Prevention of stroke, cognitive impairment and dementia in patients with hypertension during the provision of primary health care

Full Text

Мозговой инсульт (МИ) - клинический синдром с быстрым началом, который характеризуется локальным (или глобальным, как при субарахноидальном кровоизлиянии) дефицитом мозгового кровообращения, продолжается более 24 ч (или приводит к смерти в более ранний срок) и не имеет никакой другой явной причины, кроме сосудистой [1]. Ежегодно в мире МИ переносят около 6 млн человек, а в России - более 450 тыс., т.е. каждые 1,5 мин у кого-то из россиян развивается это заболевание. Последние десятилетия формируется тревожная тенденция «омоложения» инсульта. Так в периоды между 1995-1999 и 2010-2014 гг. американские исследователи отмечают наибольший рост частоты инсульта (в 2 раза и более) в возрастных группах 35-39 и 40-44 лет по сравнению с другими возрастными группами [2]. Инсульт входит в первую тройку основных причин смертности населения (после ишемической болезни сердца и онкологических заболеваний) и приводит к инвалидизации у значительной части пациентов [3]. Существенный вклад в инвалидизацию пациентов после инсульта вносят когнитивные нарушения (КН), которым в последние годы уделяют все больше внимания. Когнитивные функции (лат. cognitio - познание) - высшие мозговые функции: память, внимание, психомоторная координация, речь, гнозис, праксис, счет, мышление, ориентация, планирование и контроль высшей психической деятельности. С помощью когнитивных функций осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним: восприятие, обработка и анализ информации; ее запоминание и хранение; обмен информацией, построение и осуществление программы действий. Соответственно, под КН понимается снижение памяти, умственной работоспособности и других когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (индивидуальной нормой) [4]. Проблемы когнитивных расстройств изначально рассматривались в рамках понятий «слабоумие» и «деменция», представляющих наиболее выраженные, тяжелые КН, сопровождающиеся дезадаптацией в повседневной жизни. В американской классификации психических расстройств (DSM-V, 2013) в качестве эквивалента термина «деменция» используется термин «большое нейрокогнитивное расстройство». Однако возможные вмешательства на этой стадии когнитивных расстройств практически неэффективны, поэтому в настоящее время наряду с тяжелыми нарушениями выделяются предшествующие им - легкие и умеренные КН [5]. При легких КН пациенты осознают снижение когнитивных способностей по сравнению с исходным уровнем и выражают беспокойство по этому поводу, однако показатели диагностических психометрических шкал остаются в пределах среднестатистической возрастной нормы или отклоняются незначительно. Легкие КН не вызывают затруднений в повседневной жизни, даже в наиболее сложных ее формах; не обращают на себя внимания окружающих и находят свое отражение лишь в ощущениях пациента и его возможных жалобах [5, 6]. Распространенность умеренных КН среди пожилых лиц составляет 12-17% [5, 7, 8]. Данные нарушения представляют собой моно- или полифункциональные когнитивные расстройства, выходящие за рамки возрастной нормы, но не ограничивающие самостоятельности и независимости пациента и не приводящие к дезадаптации в повседневной жизни. Умеренные КН не только отражаются в жалобах пациента, но уже обращают на себя внимание окружающих и могут препятствовать наиболее сложным формам интеллектуальной активности [5, 6, 9]. КН часто выявляются у пациентов после инсульта [10, 11]. Так, риск развития умеренных КН имеется у 1/3-2/3 пациентов после инсульта [12-18], а риск развития деменции может достигать 40% [19-24]. В основе постинсультных КН нередко лежит нейродегенеративный процесс, чаще всего - болезнь Альцгеймера (БА). БА является генетически детерминированным прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в основе которого лежит гибель нейронов больших полушарий головного мозга, проявляющаяся снижением памяти и других когнитивных функций. В патогенезе болезни важное место занимает образование патологического нерастворимого амилоидного белка ab42, который откладывается в веществе головного мозга и формирует сенильные бляшки. В дальнейшем подобный амилоидоз способствует образованию нейрофибриллярных сплетений, вызывая гибель нейронов [25, 26]. Инсульт может способствовать манифестации клинически бессимптомной БА, усугубить имевшийся до инсульта когнитивный дефект либо просто проявить уже существовавшие до инсульта КН. В рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейского общества артериальной гипертензии 2013 г. для профилактики МИ рекомендуют использовать любую из современных групп антигипертензивных препаратов [27], однако анализ результатов целого ряда исследований (табл. 1) свидетельствует, что наибольшее снижение риска развития МИ отмечается при монотерапии нитрендипином или комбинированной терапии (индапамид + периндоприл). Таблица 1. Антигипертензивная терапия в профилактике инсульта Препарат Исследование Снижение риска развития инсульта, % Нифедипин ГИТС ACTION [28] 22 Нитрендипин SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) [29, 30] 42 Лозартан LIFE [31] 25 Кандесартан SCOPE [32] 28 Индапамид PATS [33] 29 Индапамид/периндоприл PROGRESS [34] 43 Амлодипин/периндоприл ASCOT [35] 23 Исследование SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное с участием 4695 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической артериальной гипертензией (АГ). Пациенты были рандомизированы на получение плацебо или активной терапии, основанной на приеме нитрендипина (с возможным добавлением для коррекции уровня артериального давления - АД эналаприла или гидрохлоротиазида). Средний период последующего наблюдения составил 2 года, а основной конечной точкой был инсульт (фатальный и нефатальный). Дополнительными конечными точками являлись фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события (ССС). Первые результаты исследования (1997 г.) [29] и последующие данные (включительно до 2002 г.) [30] продемонстрировали клиническую эффективность приема нитрендипина в значительном снижении риска возникновения инсульта (42%) и развития фатальных и нефатальных ССС (31%) - инсульт + ССС. При ретроспективном анализе было выявлено, что наибольшее положительное влияние на прогноз использование нитрендипина оказывало у пациентов с сахарным диабетом (СД): снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 70% (p=0,001), инсульта - на 69% (p=0,02), а всех ССС - на 62% (p=0,002) [36]. Исследование Syst-China (Systolic Hypertension in China) было спланировано аналогично исследованию Syst-Eur и проведено на популяции больных систолической АГ в Китае. Два года лечения нитрендипином привели к достоверному снижению инсульта на 38%, смертности от инсульта - на 58%, сердечно-сосудистой смертности - на 39% и общей смертности - на 39% по сравнению с группой плацебо [37]. Таким образом, нитрендипин на сегодняшний день является единственным блокатором медленных кальциевых каналов, обладающим доказанным церебропротективным действием. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, 2011) нитрендипин является препаратом первого выбора для профилактики вторичных инсультов [38]. Медико-социальное значение КН наряду с высокой распространенностью определяется их последствиями: снижением работоспособности пациентов и ограничением общественных трудовых ресурсов; снижением бытовой и социальной адаптации пожилых пациентов; меньшей эффективностью профилактических и лечебных мероприятий сопутствующих заболеваний и заболеваний, способствующих развитию КН; снижением качества и продолжительности жизни; значимыми материальными затратами для пациента, его семьи и общества в целом. КН, таким образом, представляют собой мультидисциплинарную проблему, в решение которой вовлечены не только неврологи и психиатры, но и терапевты, кардиологи, гериатры и другие специалисты. На сегодняшний день основой системы оказания медицинской помощи является первичная медико-санитарная помощь (ПМСП). Взрослому населению ПСМП оказывается врачами первого контакта: терапевтами, участковыми терапевтами и врачами общей практики (семейными врачами). Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачами-специалистами. В этой связи именно врач первого контакта становится основной фигурой в выявлении у пациента КН. Ранняя диагностика КН предполагает наличие у врача первого контакта настороженности в отношении этого вида неврологических расстройств, особенно при работе с пациентами с факторами риска нарушений высших мозговых функций [39]. Наряду с наличием общепринятых факторов риска в настоящее время продолжается активное изучение влияния и других факторов [40-47]. Основные факторы риска представлены в табл. 2. Нарушение когнитивных функций тесно связано с возрастом больных и ассоциируется не только с инсультом, но и с другими заболеваниями и состояниями. Часто нарушения когнитивных функций встречаются при черепно-мозговой травме [48], депрессии [49], СД [50], АГ, хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваниях [51-53]. В связи с этим первоочередной задачей врача первого контакта являются рекомендации, направленные на устранение факторов риска развития КН, и соответствующая лекарственная терапия имеющихся у пациента заболеваний и состояний: АГ, дислипидемии, СД, анемии и др. Нормализация АД - одно из наиболее эффективных направлений профилактики не только инсульта, но и развития и прогрессирования когнитивных расстройств, как у пациентов после инсульта, так и у пациентов с АГ на этапе оказания ПМСП. Риск развития когнитивных расстройств значимо снижается у пациентов с АГ, получающих регулярную антигипертензивную терапию и адекватно контролирующих АД. В исследованиях PROGRESS (комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - периндоприла и тиазидоподобного диуретика индапамида в дозе 2,5 мг) [34] и SYST-EUR [29, 30, 54] был продемонстрирован выраженный профилактический эффект антигипертензивной терапии в отношении развития когнитивных расстройств. Особенно наглядно это было показано в исследовании SYST-EUR, где применение нитрендипина у пациентов основной группы в сравнении с терапией пациентов контрольной группы сократило риск возникновения у них деменции на 55% (с 7,4 до 3,3 случая на 1 тыс. пациентов, 43 случая против 21 случая; р<0,001). После корректировки по параметрам пола, возраста, образования и исходного АД относительный коэффициент опасности, связанный с использованием нитрендипина, составил 0,38 (95% доверительный интервал - ДИ 0,23-0,64; р<0,001). Лечение 1 тыс. пациентов в течение 5 лет может предотвратить 20 случаев деменции (95% ДИ 7-33). Таким образом, длительное наблюдение за пациентами, участвующими в исследовании Syst-Eur, подтверждает, что антигипертензивная терапия блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда нитрендипином защищает пациентов пожилого возраста, страдающих изолированной систолической АГ, от возникновения деменции [30]. Данные исследования Syst-Eur позволяют предполагать, что антигипертензивная терапия с использованием нитрендипина может повлиять на развитие не только сосудистой, но и дегенеративной деменции [30]. Известно, что в процессе старения мозг теряет свою способность регулировать внутриклеточный кальций, что вызывает целый ряд клеточных нарушений и в конце концов приводит к апоптозу клеток [55, 56]. И, соответственно, развитие изменений в кальциевом гомеостазе может быть причиной старения головного мозга и развития БА [57, 58]. У пациентов с дегенеративной деменцией b-амилоид может стать непосредственной причиной повышения концентрации интраневрального свободного кальция и в конечном итоге сенсибилизировать мозг к действию нейротоксинов, таких как провоспалительные вещества или прооксиданты [59, 60]. Предположение о возможности влияния нитрендипина на центральную нервную систему также подтверждается тем, что он проходит гематоэнцефалический барьер и снижает распад нейромедиаторных моноаминов, нейротрансмиттеров, дефицит которых особенно выражен при дегенеративной деменции [55, 61-64]. Нитрендипин хорошо накапливается в отделах головного мозга, наиболее подверженных изменениям при БА: кора, таламус и гиппокамп [65]. Необходимо отметить, что нейропротективный эффект нитрендипина нельзя экстраполировать на всю группу дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов. В экспериментальном исследовании было показано, что только нитрендипин и нилвадипин, представляющие собой небольшие молекулы, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способствуют снижению уровня b-амилоида. Другие дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин и нифедипин) в эксперименте не оказывали влияния на уровень b-амилоида или даже повышали его [66]. Существенную роль в реализации нейропротективного эффекта нитрендипина играет ингибиция транспорта кальция в нейроны головного мозга, что способствует восстановлению кальциевого гомеостаза, нарушение которого является одним из механизмов старения мозга и патогенеза БА (нейротоксичность синильных бляшек частично связана с повышением концентрации ионов кальция) [30, 67]. В целом ряде обзоров и метаанализов, рассматривающих взаимосвязь КН и антигипертензивной терапии (и в частности блокаторов медленных кальциевых каналов), именно нитрендипин рассматривается в качестве препарата выбора для профилактики КН и деменции у пациентов с АГ [68-74]. Нитрендипин предупреждает возникновение и прогрессирование цереброваскулярной патологии и когнитивных расстройств, особенно при раннем включении его в схему лечения. Длительное время в Российской Федерации препараты нитрендипина отсутствовали. Несколько лет назад на фармацевтическом рынке появилась фиксированная комбинация «нитрендипин 20 мг + эналаприл 10 мг», которая основана на результатах исследования Syst-Eur [75-77]. Однако в этом исследовании у пациентов с изолированной систолической АГ базовый препарат нитрендипин применялся в широком диапазоне доз 10-40 мг, а при необходимости для достижения целевого уровня АД комбинировался с эналаприлом 5-20 мг и/или гидрохлоротиазидом 12,5-25 мг [29, 30, 54]. В инструкции по применению данной фиксированной комбинации указан режим дозирования - не более 1 таблетки в сутки. Соответственно, у части больных применение только данной фиксированной комбинации не позволит достичь целевого уровня АД и потребует дополнительной терапии [78, 79]. В 2016 г. на российском фармацевтическом рынке появился препарат нитрендипина - Нитремед (PRO.MED.CS Praha a. s., Чешская Республика). Препарат Нитремед выпускается в таблетках 10 и 20 мг, режим дозирования устанавливают индивидуально. Суточная доза составляет 10-40 мг в 1-2 приема. Все препараты компании PRO.MED.CS Praha a. s. производятся с соблюдением строгих правил и требований, предъявляемых к производству лекарственных средств и в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practice), а также имеют сертификаты соответствия Европейской фармакопеи. Наличие препарата нитрендипина - Нитремед дает возможность оптимизировать профилактику цереброваскулярной патологии и КН у больных АГ. Перспективным представляется в этом плане комбинированная терапия Нитремеда с другим препаратом компании PRO.MED.CS Praha a. s. - капсулированной формой индапамида 2,5 мг (Индап®).

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, 12

E. L Davydov

V.F.Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: devgenii@bk.ru
660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, ul. Partizana Zhelezniaka, d. 1

References

Supplementary files