Personalized medicine: clinical pharmacologist’s opinion

Cover Page

Cite item

Abstract

Currently, clinical pharmacogenetics is a promising technology of personalized medicine. This makes it possible to assess risk factors for the development of the disease and adverse drug reactions better. Single nucleotide polymorphisms of the ADME determine an individual pharmacological response. We studied the role of CYP2C9*3 in response to warfarin, the association between CYP2C9 and NSAID-gastropathies, the association between CYP2D6*4 and the biotransformation of tricyclic antidepressants, the association between CYP2C19*2 and the efficacy of clopidogrel, the association between SLCO1B1*5 and statin-induced myopathies. We showed ethnic features of the distribution of allelic variants of genes. We proposed the module "Pharmacogenetics" in the framework of the introduction of computerized decision support systems. Thus, pharmacogenetic testing is a promising tool for personalized medicine, to improve the quality of therapy.

Full Text

Персонализированная или прецизионная медицина - это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит использование новых методов молекулярного анализа (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, микробиомика) для улучшения оценки предрасположенности (прогнозирование) к болезням и их «управления» (профилактика и лечение) [1]. Перспективность развития персонализированной медицины в России неоднократно подчеркивалась в выступлениях министра здравоохранения Российской Федерации В.И.Скворцовой: «Стратегия развития медицинской науки… призвана… обеспечить вхождение страны в новую персонализированную медицину, предполагающее не уход от традиционной медицины, а формирование на основе традиционного базиса персонализированного подхода к каждому человеку с учетом индивидуальной фармакокинетики» [2]. Персонализированная медицина является перспективным направлением в стратегии научно-технологического развития России до 2035 г., подписанной президентом РФ в 2016 г. [3]. Сутью методологии персонализированной медицины является подход к оказанию медицинской помощи на основе индивидуальных характеристик пациентов, для чего они должны быть распределены в подгруппы в зависимости от предрасположенности к болезням и ответу на то или иное вмешательство [1]. При этом профилактические и лечебные вмешательства должны быть применены у тех, кому они действительно пойдут на пользу, будут безопасны и приведут к уменьшению затрат. Разработка и внедрение технологий персонализированной медицины регламентированы в Стратегии развития медицинской науки в РФ до 2025 г. [4]. В настоящее время из всех технологий персонализированной медицины в клиническую практику активно входит фармакогенетическое тестирование [5]. Клиническая фармакогенетика - это раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на индивидуальный фармакологический ответ (эффективность и безопасность применения лекарственных средств - ЛС - у пациентов). От фармакогенетики необходимо отличать понятие фармакогеномика, под которой понимается влияние всего генома на развитие индивидуального фармакологического ответа. Переход от фармакогенетики к фармакогеномике станет возможен в будущем, когда будет доступным для клиники полногеномный анализ, а также, что важнее, клиническая интерпретация подобных исследований [6]. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, представляют собой точечные мутации, так называемые однонуклеотидные полиморфизмы, или single nucleotide polymorphism (SNP). Именно существование однонуклеотидных полиморфизмов в том или ином гене может определять генетически обусловленный вклад в индивидуальный фармакологический ответ [6]: • высокую эффективность при применении ЛС; • развитие неблагоприятных побочных реакций [7]; • резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС. Однонуклеотидные полиморфизмы, определяющие генетически обусловленный индивидуальный фармакологический ответ, могут быть в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в следующих процессах [6]: 1) фармакокинетике, когда гены кодируют ферменты биотрансформации и белки-транспортеры ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т.д.), принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения; 2) фармакодинамике, когда гены кодируют молекулы-мишени ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и т.д.), белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС (G-белки и т.д.) или участвующие в патогенетических путях заболевания, при котором применяется ЛС (например, ген, кодирующий NO-синтазу - NOS). Однонуклеотидные полиморфизмы характерны как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р450, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансфераза, тиопуриметилтрансферазаэпоксид гидролаза). При этом, в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства (wild type, или «дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на несколько групп [6]. • Распространенные метаболизаторы (extensive metabolizers, ЕМ) - пациенты с обычной скоростью биотрансформации определенных ЛС, так как не несут однонуклеотидных полиморфизмов по тому или иному гену, кодирующему фермент биотрансформации, т.е. они имеют «дикий» генотип. Для этих пациентов, как правило, эффективны и безопасны стандартные (регламентированные инструкцией) режимы дозирования в виде средних доз. • Медленные метаболизаторы (poor metabolizers, РМ) - пациенты со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС. Обычно такие пациенты являются гомозиготами или гетерозиготами (иногда выделяют как intermedium metabolizers, IM) по однонуклеотидному полиморфизму того или иного гена, кодирующего фермент биотрансформации. У таких пациентов происходит синтез «дефектного» фермента, либо вообще отсутствует соответствующий фермент биотрансформации, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство) или может полностью отсутствовать (гомозиготное носительство). У медленных метаболизаторов ЛС, которые изначально являются активными соединениями, при стандартном режиме дозирования накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций. Например, нами установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий - гетерозигот и гомозигот по однонуклеотидному полиморфизму CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно) при назначении антикоагулянта из группы антагонистов витамина К варфарина в средней дозе (5 мг/сут) отмечаются более высокие, по сравнению с пациентами с «диким» генотипом (CYP2C9*1/*1), значения минимальной равновесной концентрации варфарина, и, следовательно, чаще отмечается чрезмерная гипокоагуляция и развитие кровотечений [8-11]. Однако нами установлено отсутствие влияния полиморфизма гена CYP2C9 на эффективность и безопасность лечения пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих другие препараты из группы антагонистов витамина К - аценокумарола и фенилина [12, 13], это связано с тем, что в метаболизме аценокумарола (как R- так и S-изомера) принимает участие не только CYP2C9, но и другие изоферменты цитохрома Р450 (так называемые шунтирующие пути биотрансформации), а в метаболизме фенилина CYP2C9 вообще не принимает участие (по данным исследования in silico). Кроме того, полиморфизм гена CYP2C9 был ассоциирован с развитием эрозивно-язвенных поражений и желудочно-кишечных кровотечений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с остеоартрозом, в связи с тем, что CYP2C9 - основной фермент биотрансформации всех НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты) [14]. Нами было показано, что у гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2D6*4, который ассоциируется с замедлением биотрансформации трициклинических антидепрессантов, чаще развивались неблагоприятные побочные реакции (нарушения ритма, чрезмерная седация, ажитация) по сравнению с носителями дикого генотипа [15-17]. Также, по нашим данным, именно пациенты с хронической сердечной недостаточностью, гетерозиготы и гомозиготы по CYP2D6*4, чаще нуждались в более низких дозах b-адреноблокатора метопролола (подбирается по частоте сердечных сокращений, артериальному давлению, симптомам сердечной недостаточности) по сравнению с пациентами - носителями дикого генотипа [17, 18]. С другой стороны, если ЛС является пролекарством (т.е. действует не само ЛС, а его активный метаболит, образующийся из исходного ЛС в ходе биотрансформации, как правило, в печени), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности лечения. Например, по нашим данным, у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2C19*2 (генотипы CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2, соответственно) при назначении антиагреганта клопидогрела при остром коронарном синдроме в средних дозах (нагрузочная доза - 300 мг/сут и поддерживающая - 75 мг/сут) в крови регистрируются более низкие, по сравнению с пациентами с «дикими» генотипами (CYP2C19*1/*1), концентрации активного метаболита, обладающего антиагрегантным действием, следовательно, у этих пациентов чаще выявляется высокая остаточная реактивность тромбоцитов и чаще развиваются тромбозы коронарных стентов и другие сердечно-сосудистые события (на фоне применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела), т.е. лечение оказывается малоэффективным [19-21]. Это подтверждено нами при проведении метаанализа отечественных исследований по фармакогенетике клопидогрела. По аналогии, когда при артериальной гипертензии применялся антагонист ангиотензиновых рецепторов лозартан (также является пролекарством), у пациентов гетерозигот и гомозигот по аллельному варианту CYP2C19*2 отмечалась более низкая концентрация активного метаболита лозартана Е-3174 в моче [22, 23]. При этом данный феномен, выявленный для лозартана, нами был использован для оценки активности CYP2C9 у пациентов после установки механических протезов клапанов сердца и получающих антикоагулянт варфарин в условиях полипрагмазии: чем выше была концентрация метаболита лозартана Е-3174 в моче, тем большая доза варфарина была необходима пациентам для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции [23]. • Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultra extensive metabolizers, UM) - пациенты с повышенной скоростью биотрансформации определенных ЛС. Причиной этого явления могут быть однонуклеотидные полиморфизмы, приводящие к синтезу фермента с высокой активностью. Например, аллельный вариант CYP2C19*17: у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении ингибитора протонного насоса омепразола в стандартных дозах (20-40 мг/сут) отмечаются более низкие концентрации данного ЛС в крови по сравнению с носителями «дикого» генотипа и низкая эффективность эрадикационной антихеликобактерной терапии [24, 25]. Есть данные, что у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении антиагреганта клопидогрела образуется больше активного метаболита и увеличивается риск кровотечений при его применении [20-21]. Причиной фенотипа «быстрого метаболизатора» также может быть дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6 [26]. У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС-субстратов соответствующих изоферментов цитохрома Р450. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в стадии разработки. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих транспортеры органических веществ, также приводят к изменениям фармакокинетики, так как эти белки располагаются на мембранах энтероцитов, гепатоцитов, нефроцитов и таким образом участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Наиболее известными группами таких протеинов являются группа белков транспортеров растворенных веществ (solute carrier group, SLC) и P-гликопротеин [27]. Например, одна из функций гена SLCO1B1, кодирующего транспортер органических анионов, перенос (так называемый инфлюкс) ряда ксенобиотиков, в том числе и препаратов группы макролидов и статинов из крови внутрь гепатоцита. В некоторых работах показано, что независимо от активности CYP3A4 изменялся метаболизм эритромицина у носителей полиморфизма SLCO1B1*5, который определял нарушение работы белка-транспортера, что приводило к снижению скорости поступления эритромицина в гепатоцит и, как следствие, снижению скорости метаболизма антибиотика [28]. Широко известна роль этого полиморфизма в развитии миопатии при применении симвастатина, так, в 2008 г. опубликованы результаты полногеномного ассоциативного анализа (GWAS), где было показано, что у носителей полиморфизма SLCO1B1*5 в гетерозиготном (SLCO1B1*1/*5) и гомозиготном (SLCO1B1*5/*5) состояниях риск развития миопатии при применении симвастатина увеличивался в 3 и 17 раз соответственно [29]. Изучена частота носительства этого полиморфизма в российских популяциях, обнаружена высокая распространенность гетерозиготного и гомозиготного носительства однонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 у пациентов с гиперлипидемией, и при назначении таким пациентам статинов можно ожидать развития нежелательных побочных реакций, в том числе рабдомиолиза (нами продемонстрировано увеличение периода полувыведения, максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой аторвастатина у пациентов с гиперлипидемией) [30-34]. У пациентов с сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий обнаружено влияние полиморфизма С3435Т гена ABCB1, кодирующего транспортер Р-гликопротеин, на уровень равновесной концентрации сердечного гликозида дигоксина в плазме крови и частоту развития симптомов гликозидной интоксикации [35]. Однако при изучении фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана у больных с острым кардиоэмболическим инсультом статистически значимых различий между группами с разными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1 обнаружено не было [36]. Однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих молекулы-мишени для ЛС или белки, сопряженные с ними, могут изменять фармакодинамику ЛС без влияния на фармакокинетические процессы. Например, молекулой-мишенью для антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (варфарин, аценокумарол, фенилин) является 1 субъединица фермента витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) [37-40]. У носителей генотипа АА по однонуклеотидному полиморфизму G1639A гена VKORC1 отмечается высокая чувствительность к антагонистам витамина К, поэтому, по нашим данным, для пациентов с фибрилляцией предсердий с генотипами АА и GA необходима для поддержания терапевтического уровня гипокоагуляции (диапазон международного нормализованного отношения 2-3) более низкая поддерживающая доза всех трех применяемых в России препаратов из этой группы: варфарина, аценокумарола и фенилина [13]. У пациентов, принимающих данные препараты, изучены полиморфизмы и других генов, влияющих на фармакодинамику антагонистов витамина К, - CYP4F2, GGCX [32-34]. Еще один пример ассоциации генетического полиморфизма, не связанного с изменением фармакодинамики: нами обнаружено, что полиморфизмы генов IL4 и IL4-Ralfa могут быть ассоциированы с развитием аллергических реакций при применении b-лактамных антибиотиков у пациентов с внебольничной пневмонией [41-44]. Следует отметить, что частота генотипов по полиморфизмам генов, для которых нами была выявлена ассоциация с «нарушением» фармакологического ответа (развитие неблагоприятных побочных реакций или неэффективность лечения), значительно варьировала у представителей разных этнических групп, проживающих в многонациональных регионах РФ. Мы изучили частоту аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 среди русских, чукчей, якутов, нанайцев, эвенов, даргинцев, лакцев, аварцев, черкесов, карачаевцев, чеченцев, калмыков, лезгин, курдов, казахов, азербайджанцев [30, 37, 45]. Эти исследования являются основой для понимания этнической чувствительности к ряду ЛС, а также могут использоваться для определения приоритетности внедрения фармакогенетических исследований в клиническую практику того или иного региона РФ. Выявление подобного рода генетических особенностей будет способствовать прогнозированию индивидуального фармакологического ответа (развитие неблагоприятной побочной реакции и/или резистентность к лечению), что возможно путем проведения у пациента фармакогенетического тестирования [5, 46]. Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам (генотипирование пациентов), ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) в разных вариантах (наши первые исследования - ПЦР ПДРФ, затем ПЦР в режиме реального времени). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР нами используется кровь или буккальный эпителий больного [6]. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному однонуклеотидному полиморфизму. Как правило, врач - клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста, формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. При этом особую важность для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования приобретает разработка алгоритмов персонализации выбора ЛС и их режимов дозирования на основе результатов фармакогенетического тестирования, а также доказательство эффективности их использования в проспективных сравнительных исследованиях. Нами показано, что применение комплексного алгоритма выбора индивидуальной дозы антикоагулянта варфарина на основе фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1, по сравнению со стандартным дозированием, способствует снижению частоты кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, уменьшению периода подбора дозы препарата [9-11]. В условиях стационара подобный фармакогенетический подход приводил к уменьшению длительности госпитализации (за счет ускорения подбора дозы), увеличению доли пациентов, выписанных с терапевтическим уровнем гипокоагуляции (МНО 2-3), а в амбулаторных условиях - к уменьшению частоты тромботических осложнений. Нами также проведен клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина [47]. Оказалось, что затраты на оказание медицинской помощи были меньше почти в 2 раза у пациентов, у которых проводилось фармакогенетическое тестирование. Все это создает основу для повышения доступности фармакогенетического тестирования для пациентов, что подтверждается выполненными нами анализами рынка фармакогенетических тестов в РФ: за период с 2011 по 2014 г. количество коммерческих лабораторий, которые предлагали выполнение фармакогенетических тестов, увеличилось в 2 раза, увеличилась доля корректно составленных заключений по результатам тестирования, снизилась в 2 раза стоимость теста (на примере фармакогенетики варфарина) и уменьшился в 2 раза срок выполнения тестов. Внедрение фармакогенетического тестирования требует формирования у врачей и, прежде всего, врачей - клинических фармакологов компетенций в области клинической фармакогенетики. Нами с 2013 г. реализуется образовательная программа для врачей (цикл повышения квалификации) «Клиническая фармакогенетика с основами персонализированной медицины» [10]. Также перспективным методом эффективной имплементации фармакогенетического тестирования является разработка и внедрение компьютеризированных систем поддержки принятия решений [48, 49]. Нами разработан модуль «Фармакогенетика» программного продукта для клинических фармакологов PharmSuite, позволяющий в автоматическом режиме проводить клиническую интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования для персонализации применения антикоагулянтов, антиагрегантов, антидепрессантов, нейролептиков. Накопленный в нашей стране и за рубежом опыт в области клинической фармакогенетики как технологии персонализированной медицины позволил нам сформулировать этапы внедрения технологий персонализированной медицины в клиническую практику (см. рисунок), которые предусматривают ведущую роль образовательных организаций Минздрава России, НИИ Минздрава России и Российской академии наук (РАН), занимающихся междисциплинарными проблемами персонализированной медицины. I этап. Формирование перечня социально значимых для России заболеваний, а также профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применение ЛС, и прежде всего, из перечня жизненно важных препаратов, утвержденных Минздравом России) для которых существуют проблемы эффективности и безопасности и есть возможность разработки подходов к персонализации данных вмешательств (на основе аналитических обзоров зарубежной и отечественной литературы). В качестве пилотного проекта предлагается взять 3-5 заболеваний и соответственных профилактических и лечебных вмешательств. На основе обоснованного списка заболеваний и вмешательств, для которых необходима разработка персонализированных подходов, должен быть сформирован план исследований («дорожная карта»). Исполнители: рабочие группы главных внештатных специалистов Минздрава России + образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: разработанная дорожная карта исследований. II этап. Этот перечень должен стать основой для формирования электронных регистров пациентов с выбранными заболеваниями, «ответами» на профилактические и лечебных вмешательства (в том числе на применения ЛС - параметры эффективности и безопасности) + сбор биологического материала после подписания информированного согласия в соответствии с юридическими нормами по биоэтике и защитой персональных данных. Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (стационары и поликлиники). Плюс одновременные формирование биобанка (кровь, моча, плазма, биоптаты, клетки, ДНК) пациентов (транспортировка биоматериала, выделение ДНК, хранение, маркировка) и поддержание электронного регистра пациентов (исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН). Индикаторы: количество сформированных биобанков и электронных регистров пациентов. III этап. Проведение ассоциативных анализов (клинических исследований): изучение ассоциаций между геномными (ген-кандидат подход и/или GWAS), транскриптомными, протеомными, метаболомными данными (биомаркерами) и развитием заболеваний, «ответами» на профилактические и лечебные вмешательства (в том числе ЛС) с учетом информации из электронных регистров. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций). IV этап. С помощью биоинформационных технологий разработка моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, транскритомных, протеомных и метаболомных данных. Кроме того, должен проводится постоянный скрининг литературы и других источников на предмет уже разработанных алгоритмов/моделей персонализации за рубежом для их последующей клинической валидизации в российской популяции пациентов. Исполнитель: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: запатентованные разработанные модели/алгоритмы. V этап. Клиническая валидизация разработанных моделей/алгоритмов прогнозирования развития заболеваний и персонализации применения профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) на основе геномных, трнскритомных, протеомных и метаболомных данных: проспективные клинические исследования сравнения персонализированных и традиционных подходов к применению профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС). Исполнители: клиники образовательных организаций Минздрава России, клиники НИИ Минздрава России и РАН, медицинские организации Минздрава России (ведение пациентов), образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН (геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные исследования). Индикаторы: отчеты и публикации по результатам клинических исследований (возможно, в форме клинических апробаций). VI этап. Оценка экономической эффективности разработанных технологий персонализации профилактических и лечебных вмешательств (в том числе применения ЛС) путем построения фармакоэкономических моделей (так называемое Марковское моделирование). Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН. Индикаторы: отчеты и публикации по фармакоэкономическим анализов. VII этап. Разработка организационной модели внедрения персонализированной технологии в клиническую практику. Исполнители: образовательные организации Минздрава России, НИИ Минздрава России и РАН, профессиональные ассоциации: • разработка дополнительных образовательных программ повышения квалификации по применению разработанных персонализированных технологий в клиническую практику и включение данных технологий в примерные дополнительные программы повышения квалификации (индикаторы: количество разработанных и реализуемых образовательных программ); • создание региональных лабораторий персонализированной медицины (с постановкой в них соответствующих методик), в которых могли бы выполняться исследования по выявлению изученных геномных, транскриптомных, протеомных, метаболомных биомаркеров (индикаторы: количество лабораторий и их мощность); • разработка порядка выполнения данных исследований (правила и порядок забора биоматериала, транспортировки, получения результатов, его интерпретации и представления в медицинской документации - в том числе с помощью разработанных компьютерных сервисов - систем поддержки принятия решений), возможно, в виде ГОСТ. Индикаторы: количество разработанных и внедренных в медицинские информационные системы компьютеризированных систем поддержки принятия решений, разработанный ГОСТ; • внесение данной технологии в стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения пациентов, инструкции по медицинскому применению препаратов (индикаторы: стандарты, клинические рекомендации/протоколы ведения, инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, в которые включены технологии персонализированной медицины). VIII этап. Активный мониторинг эффективности и безопасности использования в реальной клинической практике персонализированных подходов при применении профилактических и лечебных мероприятий путем формирования и поддержания электронного регистра пациентов, которым проводилась персонализация, с периодической оценкой изменений клинического состояния (в том числе исходов), а также сохранение биоматериала этих пациентов. Выводы Таким образом, на основании проведенных нами исследований можно сделать заключение о том, что для внедрения фармакогенетического теста в клиническую практику необходимо [6]: • наличие выраженной ассоциации между выявляемым полиморфизмом того или иного гена и фармакологическим ответом; • фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать фармакологический ответ; • должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования; • выявляемый полиморфизм должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%; • должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности и экономическая рентабельность подобного подхода; • фармакогенетический тест должен быть доступен больным и врачам, т.е. должен быть «поставлен» в лаборатории медицинской организации, а в самой медицинской организации должен быть специалист, обладающий компетенцией клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования, также возможно и использование специальных компьютерных программ. Также результаты наших исследований привели нас к выводу о том, что фармакогенетическое тестирование в настоящее время может принести максимальную пользу для пациентов в следующих случаях: • при применении ЛС с большим спектром и значительной выраженностью неблагоприятных побочных реакций, как правило, с узким терапевтическим диапазоном, которое используется длительно (часто - пожизненно) [9-11]; • при применении ЛС с большим межиндивидуальным разбросом в эффективности; • у пациентов с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций и/или неэффективности лечения, в том числе и с наследственным анамнезом по данным эффектам ЛС. С этих позиций, клиническая фармакогенетика - перспективный инструмент персонализированной медицины, готовый к активному внедрению в клиническую практику, что может способствовать повышению эффективности и безопасности при применении жизненно важных ЛС, в том числе у пациентов с социально значимыми заболеваниями.
×

About the authors

D. A Sychev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

G. N Shuev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shuevgrigorii@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

E. S Torbenkov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: torbenkov_egor@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M. A Adrijanova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mawalusa@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

  1. Blobel B. Translational medicine meets new technologies for enabling personalized care. Stud Health Technol Inform 2013; 189: 8-231.
  2. Минздрав разработал стратегию вхождения России в персонализированную медицину. URL: http://medportal.ru/mednovosti/news/2012/12/10/personal/
  3. Стратегия научно - технологического развития России до 2035 года утверждена указом президента РФ. URL: http://sntr-rf.ru/events/strategiya-nauchno-tekhnologicheskogo-razvitiya-rossii-do-2035-goda-utverzh..
  4. Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года. https://www.rosminzdrav.ru/documents/5413-rasporyazhenie-pravitelstva-rossiyskoy-federatsii-ot-28-de..
  5. Johnson J.A, Cavallari L.H. Pharmacogenetics and cardiovascular disease implications for personalized medicine. Pharmacol Rev 2013; 65 (3): 987-1009.
  6. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Под ред. В.Г.Кукеса, Н.П.Бочкова М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
  7. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестн. Росздравнадзора. 2011; 6: 59-63.
  8. Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В., и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромботическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5.
  9. Сычев Д.А., Гаврисюк Е.В., Аль-Ахмад Фейсал. Как сделать терапию варфарином максимально эффективной и безопасной. Сердце. 2012; 5: 264-71.
  10. Сычев Д.А., Кукес В.Г. Отечественный опыт применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина: реальная возможность для российского врача // Consilium Medicum. 2013; 15 (10): 111-5.
  11. Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Опыт использования фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в поликлинических условиях. Тихоокеанский мед. журн. 2015; 1: 60-2.
  12. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Кропачева Е.С. и др. Полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 и антикоагулянтное действие аценокумарола у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Вестн. Российской академии медицинских наук. 2011; 3: 7-9.
  13. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В. и др. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 не ассоциированы с развитием кровотечений при применении орального антикоагулянта аценокумарола у российских пациентов с высоким тромбоэмболическим риском. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2012; 6: 886-8.
  14. Обжерина А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Носительство аллеля CYP2C9*3 прогнозирует развитие желудочно - кишечных кровотечений у пациентов с эрозивно - явзенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Ремедиум. 2011; 4: 144.
  15. Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А. и др. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 и MDR1 на эффективность и безопасность терапии антидепрессантами у пациентов с депрессивными расстройствами в условиях психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 15 (5): 11-5.
  16. Кукес В.Г., Иванец Н.Н., Сычев Д.А., Псарева Н.А. Фармакогенетика системы цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами. Биомедицина. 2014; 1: 67-80.
  17. Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И. и др. Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля. Биомедицина. 2010; 4: 46-50.
  18. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). М.: Литех, 2011.
  19. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ищемической болезнью сердца, получающих клопидогрел, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013; 1: 117-21.
  20. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Прокофьев А.Б. Значение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 4: 404-8.
  21. Мирзаев К.Б., Казаков Р.Е., Смирнов В.В. и др. Влияние метаболической активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на антиагрегантный эффект клопидогрела у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2015; 4: 344-54.
  22. Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Взаимосвязь особенностей дозирования варфарина с активностью CYP2C9, оцененной по содержанию лозартана и его метаболита Е-3174 в моче у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Кардиология. 2013; 12: 21-4.
  23. Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Мирзаев К.Б. и др. Активность цитохрома Р450 (CYP2C9), оцененная по лозартановому тесту, как прогностический фактор подбора терапевтической дозы варфарина у пациентов в отдаленные сроки после протезирования клапанов сердца. Рос. кардиол. журн. 2015; 10: 70-4.
  24. Денисенко Н.П., Сычев Д.А., Сизова Ж.М. и др. Частота полиморфизмов гена CYP2C19, ассоциированных с измененным фармакологическим ответом на ингибиторы протонной помпы, у российских пациентов с язвенной болезнью. Молекулярная медицина. 2015; 5: 58-61.
  25. Sychev D.A, Denisenko N.P, Sizova Z.M et al. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Pharmacogenomics Pers Med 2015; 8: 111-4.
  26. Кантемирова Б.И., Сычев Д.А., Стародубцев А.К. и др. Предварительные результаты популяционного исследования полиморфизма гена CYP2D6 у детей разных этнических групп, проживающих в Астраханском регионе. Кубанский научный медицинский вестн. 2012; 1: 63-7.
  27. Almazroo O.A, Miah M.K, Venkataramanan R. Drug Metabolism in the Liver. Clin Liver Dis 2017; 1: 1-20.
  28. Lancaster C.S, Bruun G.H, Peer C.J et al. OATP1B1 polymorphism as a determinant of erythromycin disposition. Clin Pharmacol Ther 2012; 5: 642-50.
  29. Link E, Parish S, Armitage J et al. SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin - induced myopathy a genome wide study. N Engl J Med 2008; 8: 789-99.
  30. Sychev D.A, Shuev G.N, Chertovskih J.V et al. The frequency of SLCO1B1*5 polymorphism genotypes among russian and sakha (yakutia) patients with hypercholesterolemia. Pharmacogenomics Pers Med 2016; 9: 59-63.
  31. Чертовских Я.В., Шуев Г.Н., Попова Н.В. и др. Полиморфизм гена SLCO1B1, ассоциированный с развитием миопатии при приеме статинов, у пациентов с гиперлипидемией русских и якутов (саха). Молекулярная медицина. 2016; 1: 54-8.
  32. Сычев Д.А., Корж А.В., Грачев А.В., Князева Г.П. Частота генотипов по аллельному варианту SLCO1B1*5, ассоциированному c высоким риском развития миопатий при применении статинов, у российских пациентов с гиперлипидемиями. Биомедицина. 2011; 4: 135-7.
  33. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов А.А. и др. Частота встречаемости генотипов аллельного варианта гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов и без них. Молекулярная медицина. 2014; 2: 25-8.
  34. Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Прокофьев А.Б. Прикладные аспекты фармакогенетического тестирования по SLCO1B1*5 для прогнозирования развития статин - индуцированной миопатии и персонализации применения статинов. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2013; 6: 698-700.
  35. Rozhkov A, Sychev D.A, Kazakov R.E. ABCB1 polymorphism and acenocoumarol safety in patients with valvular atrial fibrillation. Int J Risk Saf Med 2015; 27: 15-6.
  36. Сычев Д.А., Синицина И.И., Захарова Г.Ю., Савельева М.И. и др. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: взгляд клинического фармаколога. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2015; 2: 209-16.
  37. Chertovskikh Y.V, Malova E.U, Maksimova N.R et al. VKORC1 polymorphisms and warfarin maintenance dose in population of Sakha (Yakuts). Int J Risk Saf Med 2015; 27: 17-8.
  38. Иващенко Д.В., Русин И.В., Грачев А.В. и др. Распространенность полиморфизмов генов VKORC1, CYP2C9 и CYP4F2 среди российских пациентов с высоким тромботическим риском, получающих варфарин в амбулаторных условиях. Профилактическая и клиническая медицина. 2013; 1: 100-5.
  39. Арсланбекова С.М., Голухова Е.З., Сычев Д.А. и др. Особенности подбора терапевтических доз варфарина у пациентов с полиморфизмом гена VKORC1-G3673A, после протезирования клапанов сердца, в условиях полифармакотерапии. Бюл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Сердечно - сосудистые заболевания. 2014; 3S: 130.
  40. Ivashchenko D, Rusin I, Sychev D, Grachev A. The frequency of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms in russian patients with high trombotic risk. Medicina (Kaunas, Lithuania) 2014; 12: 517-21.
  41. Чикало А., Грознова И., Имагилов Т. и др. Генетический предиктор реакции гиперчувствительности немедленного типа, вызванных бета - лактамными антибиотиками. Врач. 2013; 3: 87-8.
  42. Грознова И.Е., Чикало А.О., Бердникова Н.Г. и др. Ассоциация полиморфизма гена IL-4 Ralfa с развитием реакций гиперчувствительности немедленного типа на бета - лактамные антибиотики. Молекулярная медицина. 2013; 1: 51-3.
  43. Грознова И.Е., Сычев Д.А., Бердникова Н.Г., Чикало А.О. Генетические предикторы лекарственной аллергии на бета - лактамные антибиотики. Биомедицина. 2013; 1: 123-9.
  44. Кантемирова Б.Р., Сычев Д.А. Персонализированная фармакотерапия у детей на основе изучения индивидуальной скорости биотрансформации лекарств. Врач. 2013; 7: 25-7.
  45. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Гафуров Д.М. и др. Распространенность полиморфного маркера CYP2C19*2 (СG681A, RS4244285) и его значение для персонализации фармакотерапии в популяции горцев Дагестана. Рос. мед. вести. 2014; 2: 57-62.
  46. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
  47. Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. и др. Клинико - экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике. Медицинская генетика. 2013; 1: 36-9.
  48. Назаренко Г.И., Пающик С.А., Отделенов В.А. и др. Оптимизация профилактики венозных тромбозов и эмболий в стационаре с использованием информационных технологий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2014; 4: 425-31.
  49. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Яшина Л.П., и др. Разработка онтологии технологических карт ведения пациентов многопрофильного стационара при моделировании медицинских технологических процессов. Искусственный интеллект и принятие решений. 2014; 2: 68-77.

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies