Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога

Полный текст

Персонализированная или прецизионная медицина - это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управления» (профилактика и лечение) [1]. Перспективность развития персонализированной медицины в России неоднократно подчеркивалась в выступлениях министра здравоохранения Российской Федерации В.И.Скворцовой: «Стратегия развития медицинской науки… призвана… обеспечить вхождение страны в новую персонализированную медицину, предполагающее не уход от традиционной медицины, а формирование на основе традиционного базиса персонализированного подхода к каждому человеку с учетом индивидуальной фармакокинетики» [2]. Персонализированная медицина является перспективным направлением в стратегии научно-технологического развития России до 2035 г., подписанной президентом РФ в 2016 г. [3]. Сутью методологии персонализированной медицины является подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иное вмешательство [1]. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они действительно пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 г. [4]. В настоящее время из всех технологий персонализированной медицины в клиническую практику активно входит фармакогенетическое тестирование [5]. Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств - ЛС - у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие фармакогеномика, под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований [6]. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы, или single nucleotide polymorphism (SNP). Именно существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ [6]: • высокую эффективность при применении ЛС; • развитие неблагоприятных побочных реакций [7]; • резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС. Однонуклеотидные полиморфизмы, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ, могут быть в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в следующих процессах [6]: 1) фармакокинетике, когда гены кодируют ферменты биотрансформации и белки-транспортеры ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т.д.), принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения; 2) фармакодинамике, когда гены кодируют молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.), белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС (G-белки и т.д.) или участвующие в патогенетических путях заболевания, при котором применяется ЛС (например, ген, кодирующий NO-синтазу - NOS). Однонуклеотидные полиморфизмы характерны как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансфераза, тиопуриметилтрансферазаэпоксид гидролаза). При этом, в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства (wild type, или «дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на несколько групп [6]. • Распространенные метаболизаторы (extensive metabolizers, ЕМ) - пациенты с обычной скоростью биотрансформации определенных ЛС, так как не несут однонуклеотидных полиморфизмов по тому или иному гену, кодирующему фермент биотрансформации, т.е. они имеют «дикий» генотип. Для этих пациентов, как правило, эффективны и безопасны стандартные (регламентированные инструкцией) режимы дозирования в виде средних доз. • Медленные метаболизаторы (poor metabolizers, РМ) - пациенты со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС. Обычно такие пациенты являются гомозиготами или гетерозиготами (иногда выделяют как intermedium metabolizers, IM) по однонуклеотидному полиморфизму того или иного гена, кодирующего фермент биотрансформации. У таких пациентов происходит синтез «дефектного» фермента, либо вообще отсутствует соответствующий фермент биотрансформации, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство) или может полностью отсутствовать (гомозиготное носительство). У медленных метаболизаторов ЛС, которые изначально являются активными соединениями, при стандартном режиме дозирования накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций. Например, нами установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий - гетерозигот и гомозигот по однонуклеотидному полиморфизму CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно) при назначении антикоагулянта из группы антагонистов витамина К варфарина в средней дозе (5 мг/сут) отмечаются более высокие, по сравнению с пациентами с «диким» генотипом (CYP2C9*1/*1), значения минимальной равновесной концентрации варфарина, и, следовательно, чаще отмечается чрезмерная гипокоагуляция и развитие кровотечений [8-11]. Однако нами установлено отсутствие влияния полиморфизма гена CYP2C9 на эффективность и безопасность лечения пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих другие препараты из группы антагонистов витамина К - аценокумарола и фенилина [12, 13], это связано с тем, что в метаболизме аценокумарола (как R- так и S-изомера) принимает участие не только CYP2C9, но и другие изоферменты цитохрома Р450 (так называемые шунтирующие пути биотрансформации), а в метаболизме фенилина CYP2C9 вообще не принимает участие (по данным исследования in silico). Кроме того, полиморфизм гена CYP2C9 был ассоциирован с развитием эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с остеоартрозом, в связи с тем, что CYP2C9 - основной фермент биотрансформации всех НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты) [14]. Нами было показано, что у гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2D6*4, который ассоциируется с замедлением биотрансформации трициклинических антидепрессантов, чаще развивались неблагоприятные побочные реакции (нарушения ритма, чрезмерная седация, ажитация) по сравнению с носителями дикого генотипа [15-17]. Также, по нашим данным, именно пациенты с хронической сердечной недостаточностью, гетерозиготы и гомозиготы по CYP2D6*4, чаще нуждались в более низких дозах b-адреноблокатора метопролола (подбирается по частоте сердечных сокращений, артериальному давлению, симптомам сердечной недостаточности) по сравнению с пациентами - носителями дикого генотипа [17, 18]. С другой стороны, если ЛС является пролекарством (т.е. действует не само ЛС, а его активный метаболит, образующийся из исходного ЛС в ходе биотрансформации, как правило, в печени), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности лечения. Например, по нашим данным, у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2C19*2 (генотипы CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2, соответственно) при назначении антиагреганта клопидогрела при остром коронарном синдроме в средних дозах (нагрузочная доза - 300 мг/сут и поддерживающая - 75 мг/сут) в крови регистрируются более низкие, по сравнению с пациентами с «дикими» генотипами (CYP2C19*1/*1), концентрации активного метаболита, обладающего антиагрегантным действием, следовательно, у этих пациентов чаще выявляется высокая остаточная реактивность тромбоцитов и чаще развиваются тромбозы коронарных стентов и другие сердечно-сосудистые события (на фоне применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела), т.е. лечение оказывается малоэффективным [19-21]. Это подтверждено нами при проведении метаанализа отечественных исследований по фармакогенетике клопидогрела. По аналогии, когда при артериальной гипертензии применялся антагонист ангиотензиновых рецепторов лозартан (также является пролекарством), у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2C19*2 отмечалась более низкая концентрация активного метаболита лозартана Е-3174 в моче [22, 23]. При этом данный феномен, выявленный для лозартана, нами был использован для оценки активности CYP2C9 у пациентов после установки механических протезов клапанов сердца и получающих антикоагулянт варфарин в условиях полипрагмазии: чем выше была концентрация метаболита лозартана Е-3174 в моче, тем большая доза варфарина была необходима пациентам для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции [23]. • Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultra extensive metabolizers, UM) - пациенты с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС. Причиной этого явления могут быть однонуклеотидные полиморфизмы, приводящие к синтезу фермента с высокой активностью. Например, аллельный вариант CYP2C19*17: у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении ингибитора протонного насоса омепразола в стандартных дозах (20-40 мг/сут) отмечаются более низкие концентрации данного ЛС в крови по сравнению с носителями «дикого» генотипа и низкая эффективность эрадикационной антихеликобактерной терапии [24, 25]. Есть данные, что у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении антиагреганта клопидогрела образуется больше активного метаболита и увеличивается риск кровотечений при его применении [20-21]. Причиной фенотипа «быстрого метаболизатора» также может быть дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6 [26]. У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС-субстратов соответствующих изоферментов цитохрома Р450. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в стадии разработки. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих транспортеры органических веществ, также приводят к изменениям фармакокинетики, так как эти белки располагаются на мембранах энтероцитов, гепатоцитов, нефроцитов и таким образом участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Наиболее известными группами таких протеинов являются группа белков транспортеров растворенных веществ (solute carrier group, SLC) и P-гликопротеин [27]. Например, одна из функций гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических анионов, перенос (так называемый инфлюкс) ряда ксенобиотиков, в том числе и препаратов группы макролидов и статинов из крови внутрь гепатоцита. В некоторых работах показано, что независимо от активности CYP3A4 изменялся метаболизм эритромицина у носителей полиморфизма SLCO1B1*5, который определял нарушение работы белка-транспортера, что приводило к снижению скорости поступления эритромицина в гепатоцит и, как следствие, снижению скорости метаболизма антибиотика [28]. Широко известна роль этого полиморфизма в развитии миопатии при применении симвастатина, так, в 2008 г. опубликованы результаты полногеномного ассоциативного анализа (GWAS), где было показано, что у носителей полиморфизма SLCO1B1*5 в гетерозиготном (SLCO1B1*1/*5) и гомозиготном (SLCO1B1*5/*5) состояниях риск развития миопатии при применении симвастатина увеличивался в 3 и 17 раз соответственно [29]. Изучена частота носительства этого полиморфизма в российских популяциях, обнаружена высокая распространенность гетерозиготного и гомозиготного носительства однонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 у пациентов с гиперлипидемией, и при назначении таким пациентам статинов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций, в том числе рабдомиолиза (нами продемонстрировано увеличение периода полувыведения, максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией) [30-34]. У пациентов с сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий обнаружено влияние полиморфизма С3435Т гена ABCB1, кодирующего транспортер Р-гликопротеин, на уровень равновесной концентрации сердечного гликозида дигоксина в плазме крови и частоту развития симптомов гликозидной интоксикации [35]. Однако при изучении фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана у больных с острым кардиоэмболическим инсультом статистически значимых различий между группами с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 обнаружено не было [36]. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих молекулы-мишени для ЛС или белки, сопряженные с ними, могут изменять фармакодинамику ЛС без влияния на фармакокинетические процессы. Например, молекулой-мишенью для антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (варфарин, аценокумарол, фенилин) является 1 субъединица фермента витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) [37-40]. У носителей генотипа АА по однонуклеотидному полиморфизму G1639A гена VKORC1 отмечается высокая чувствительность к антагонистам витамина К, поэтому, по нашим данным, для пациентов с фибрилляцией предсердий с генотипами АА и GA необходима для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции (диапазон международного нормализованного отношения 2-3) более низкая поддерживающая доза всех трех применяемых в России препаратов из этой группы: варфарина, аценокумарола и фенилина [13]. У пациентов, принимающих данные препараты, изучены полиморфизмы и других генов, влияющих на фармакодинамику антагонистов витамина К, - CYP4F2, GGCX [32-34]. Еще один пример ассоциации генетического полиморфизма, не связанного с изменением фармакодинамики: нами обнаружено, что полиморфизмы генов IL4 и IL4-Ralfa могут быть ассоциированы с развитием аллергических реакций при применении b-лактамных антибиотиков у пациентов с внебольничной пневмонией [41-44]. Следует отметить, что частота генотипов по полиморфизмам генов, для которых нами была выявлена ассоциация с «нарушением» фармакологического ответа (развитие неблагоприятных побочных реакций или неэффективность лечения), значительно варьировала у представителей разных этнических групп, проживающих в многонациональных регионах РФ. Мы изучили частоту аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 среди русских, чукчей, якутов, нанайцев, эвенов, даргинцев, лакцев, аварцев, черкесов, карачаевцев, чеченцев, калмыков, лезгин, курдов, казахов, азербайджанцев [30, 37, 45]. Эти исследования являются основой для понимания этнической чувствительности к ряду ЛС, а также могут использоваться для определения приоритетности внедрения фармакогенетических исследований в клиническую практику того или иного региона РФ. Выявление подобного рода генетических особенностей будет способствовать прогнозированию индивидуального фармакологического ответа (развитие неблагоприятной побочной реакции и/или резистентность к лечению), что возможно путем проведения у пациента фармакогенетического тестирования [5, 46]. Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) в разных вариантах (наши первые исследования - ПЦР ПДРФ, затем ПЦР в режиме реального времени). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР нами используется кровь или буккальный эпителий больного [6]. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному однонуклеотидному полиморфизму. Как правило, врач - клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста, формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. При этом особую важность для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования приобретает разработка алгоритмов персонализации выбора ЛС и их режимов дозирования на основе результатов фармакогенетического тестирования, а также доказательство эффективности их использования в проспективных сравнительных исследованиях. Нами показано, что применение комплексного алгоритма выбора индивидуальной дозы антикоагулянта варфарина на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1, по сравнению со стандартным дозированием, способствует снижению частоты кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, уменьшению периода подбора дозы препарата [9-11]. В условиях стационара подобный фармакогенетический подход приводил к уменьшению длительности госпитализации (за счет ускорения подбора дозы), увеличению доли пациентов, выписанных с терапевтическим уровнем гипокоагуляции (МНО 2-3), а в амбулаторных условиях - к уменьшению частоты тромботических осложнений. Нами также проведен клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина [47]. Оказалось, что затраты на оказание медицинской помощи были меньше почти в 2 раза у пациентов, у которых проводилось фармакогенетическое тестирование. Все это создает основу для повышения доступности фармакогенетического тестирования для пациентов, что подтверждается выполненными нами анализами рынка фармакогенетических тестов в РФ: за период с 2011 по 2014 г. количество коммерческих лабораторий, которые предлагали выполнение фармакогенетических тестов, увеличилось в 2 раза, увеличилась доля корректно составленных заключений по результатам тестирования, снизилась в 2 раза стоимость теста (на примере фармакогенетики варфарина) и уменьшился в 2 раза срок выполнения тестов. Внедрение фармакогенетического тестирования требует формирования у врачей и, прежде всего, врачей - клинических фармакологов компетенций в области клинической фармакогенетики. Нами с 2013 г. реализуется образовательная программа для врачей (цикл повышения квалификации) «Клиническая фармакогенетика с основами персонализированной медицины» [10]. Также перспективным методом эффективной имплементации фармакогенетического тестирования является разработка и внедрение компьютеризированных систем поддержки принятия решений [48, 49]. Нами разработан модуль «Фармакогенетика» программного продукта для клинических фармакологов PharmSuite, позволяющий в автоматическом режиме проводить клиническую интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования для персонализации применения антикоагулянтов, антиагрегантов, антидепрессантов, нейролептиков. Накопленный в нашей стране и за рубежом опыт в области клинической фармакогенетики как технологии персонализированной медицины позволил нам сформулировать этапы внедрения технологий персонализированной медицины в клиническую практику (см. рисунок), которые предусматривают ведущую роль образовательных организаций Минздрава России, НИИ Минздрава России и Российской академии наук (РАН), занимающихся междисциплинарными проблемами персонализированной медицины. I этап. Формирование перечня социально значимых для России заболеваний, а также профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применение ЛС, и прежде всего, из перечня жизненно важных препаратов, утвержденных Минздравом России) для которых существуют проблемы эффективности и безопасности и есть возможность разработки подходов к персонализации данных вмешательств (на основе аналитических обзоров зарубежной и отечественной литературы). В качестве пилотного проекта предлагается взять 3-5 заболеваний и соответственных профилактических и лечебных вмешательств. На основе обоснованного списка заболеваний и вмешательств, для которых необходима разработка персонализированных подходов, должен быть сформирован план исследований («дорожная карта»). Исполнители: рабочие группы главных внештатных специалистов Минздрава России + образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: разработанная дорожная карта исследований. II этап. Этот перечень должен стать основой для формирования электронных регистров пациентов с выбранными заболеваниями, «ответами» на профилактические и лечебных вмешательства (в том числе на применения ЛС - параметры эффективности и безопасности) + сбор биологического материала после подписания информированного согласия в соответствии с юридическими нормами по биоэтике и защитой персональных данных. Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (стационары и поликлиники). Плюс одновременные формирование биобанка (кровь, моча, плазма, биоптаты, клетки, ДНК) пациентов (транспортировка биоматериала, выделение ДНК, хранение, маркировка) и поддержание электронного регистра пациентов (исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: количество сформированных биобанков и электронных регистров пациентов. III этап. Проведение ассоциативных анализов (клинических исследований): изучение ассоциаций между геномными (ген-кандидат подход и/или GWAS), транскриптомными, протеомными, метаболомными данными (биомаркерами) и развитием заболеваний, «ответами» на профилактические и лечебные вмешательства (в том числе ЛС) с учетом информации из электронных регистров. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций). IV этап. С помощью биоинформационных технологий разработка моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, транскритомных, протеомных и метаболомных данных. Кроме того, должен проводится постоянный скрининг литературы и других источников на предмет уже разработанных алгоритмов/моделей персонализации за рубежом для их последующей клинической валидизации в российской популяции пациентов. Исполнитель: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: запатентованные разработанные модели/алгоритмы. V этап. Клиническая валидизация разработанных моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, трнскритомных, протеомных и метаболомных данных: проспективные клинические исследования сравнения персонализированных и традиционных подходов к применению профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС). Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (ведение пациентов), образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН (геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные исследования). Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций). VI этап. Оценка экономической эффективности разработанных технологий персонализации профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) путем построения фармакоэкономических моделей (так называемое Марковское моделирование). Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по фармакоэкономическим анализов. VII этап. Разработка организационной модели внедрения персонализированной технологии в клиническую практику. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН, профессиональные ассоциации: • разработка дополнительных образовательных программ повышения квалификации по применению разработанных персонализированных технологий в клиническую практику и включение данных технологий в примерные дополнительные программы повышения квалификации (индикаторы: количество разработанных и реализуемых образовательных программ); • создание региональных лабораторий персонализированной медицины (с постановкой в них соответствующих методик), в которых могли бы выполняться исследования по выявлению изученных геномных, транскриптомных, протеомных, метаболомных биомаркеров (индикаторы: количество лабораторий и их мощность); • разработка порядка выполнения данных исследований (правила и порядок забора биоматериала, транспортировки, получения результатов, его интерпретации и представления в медицинской документации - в том числе с помощью разработанных компьютерных сервисов - систем поддержки принятия решений), возможно, в виде ГОСТ. Индикаторы: количество разработанных и внедренных в медицинские информационные системы компьютеризированных систем поддержки принятия решений, разработанный ГОСТ; • внесение данной технологии в стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения пациентов, инструкции по медицинскому применению препаратов (индикаторы: стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения, инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в которые включены технологии персонализированной медицины). VIII этап. Активный мониторинг эффективности и безопасности использования в реальной клинической практике персонализированных подходов при применении профилактических и лечебных мероприятий путем формирования и поддержания электронного регистра пациентов, которым проводилась персонализация, с периодической оценкой изменений клинического состояния (в том числе исходов), а также сохранение биоматериала этих пациентов. Выводы Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать заключение о том, что для внедрения фармакогенетического теста в клиническую практику необходимо [6]: • наличие выраженной ассоциации между выявляемым полиморфизмом того или иного гена и фармакологическим ответом; • фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать фармакологический ответ; • должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования; • выявляемый полиморфизм должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%; • должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности и экономическая рентабельность подобного подхода; • фармакогенетический тест должен быть доступен больным и врачам, т.е. должен быть «поставлен» в лаборатории медицинской организации, а в самой медицинской организации должен быть специалист, обладающий компетенцией клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования, также возможно и использование специальных компьютерных программ. Также результаты наших исследований привели нас к выводу о том, что фармакогенетическое тестирование в настоящее время может принести максимальную пользу для пациентов в следующих случаях: • при применении ЛС с большим спектром и значительной выраженностью неблагоприятных побочных реакций, как правило, с узким терапевтическим диапазоном, которое используется длительно (часто - пожизненно) [9-11]; • при применении ЛС с большим межиндивидуальным разбросом в эффективности; • у пациентов с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций и/или неэффективности лечения, в том числе и с наследственным анамнезом по данным эффектам ЛС. С этих позиций, клиническая фармакогенетика - перспективный инструмент персонализированной медицины, готовый к активному внедрению в клиническую практику, что может способствовать повышению эффективности и безопасности при применении жизненно важных ЛС, в том числе у пациентов с социально значимыми заболеваниями.

Об авторах

Д. А Сычев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
д-р мед. наук, проф., проф. РАН, чл.-кор. РАН, проректор по развитию и инновациям ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Г. Н Шуев

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: shuevgrigorii@gmail.com
аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, врач-терапевт клиники ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Е. С Торбенков

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: torbenkov_egor@mail.ru
аспирант каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

М. А Адриянова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: mawalusa@gmail.com
ассистент каф. терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Список литературы

Дополнительные файлы