Review of European guidelines on the prevention of cardiovascular diseases in clinical practice

Full Text

24 мая 2016 г. в журналах «European Heart Journal», «European Journal of Preventive Cardiology» были опубликованы новые объединенные Европейские рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Новый документ был создан шестой объединенной рабочей группой Европейского общества кардиологов (ESC - European Society of Cardiology) и девятью разными профессиональными сообществами. Эти рекомендации представляют собой консенсус VI объединенной Европейской рабочей группы, основанный на доказательной медицине. По сравнению с предыдущими рекомендациями больше внимания уделено популяционному подходу, специфическим вмешательствам и профилактическим мероприятиям у женщин, лиц молодого возраста и этнических меньшинств. Снижение популяционного риска на 1% позволит предотвратить 25 тыс. случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сэкономить порядка 40 млн евро в год в любой отдельной европейской стране. В новых рекомендациях делается предположение, что уровень смертности от ССЗ можно уменьшить вдвое за счет довольно умеренного уменьшения факторов риска (ФР). Это требует более строгих законов и целенаправленной политики в отношении продуктов питания, физической активности и курения. Поскольку документ является достаточно объемным и детализированным, данный обзор фокусируется на наиболее интересных данных и ценных рекомендациях. Оценка сердечно-сосудистого риска Очень важное значение в рекомендациях придается пожизненной оценке сердечно-сосудистого риска (ССР). Это связано с тем, что риск постоянно может меняться в зависимости от возраста пациента, присоединения коморбидных состояний и т. п. В связи с этим врачам общей практики необходимо владеть инструментами быстрой и точной оценки ССР. Работникам здравоохранения, консультирующим больных на тему ССР, рекомендуется уделять им достаточно времени; внимательно слушать и повторять ключевые слова; учитывать возраст и пол больного, поощрять проявление эмоций; доносить важные медицинские сведения понятным языком и т. п. Установлено, что скрининг 60% популяции, относящейся к группе очень высокого риска, так же эффективен, как и скрининг всех взрослых в возрасте 40-74 лет, но сопряжен с меньшими финансовыми затратами. В связи с этим рекомендуется сфокусировать оценку риска на популяции высокого риска (например, лицах с отягощенным семейным анамнезом, курящих, имеющих повышенное артериальное давление - АД, повышенные липидные показатели). Таким образом, систематическая оценка ССР у мужчин в возрасте старше 40 лет и женщин моложе 50 лет без известных ФР не рекомендуется. С 2003 г. для оценки риска используется шкала SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), которая предназначена для лиц старше 40 лет при условии отсутствия у них документированных ССЗ. Она позволяет рассчитать 10-летний риск фатальных ССЗ, связанных с атеросклерозом (ишемическая болезнь сердца - ИБС, инсульт и т.д.). Недостатками SCORE являются оценка риска только фатальных ССЗ, применимость только к европейской популяции, а также ограниченный возрастной диапазон (40-65 лет). Отдельной проблемой становится использование SCORE у пожилых пациентов, у большинства из них риск смерти превышает 5-10% только за счет возраста на фоне низкого уровня ФР. Это может привести к неоправданному медикаментозному вмешательству. Существует мнение, что люди с высоким ССР, обусловленные исключительно пожилым возрастом, не должны подвергаться вмешательству. Однако некоторые исследования указывают, что большинство профилактических мер эффективно и в старческом возрасте - они способны отсрочить появление ССЗ и уменьшить уровень смертности. Рассчитанный риск может быть скорректирован с учетом дополнительных показателей, не входящих в шкалу SCORE. Наиболее простым из них является семейный анамнез в отношении ранних ССЗ. Низкий социально-экономический статус, недостаточная социальная поддержка, стресс в рабочих и домашних условиях, депрессия, тревожность и т.д. повышают риск развития ССЗ в 1,3-2 раза и ухудшают прогноз. Исследование INTERHEART показало, что кластер психосоциальных ФР ассоциируется с увеличением риска инфаркта миокарда (ИМ) у женщин в 3,5 раза, у мужчин - в 2,3 раза. Именно поэтому психосоциальные ФР также могут повлиять на общий ССР. Информация о ценности биохимических показателей крови и мочи в дополнение к оценке риска по шкале SCORE либо отсутствует, либо является ограниченной. Это касается таких биомаркеров, как: воспалительные (С-реактивный белок, фибриноген), тромботические (гомоцистеин, ассоциированная с липопротеинами фосфолипаза A2), которые ассоциированы с глюкозой и липидами (аполипопротеины), и органоспецифические (почечные, сердечные). Очень важную дополнительную информацию о риске ССЗ могут иметь поражения органов-мишеней: определение индекса кальциноза коронарных артерий, ультразвуковое исследование сердца и сонных артерий, оценка жесткости артерий и лодыжечно-плечевого индекса. Оценка толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с помощью ультразвукового исследования в качестве скринингового метода не рекомендуется. Важное значение в рекомендациях придается отдельным клиническим ситуациям, влияющим на ССР. Хроническая болезнь почек ассоциируется с повышенным ССР независимо от традиционных ФР. Сниженная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) является важным маркером повышенного риска фатальных ССЗ при значении данного показателя менее 75 мл/мин/1,73 м2; у пациентов с уровнем СКФ 15 мл/мин/1,73 м2 его вероятность в 3 раза выше. Увеличение экскреции альбумина также ассоциируется (независимо от СКФ) с риском сердечно-сосудистой смертности. На данный момент не согласовано, какая формула расчета СКФ является оптимальной. Больных со СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 рекомендовано относить к группе очень высокого риска, а со СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2 - к группе высокого риска. Фактором, повышающим риск, может стать грипп. Некоторые исследования указывают на увеличение количества ИМ во время сезонной эпидемии гриппа. Вероятность развития ИМ или мозгового инсульта более чем в 4 раза выше после острых респираторных заболеваний, максимальный риск наблюдается на протяжении первых 3 дней. Повышенные титры антител к бактериям, населяющим пародонт, связаны с развитием атеросклероза. Улучшение клинического и микробиологического статуса пародонта приводит к уменьшению прогрессирования толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Пациенты, прошедшие химио- или радиотерапию, находятся в зоне повышенного риска ССЗ. Кардиотоксичность химиотерапии обусловлена прямым воздействием на клетки через формирование реактивных форм кислорода. Некоторые препараты (фторурацил, бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб) могут индуцировать ишемию без связи с предыдущим развитием атеросклеротического повреждения. Ухудшение состояния сердца вследствие лучевой терапии грудной клетки является результатом микро- и макрососудистого повреждения. Тяжесть лучевого поражения сердца зависит от дозы, облученного объема, сопутствующего назначения кардиотоксичных препаратов. Для таких больных основной рекомендацией является модификация образа жизни. Многообещающей немедикаментозной стратегией для профилактики и/или лечения кардиотоксических эффектов, индуцированных химиотерапией, оказалась аэробная физическая активность. Для уменьшения кардиотоксичности некоторых химиотерапевтических препаратов применяются b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), статины. Ревматоидный артрит увеличивает ССР независимо от традиционных ФР. Существуют также данные относительно негативного влияния анкилозирующего спондилита и раннего тяжелого псориаза. Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях следует учитывать взаимодействие противовоспалительных и иммуносупрессивных препаратов со статинами, антитромботическими и антигипертензивными средствами. Существуют доказательства связи синдрома обструктивного апноэ сна и ССЗ. Синдром обструктивного апноэ сна возникает примерно у 9% взрослых женщин и 24% взрослых мужчин и ассоциируется с увеличением заболеваемости и смертности от ССЗ в 1,7 раза. Эректильная дисфункция (ЭД) ассоциируется с ССЗ у мужчин. ЭД и ССЗ имеют схожие ФР (возраст, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и сахарный диабет - СД, курение, ожирение, сидячий образ жизни, депрессия) и патофизиологические механизмы развития. Метаанализ C. Vlachopoulos и соавт. показал, что у пациентов с ЭД риск развития ССЗ выше на 44%, ИМ - на 62%, мозгового инсульта - на 39%, уровень смерти от всех причин - на 25%. Таким образом, оценка тяжести ЭД является обязательным элементом обследования больного. В улучшении сексуальной функции мужчин значительная роль принадлежит модификации образа жизни: увеличению физической активности, контролю массы тела (МТ) и прекращению курения. Преэклампсия и гестационная гипертензия ассоциируются с более высоким риском ССЗ, поэтому такие пациентки требуют скрининга на предмет выявления артериальной гипертензии (АГ) и СД. Синдром поликистозных яичников - с опасностью возникновения СД, поэтому необходимо проведение соответствующего скрининга. Наиболее значимым показателем риска во всех кратковременных (5-10 лет) шкалах является возраст. Вследствие этого все стандартные калькуляторы риска относят людей моложе 50 лет к группе низкого риска независимо от присутствующих ФР. Методы вмешательства на индивидуальном и популяционном уровне Поведенческая терапия. Для повышения мотивации к изменению образа жизни рекомендуются когнитивно-поведенческие стратегии (например, мотивационные беседы) с участием мультидисциплинарных команд, включающих врачей обшей практики, медсестер, диетологов, психологов. Важными элементами являются постановка реальных целей, самоконтроль и этапность изменений. Повышение физической активности. Большая часть населения мира ведет сидячий образ жизни. Регулярная физическая активность средней интенсивности рекомендуется всем мужчинам и женщинам на протяжении всей жизни в режиме минимум 150 мин в неделю, высокоинтенсивной активности или любой эквивалентной комбинации - 75 мин в неделю. Частота нагрузок - 3-5 раз в неделю (желательно каждый день). У пациентов пожилого возраста должны применяться виды физической активности, улучшающие баланс, маневренность и координацию (например, йога). Простой стратегией увеличения рутинной физической нагрузки является подъем по лестнице вместо пользования лифтом. Оценка уровня физической активности должна проводиться при каждом контакте больного с лечащим врачом. Для его увеличения на популяционном уровне следует создавать национальные рекомендации, которые могут воздействовать на законодательные инициативы (например, строительство велосипедных дорожек или создание тропинок для спортивной ходьбы). Эффективно также и повышение цен на бензин, приводящее к переходу на велотранспорт или предпочтению ходьбы на небольшие дистанции. Целесообразны предоставление налоговых льгот в случаях покупки спортивного инвентаря или абонементов в спортивные клубы, а также материальное поощрение желающих снизить МТ и увеличить уровень тренированности. Борьба с курением. Отказ от курения является наиболее экономически эффективной стратегией профилактики ССЗ. Существует обширная доказательная база результативности никотинзаместительной терапии (НЗТ), бупропиона и варениклина. Установлено, что курение вдвое повышает 10-летний риск фатальных ССЗ. При этом риск носит дозозависимый характер, но без нижней границы (безопасной дозы). Важное значение имеет и стаж вредной привычки. Курение кальяна, сигар, трубок или употребление жевательного табака также увеличивает риск ССЗ. Пассивное курение оказывает ощутимое негативное влияние на ССР у женщин. Курение супруга или контакт с табачным дымом на работе повышает ССР на 30%. Формирование атеросклеротических бляшек, индуцированное курением, становится необратимым процессом, поэтому курильщики даже после прекращения курения не смогут достичь снижения ССР до уровня никогда не куривших лиц. Тем не менее через 10-15 лет после отказа от курения ССР бывших курильщиков приближается к уровню никогда не куривших. У больных необходимо уточнять статус курения, включая каждодневный уровень употребления табака и степень зависимости (с помощью теста Fagerstrоm). Все формы НЗТ (жевательная резинка, никотиновый пластырь, назальный спрей, ингалятор, сублингвальные таблетки) являются эффективными: НЗТ увеличивает частоту отказа от курения на 50-70%. Такой же результативностью обладает антидепрессант бупропион. Частичный агонист никотиновых рецепторов варениклин в 1,7-2,8 раза увеличивает вероятность прекращения курения по сравнению с плацебо и является более действенным, чем бупропион (по данным трех исследований; n=1622). Наиболее результативными в отношении прекращения курения оказались высокий налог на все табачные продукты, ограничения на рекламу, распространение и спонсорство табачной индустрии. Использование электронных сигарет должно быть лимитировано в связи с недостаточной изученностью их безопасности и эффективности. Необходимо наносить визуальные и текстовые предупреждения на упаковки табачных изделий, а также использовать простые стандартизированные пачки без брендовых названий, ввести запрет на курение в школах и дошкольных детских учреждениях с целью защиты детей от пассивного курения, рекомендовать родителям не иметь при себе табака в присутствии детей и не курить дома или в машине. На данный момент обозначена цель сделать Европу свободной от курения к 2030 г. Снижение потребления алкоголя. Чрезмерное употребление алкоголя ассоциируется с повышением смертности. При этом около 1/3 смертей, связанных с алкоголем, наступает в результате ССЗ. Меры по борьбе с пагубным воздействием потребления алкоголя должны включать: возрастные ограничения для продажи, монополию государства на продажу, ограничение времени продажи и рекламы на алкогольные напитки. Правильное питание. Рациональное питание является важнейшим способом профилактики ССЗ. Оно предполагает уменьшение потребления насыщенных жирных кислот (ЖК) до менее 10% общей калорийности рациона; замещение их полиненасыщенными ЖК; исключение трансненасыщенных ЖК; употребление менее 5 г соли, 30-45 г пищевых волокон, 30 г несоленых орехов, 200 г фруктов и более и 200 г овощей в сутки и более; употребление рыбы 1-2 раза в неделю, в том числе жирной - 1 раз в неделю; потребление алкоголя в дозе не более 20 г/сут для мужчин и 10 г/сут - для женщин; отказ от подслащенных безалкогольных напитков. Меры по снижению влияния диетических факторов на государственном уровне должны включать законодательный контроль над составом продуктов с тем, чтобы обеспечить снижение количества потребляемых калорий, поваренной соли, насыщенных жиров, сахара. Необходимо ограничить маркетинг нездоровой пищи, обложить налогами продукты с высоким содержанием сахара и насыщенных жиров, выделять субсидии на здоровую пищу и обеспечить удобную маркировку пищевых продуктов. Важно также обеспечить доступность воды и здоровых продуктов питания в школах и на рабочих местах. Коррекция избыточной МТ. Избыточная МТ и ожирение ассоциируются с увеличением риска смерти от ССЗ и уровня общей смертности. Достижение и поддержание нормальной МТ оказывают благоприятное действие на метаболические ФР (АД, липидный профиль, толерантность к глюкозе) и позволяют улучшить профиль ССР. Эта рекомендация обладает высокой степенью доказательности (І, А). Однако снижение индекса МТ<20 кг/м2 нецелесообразно. Важным является не только количество жировой ткани, но и ее распределение. Абдоминальное ожирение более опасно, чем наличие подкожного жира. При окружности талии 94 см и более у мужчин и 80 см и более у женщин следует дать рекомендации по прекращению набора МТ, а при уровне 102 см и более у мужчин и 88 см и более у женщин - настаивать на снижении МТ. При отсутствии эффекта от диеты, физической нагрузки и модификации поведения возможно проведение терапии орлистатом и/или бариатрической хирургии. Интерес современной общественности привлекает вопрос метаболически здорового ожирения, которое характеризуется наличием ожирения при отсутствии метаболических ФР. Исследование Whitehall показывает, что метаболически здоровое ожирение - это временное состояние на пути к обменным нарушениям. Контроль нарушенного липидного обмена. Пациентам с очень высоким ССР рекомендовано достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) менее 1,8 ммоль/л или его понижение минимум на 50%, если исходный уровень данного показателя составляет 1,8-3,5 ммоль/л (І, В). Больным с высоким ССР рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л или его снижение минимум на 50%, если исходный уровень показателя составляет 2,6-5,1 ммоль/л (І, В). У остальных пациентов целевым уровнем ХС ЛПНП является менее 3,0 ммоль/л (ІІа, С). Существует мнение, что врачи обшей практики должны использовать для всех категорий больных в качестве целевого уровня ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л, поскольку такой подход способен оказаться более эффективным вследствие упрощения схемы лечения. В настоящее время в качестве гиполипидемических препаратов используются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины), фибраты, секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы), ниацин (никотиновая кислота), селективные ингибиторы абсорбции ХС (эзетимиб), ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9. Препаратами 1-й линии у пациентов с гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией являются статины. Эзетимиб используется при условии непереносимости статинов или в комбинации с ними, если целевой уровень липидов не достигнут с помощью максимально переносимой дозы статинов. Контроль СД. Наличие СД повышает риск развития ССЗ в 2 раза. Основополагающим в профилактике ССЗ у пациентов с СД является модификация образа жизни. Активный контроль гипергликемии и снижение систолического АД (САД) при СД уменьшают риск макро- и микроваскулярных осложнений, а также вероятность преждевременной смерти. В лечение АГ при СД должны быть включены ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), обладающие ренопротекторным действием. Пациентам с СД и микроальбуминурией эти препараты рекомендованы независимо от уровня АД. Всем больным СД типа 1 в возрасте старше 40 лет рекомендованы статины, кроме тех случаев, когда длительность СД небольшая и отсутствуют другие ФР. У пациентов моложе 40 лет с персистирующей микроальбуминурией целевой уровень АД составляет 120/75-80 мм рт. ст., а у больных пожилого возраста показатель САД менее жесткий - 140 мм рт. ст. с целью избегания побочных эффектов. Контроль АГ. Повышенное АД является важным ФР ССЗ. Риск смерти от ИБС или инсульта непрерывно нарастает, начиная с уровня АД 115/75 мм рт. ст. (S.Lewington и соавт., 2002). Для скрининга и диагностики АГ рекомендуется определять уровень офисного АД, основанный как минимум на двух измерениях во время двух визитов пациентов. Показатели мониторинга АД в амбулаторных и домашних условиях также имеют важное прогностическое значение. Показатель ночного АД является более значимым предиктором, чем значение дневного АД. Всем больным с субоптимальным АД, включая лиц с гипертонией «белого халата», рекомендуется модификация образа жизни. Для пациентов с высоким нормальным АД и АГ 1-й степени может быть достаточно изменения образа жизни, контроля МТ, а также регулярной физической активности. Антигипертензивный эффект не зависит от применяемого класса препаратов (тиазидные и тиазидоподобные - хлорталидон, индапамид, диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ, БРА). Другие классы препаратов (a1-адреноблокаторы; препараты центрального действия - агонисты a2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов; антиальдостероновые средства; прямые ингибиторы ренина) также эффективно снижают АД, однако информация об их способности улучшать прогноз ССЗ отсутствует. Дополнительное снижение АД в результате приема комбинации препаратов двух разных классов приблизительно в 5 раз больше, чем на фоне удвоения дозы одного препарата. У 15-20% больных АГ существует потребность в комбинации трех антигипертензивных препаратов. Преимущество должно отдаваться фиксированной комбинации в 1 таблетке, так как это увеличивает приверженность лечению. Наиболее рациональной комбинацией является блокатор ренин-ангиотензиновой системы (БРА или ИАПФ) + антагонист кальция + диуретик в эффективных дозах. Целевыми уровнями АД для пациентов моложе 60 лет являются САД<140 мм рт. ст. и диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст. Для больных старше 60 лет целесообразно снижать САД в пределах 150-140 мм рт. ст. Более низкого уровня ДАД<85 мм рт. ст. рекомендуется добиваться у пациентов с сопутствующим СД типа 2. Анализ крупномасштабных исследований (ONTARGET, INVEST, VALUE) подтверждает, что снижение САД<130 мм рт. ст. не имеет клинических преимуществ, кроме возможного уменьшения риска инсульта. Первые результаты недавно опубликованного исследования SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention) свидетельствуют о том, что значительное снижение АД (менее 120 мм рт. ст.) может привести к серьезным побочным эффектам: гипотензии, синкопальным состояниям, нарушениям электролитного баланса, острой почечной недостаточности и т.д. Прекращение лечения у пациентов с АГ обычно ведет к возращению АД к прежнему уровню. При условии эффективного контроля АД в течение продолжительного периода возможно сокращение количества и/или дозы используемых препаратов. Антиагрегантная терапия. В отличие от прошлых рекомендаций нецелесообразно назначать антиагрегантную терапию лицам без ССЗ в связи с высоким риском интенсивных кровотечений. Приверженность лечению Приверженность лечению у лиц высокого риска и пациентов с ССЗ является низкой, что ведет к негативным последствиям и высоким затратам на здравоохранение. Через год после ИМ только 50% больных продолжают регулярно принимать статины, b-адреноблокаторы и антигипертензивные препараты. Причинами низкой приверженности терапии являются высокая стоимость медикаментов, депрессивные состояния, сложные схемы приема препаратов (особенно у людей с хроническими заболеваниями или множественными ФР). В улучшении приверженности в разных исследованиях хорошие результаты показали такие меры, как уменьшение доз препаратов, постоянный мониторинг и обратная связь от пациентов, поведенческая терапия, информирование больных относительно их уровня ССР. Врачи общей практики должны сообщать пациентам о преимуществах и возможных побочных эффектах медикаментов, продолжительности и режиме приема; учитывать предпочтения и привычки больных; упрощать режим лечения (насколько это возможно); обсуждать с пациентами причины их низкой приверженности; практиковать постоянный регулярный мониторинг. Чистая окружающая среда Основными источниками загрязнения воздуха в Евросоюзе являются моторизированный транспорт, электростанции и обогревание помещений с помощью нефти, угля или древесины. Государственными мерами, направленными на улучшение ситуации, становятся уменьшение налогов на электрические машины, а также отделение школ и жилых районов от индустриальных зон. Профилактика ССЗ в первичном звене здравоохранения Врачи общей практики и медсестры должны определять общий ССР и обеспечивать профилактику у пациентов высокого риска. Ключевыми фигурами в инициации, координации и обеспечения постоянной профилактики ССЗ являются врачи общей практики. Во многих странах они обеспечивают более 90% медицинских консультаций, в том числе профилактических, и мониторинг хронических заболеваний. Интенсивные профилактические мероприятия на уровне первичного звена здравоохранения позволяют избежать повторных эпизодов ССЗ и уменьшить количество госпитализаций у пациентов с ИБС. Успех профилактики ССЗ существенно зависит от проведения врачами общей практики оценки ФР и организации соответствующих мероприятий. Исследования, проведенные среди врачей в нескольких регионах Европы, показали, что большинство врачей ознакомлены с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, но только 36-57% используют их на практике, комплексную оценку риска выполняют менее 1/2 клиницистов. Основными проблемами являются недостаток времени, большое количество разных рекомендаций, нереальные цели, предпочтение использовать собственный опыт и недостаток знаний касательно оценки ССР. Упрощению внедрения рекомендаций могут способствовать онлайн-ресурсы и мобильные приложения. Специализированные профилактические программы Для пациентов с ССЗ или высоким ССР целесообразно создание специализированных профилактических программ, включающих физическую нагрузку, модификацию ФР, обучение и психологическую поддержку. Возможно также использование телемедицинских технологий, например, с помощью приложений для смартфона. Такой вариант профилактики особенно эффективен в плане увеличения приверженности лечению больных молодого возраста. Персонализированный подход при выборе профилактических мер также может улучшить приверженность. В заключение в рекомендациях важное значение придается роли государственных и негосударственных структур. Такие общественные организации, как фонды сердца и другие структуры, могут быть эффективными средствами здорового образа жизни населения, улучшения окружающей среды и в итоге способствовать профилактике ССЗ.

About the authors

D. V Nebieridze

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dneberidze@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

S. A Boytsov

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files