавливают и сохраняют поврежденные мембран- ные структуры клетки за счет встраиваемых молекул в мембраны и заполнения щелей в них; тормозят синтез провоспалительных цитокинов; обеспечивают антиоксидантные свойства мембран; обеспечивают функционирование транспортных си- стем гепатоцита; обеспечивают текучесть мембран; имеют иммунорегулирующие свойства (регулируют продукцию антител к алкогольному гиалину и другим неоантигенам); улучшают метаболизм нейтральных жиров и холестери- на (ХС); имеют гипогликемический эффект (повышают чувстви- тельность инсулиновых рецепторов); нормализуют белковый обмен; защищают митохондриальные и микросомальные эн- зимы от повреждения алкоголем или токсинами; замедляют синтез коллагена и повышают активность коллагеназы (торможение фиброгенеза); влияют на клеточный цикл и клеточную дифферен- циацию; участвуют в синтезе простагландинов; влияют на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов; являются эмульгаторами желчи, обеспечивая ее нор- мальное коллоидное состояние и увеличивая толе- рантность к пищевым нагрузкам; способствуют уменьшению и исчезновению жировой инфильтрации гепатоцитов; благодаря описанным эффектам нормализуют функ- ции печени и ферментную активность гепатоцитов. Соответственно, использование ЭФЛ при заболеваниях печени, и в частности НАЖБП, является патогенетически обоснованным. На специальном симпозиуме, посвящен- ном стеатогепатиту, проведенном в рамках Digestive Disea- se Week в мае 2011 г. в Чикаго, C.Argo в качестве ведущих ге- патопротекторов для лечения НАСГ назвал ЭФЛ и урсоде- зоксихолевую кислоту [5]. В рандомизированном плацебо-контролируемом двой- ном слепом 6-месячном исследовании пациентов с жировой инфильтрацией печени в сочетании с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) выявлено улучшение гистологической картины печени в 46,7% случаев в группе пациентов, получающих ЭФЛ в дозе 1800 мг/сут [30]. В японском исследовании на- значение ЭФЛ больным НАСГ в течение 12 мес приводило с 4 нед лечения к существенному снижению уровня аспарта- таминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и -глутамилтранспептидазы (ГГТП) [31]. Показано, что у пациентов с мета- болическим синдромом, СД 2 и НАСГ длительное назначение 1,5-2 г/сут ЭФЛ и метформина на фоне гипока- лорийной диеты способствует умень- шению выраженности стеатоза, вос- паления в печени, активности АСТ и АЛТ, нормализации липидного спек- тра [32-34]. В российском рандомизированном проспективном слепом клиническом исследовании наблюдались 215 боль- ных НАСГ и СД 2 с неосложненным течением, контролируемым диетой и приемом метформина. Отмечены до- стоверное снижение активности АЛТ, АСТ, -глутамилтрансферазы и значительное улучшение эхоструктуры печени после 6 мес терапии ЭФЛ. В группе длительного исследования (7 лет) выявлялось замедление про- цессов фиброгенеза на основании оценки гистологической картины печени и показателей Фибромакс-те- ста [35]. В другом отечественном исследова- нии применяли комбинацию гипока- лорийной диеты, фосфатидилхолина в дозе 300 мг 4 раза в день и метфор- мина в дозе 850 мг 2 раза в день в тече- ние 60 дней для лечения пациентов с НАСГ. Был получен отчетливый эф- фект, выраженный в снижении уров- ня АЛТ и нормализации показателей липидного обмена [36]. Первое в России наблюдательное широкомасштабное многоцентровое исследование оценки практики на- значения ЭФЛ, выполненное в соот- ветствии с современными междуна- родными стандартами, показало вы- сокую удовлетворенность клиниче- ской эффективностью терапии и хо- роший профиль безопасности при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и длительности приема до 12 нед [37]. Однако ЭФЛ являются нестойкой субстанцией, которая разрушается под воздействием кислорода и влаги воздуха, соответственно, следует со- гласиться с мнением, что не стоит пе- реоценивать собственные антиокси- дантные свойства ЭФЛ, так как они са- ми могут вовлекаться в процессы ли- попероксидации с увеличением уров- ня пероксидов липидов, являющихся активными оксидантами, и, следова- тельно, усилением оксидативного стресса [25, 38]. Необходимо отме- тить, что повреждение мембраны ге- патоцитов развивается при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через сложные меха- низмы - путем взаимодействия с цир- кулирующими иммунными комплек- сами, аутоантителами, поражений ге- патоцитов на уровне клеточных орга-нелл, нарушений циркуляции транс- портных белков и т.д. Именно поэто- му часто невозможно достичь стаби- лизации морфологического и функ- ционального состояния печени, толь- ко укрепляя мембраны гепатоцитов за счет поставки извне избытка ФЛ, ко- торые, как было показано, сами под- вержены пероксидации [25, 27, 38, 39]. Соответственно, актуальным яви- лось совершенствование сочетания ЭФЛ с другими активными вещества- ми посредством предложения иннова- ционных решений. Эффективным ре- шением данной проблемы стало соз- дание отечественного комбинирован- ного гепатопротектора биологически активной добавки (БАД) Гепагард Актив® (евразийский патент №019268 от 28.02.2014), 1 капсула которого со- держит 222 мг ЭФЛ, 93 мг L-карнити- на и 1,25 мг токоферола ацетата (ви- тамин Е). Все эти биологически ак- тивные вещества действуют синер- гично, оказывая мембранопротек- торное, липотропное, гиполипиде- мическое и гипохолестеринемиче- ское действие. Ранее мы описывали свойства ЭФЛ, далее мы остановимся на механизмах действия двух других компонентов гепатопротектора и пу- тях их синергизма. L-карнитин (левокарнитин) яв- ляется кофактором метаболических процессов, обеспечивающих поддер- жание активности кофермента А, а также играет важную роль в энерге- тическом обмене, осуществляя пере- нос длинноцепочечных жирных кис- лот через внутреннюю мембрану ми- тохондрий для последующего их окисления, и тем самым снижает на- копление жира в тканях. Затем моле- кула L-карнитина захватывает про-дукты разложения жирных кислот и выводит их из мито- хондрий, оказывая детоксицирующее действие, что поз- воляет митохондриям продолжать выработку энергии с максимальной эффективностью. L-карнитин оказывает анаболическое действие, снижает основной обмен, замед- ляет распад белковых и углеводных молекул, способствует проникновению через мембраны митохондрий и после- дующему расщеплению длинноцепочечных жирных кис- лот (например, пальмитиновой) с образованием ацетил- кофремента-А. Карнитин является основным питатель- ным веществом, увеличивающим способность организма к метаболизации жира, способствует повышению вынос- ливости при физических и умственных нагрузках, что связано с участием L-карнитина в метаболизме ФЛ за счет поддержания оптимального их соотношения, в том числе присутствия ЭФЛ в составе препарата, что обеспечивает их синергизм. L-карнитин увеличивает запасы гликогена в печени и мышцах, способствует более экономному его использованию; оказывает нейротрофическое действие, тормозит развитие апоптоза, ограничивает зону пораже- ния и восстанавливает структуру нервной ткани. Карни- тин содействует снижению уровня триглицеридов (ТГ), общего ХС (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови [40-45]. Токоферолы усиливают антиоксидантные свойства ФЛ, препятствуют пероксидации ЭФЛ, увеличивая их стой- кость к оксидативному влиянию [46]. Соответственно, ис- ходя из патогенетических особенностей развития НАЖБП, в большинстве рекомендаций постулируется, что антиоксиданты являются неотъемлемым компонентом лечения данной патологии. В двух клинических исследо- ваниях назначение витамина Е в дозе 800 МЕ/сут больным с верифицированным по данным биопсии НАСГ в течение 24 нед и 6 мес соответственно способствовало достовер- ному снижению активности АСТ и АЛТ, уменьшению выра- женности стеатоза и некровоспалительной активности [47, 48]. Результаты двух представительных исследований, вклю- чивших 213 взрослых (PIVENS) и 155 детей (TONIC) с НАЖБП, продемонстрировавшие, что применение вита- мина Е в дозе 300-800 мг/сут в течение 12 мес способству- ет уменьшению выраженности стеатоза, воспаления и фиброза печени [49-51], позволили рекомендовать вита- мин Е в дозе 800 МЕ в день пациентам с НАСГ в качестве те- рапии 1-й линии. Необходимо отметить еще один механизм действия средства Гепагард Актив®. Известно, что разные наруше- ния функционального состояния печени способствуют развитию билиарной недостаточности, это неизбежно приводит к снижению бактерицидности содержимого двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома избы- точного бактериального роста и контаминацией пато- генной и условно патогенной флорой с развитием эндо- токсемии. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке приводит к снижению содержания и активности кишечных ферментов, нарушению процессов пищеваре- ния и всасывания, развитию воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника и нарушению кровотока, в результате чего нарушается барьерная функция кишеч- ника. Повреждение кишечного слизистого барьера при- водит к транслокации эндотоксина из кишечника в бли- жайшие лимфатические узлы и кровоток, что способ- ствует развитию эндогенной интоксикации. При поступ- лении токсических соединений даже незначительная дисфункция печени приводит к нарушению ее детокси- кационной функции, вследствие чего часть из них может попадать непосредственно в кровь. Поступление в печень бактериальных липополисахаридов способствует акти- вации клеток Купфера с избыточной продукцией провос- палительных гепатотоксических цитокинов - интерлей-кина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора нек- роза опухоли , хемокинов. Под влиянием цитокинов происходит нарушение процессов окислительного фос- форилирования в дыхательной цепи митохондрий с последующим нарастанием количества реактивных форм кислорода в митохондриях. Реактивные формы кислорода индуцируют перекисное окисление липидов клеточных мембран, дегенерацию и некроз гепатоцитов, способствуя развитию воспалительной клеточной ин- фильтрации [52-54]. Соответственно, патология печени и нарушения микробиоты кишечника связаны между со- бой по типу «порочного круга», разорвать который может уменьшение билиарной дисфункции за счет нормализа- ции морфофункционального состояния печени. Данный эффект выявлен при использовании гепатопротектора Гепагард Актив®, что подтверждено патентом «Способ лечения больных дисбактериозом кишечника» RU 2 571 495 C1 от 23.09.2014. Эффективность и безопасность применения гепатопро- тектора у больных НАЖБП отмечена рядом исследований. В исследовании, проведенном Л.А.Звенигородской в ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения г. Москвы, 25 паци- ентов в возрасте от 18 до 60 лет с НАЖБП получали БАД Гепагард Актив® курсом в течение 3 мес. К концу курсового приема наблюдались отчетливая тенденция к нормализа- ции показателей липидограммы, статистически значимое снижение уровня ОХС и ЛПНП, липопротеидов очень низ- кой плотности, ТГ и коэффициента атерогенности, уров-ней АЛТ, АСТ и ГГТП [45]. В рандомизированном клиническом исследовании на базе ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный меди- цинский университет» Минздрава России приняли уча- стие 58 пациенток с ожирением 1-й степени, т.е. находя- щихся в группе риска по развитию НАЖБП, и были рандо- мизированы на основную группу и группу сравнения. В обеих группах были рекомендованы низкокалорийная диета с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов и увеличение двигательной активности. Кроме того, боль- ные основной группы получали Гепагард Актив® по 1 кап- суле 3 раза в день во время еды. Продолжительность на- блюдения составила 60 дней. К окончанию наблюдения в основной группе отмечено более выраженное снижение окружности талии, индекса массы тела. Показатели био- импедансного исследования выявили, что у пациенток ос- новной группы статистически достоверно снизились про- цент жировой ткани и уровень висцерального жира, в то время как в группе сравнения отмечалась лишь недосто- верная тенденция к изменению данных показателей. Кро- ме того, в основной группе отмечены достоверное сниже- ние уровня ОХС, ЛПНП и ТГ, повышение уровня липопро- теидов высокой плотности (ЛПВП), снижение уровней лептина и иммунореактивного инсулина. В то же время в группе сравнения данные показатели не претерпели суще- ственных изменений [55]. Как известно, на фоне НАЖБП при метаболическом син- дроме инсулинорезистентность способствует развитию гиперсимпатикотонии, которая оказывает тормозящее влияние на сократительную функцию желчного пузыря, способствует гипертонусу сфинктера Одди, результатом которых является формирование билиарного сладжа. Сле- довательно, между этими состояниями гепатобилиарной системы имеется тесная связь. В соответствии с этим це- лью рандомизированного клинического исследования было изучение эффективности использования гепатопро- тектора Гепагард Актив® у данных пациентов. На основании данных трансабдоминальной ультрасоно- графии в основной группе к окончанию наблюдения от- мечены регрессия признаков жировой инфильтрации пече- ни, нормализация сократительной способности желчного пузыря, в контрольной группе данные признаки существен- но не изменились. Билиарный сладж не регистрировался в основной группе у 84,6% испытуемых, в то время как в конт- рольной группе он сохранялся у 90,9% лиц [56]. В другом исследовании на базе ФГБОУ ВО «Северо-Запад- ный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России 44 испытуемых с диаг- нозом НАЖБП рандомизированы на 2 группы, основную и контрольную. Обе группы наблюдались амбулаторно. Всем больным были даны диетические рекомендации, кроме то- го, пациенты основной группы принимали Гепагард Актив® по 1 капсуле 3 раза в день во время еды. Срок наблюдения составил 3 мес. К окончанию наблюдения в основной груп- пе отмечено существенное снижение уровней ОХС, ЛПНП, ТГ, повышение содержания ЛПВП. В контрольной группе подобные показатели существенной динамики не претер- пели. В основной группе, по данным Фибромакс-теста, от- мечено уменьшение степени активности процесса, стеато- за, фиброза, метаболических нарушений. В данной группе отмечена нормализация микробиоценоза кишечника. В процессе наблюдения и по результатам лабораторно- инструментальных методов обследования ни в одном из описанных наблюдений серьезных нежелательных явле- ний у больных, получавших БАД Гепагард Актив®, зареги- стрировано не было. Заключение На основании изложенного можно сделать вывод, что использование нового трехкомпонентного гепатопро- тектора БАД Гепагард Актив® является перспективным ме- тодом профилактики НАЖБП и применения его в каче- стве дополнения к основной терапии. Эффект от курсо- вого применения БАД Гепагард Актив® проявляется в си- нергичном действии его компонентов, что влечет за со- бой уменьшение выраженности стеатоза. Кроме того, БАД Гепагард Актив® способствует нормализации массы тела, липидного профиля, имеет запатентованное пре- биотическое действие, снижает инсулинорезистент- ность, что является механизмами воздействия не только на проявления НАЖБП, но и других компонентов метабо- лического синдрома. БАД Гепагард Актив® показал хоро- шую переносимость. Все эти эффекты позволяют рекомендовать данный гепатопротектор для использования в практике внутренних болезней.

About the authors

A. N Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. A Shestakov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. M Babina

Russian Railways

07174, Russian Federation, Moscow, ul. Novaia Basmannaia, d. 2

References

Supplementary files