Место кандесартана в современной кардиологии

Аннотация

Кандесартан - один из самых «молодых», но при этом хорошо изученный представитель фармакологической группы сартанов; он обладает выраженным длительным антигипертензивным эффектом, способен уменьшать гипертрофию левого желудочка, защищать от мозгового инсульта, замедлять прогрессирование хронической сердечной недостаточности, предупреждать развитие пароксизмов фибрилляции предсердий, обладая при этом нефропротективными свойствами и благоприятными метаболическими эффектами.

Полный текст

В настоящее время хорошо изучено и является бесспорным негативное влияние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на развитие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, формирование самих заболеваний и их исходов [1-3, 5]. РААС является ферментным каскадом циркулирующей и тканевой нейроэндокринных систем [4]. Конечным продуктом этого каскада является ангиотензин II (АТ II), к которому в органах и тканях существует несколько рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 [4, 6]. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АТ II: увеличение сосудистого тонуса, задержка натрия и воды, пролиферативные изменения в сосудистой стенке, развитие гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), гломерулосклероза, увеличение активности симпатической нервной системы, проаритмогенный эффект реализуются посредством АТ1-рецепторов, тогда как все остальные виды рецепторов остаются относительно малоактивными, поэтому блокада АТ1-рецепторов в настоящее время является самым привлекательным способом влияния на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [4, 6-9]. В настоящее время существуют два способа такого влияния. Первый - с помощью ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который «превращает» малоактивный АТ I в АТ II [10]. Второй способ блокады АТ1-рецепторов - это непосредственная блокада данных рецепторов, при этом АПФ сохраняет свою физиологическую активность. Вторым механизмом действия обладают препараты относительно новой, появившейся лишь в 1990-е годы фармакологической группы, названной блокаторами рецепторов к АТ II (БРА), или сартанами. Кроме прямого действия, эта группа лекарственных препаратов обладает еще и опосредованным: при инактивации АТ1-рецепторов образуются разные эффекторные пептиды РААС, которые, в свою очередь, возбуждают малоактивные АТ2,3,4-рецепторы, приводя к дополнительной вазодилатации, повышению натрийуреза, антипролиферативному действию, увеличению почечного кровотока, снижению гидравлического давления в почечных клубочках и другим плейотропным эффектам [11]. Долгое время группа сартанов находилась как бы в «тени» ингибиторов АПФ (ИАПФ) и использовалась лишь при плохой переносимости последних и, в первую очередь, при развитии сухого кашля. Однако в последние несколько десятилетий накоплена огромная доказательная база по всем сартанам, и они перестали быть только резервными препаратами, заняв собственную «нишу» в лечении сердечно-сосудистой патологии. В России в настоящее время зарегистрированы практически все имеющиеся в мире сартаны: кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан, телмисартан, эпросартан, азилсартан. Все они, имея общий механизм действия, очень неоднородны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим, а, соответственно, и терапевтическим и прогностическим свойствам [10]. Особенностями обладает и один из самых «опытных» сартанов, кандесартан. Часть сартанов (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан) являются активными лекарствами. Другие препараты (кандесартан, лозартан, олмесартан, азилсартан) метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта и в печени, превращаясь из пролекарств в активные метаболиты [10, 12]. Эффективность пролекарств зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Так, биодоступность лозартана очень высока (более 30%), но при этом только 14% препарата после прохождения через печень становится активным метаболитом EXP3174 [4]. Кандесартан цилексетил (неактивное пролекарство), имея еще большую биодоступность при приеме внутрь (42%, без влияния пищи на этот показатель), все-таки теряет 20-30% активности при прохождении через печень и образовании активного метаболита кандесартана. Однако кандесартан имеет очень высокую липофильность и благодаря этому большой объем распределения - 0,13 л на 1 кг массы тела, что позволяет ему больше, чем многие сартаны, влиять на разные органы и системы, оказывая максимальные плейотропные эффекты [6]. Сартаны имеют разную степень связывания с АТ1-рецепторами. По способности связываться с рецепторами БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные (необратимые) [14]. Эпросартан, лозартан и валсартан являются конкурентными антагонистами АТ1-рецепторов. Это значит, что данные препараты легко вытесняются АТ II из связи с рецептором и быстро перестают выполнять свою задачу. Кандесартан, олмесартан, телмисартан и активный метаболит лозартана EXP3174 являются необратимыми ингибиторами АТ1-рецепторов, причем сила связывания с рецептором уменьшается в указанной последовательности. Т.е. самой прочной и длительной связью с АТ1-рецептором обладает кандесартан. Это значит, что даже в условиях избыточного накопления AT II не может вытеснить препарат из связи с рецептором, более того, накапливаясь в организме, кандесартан может повторно связываться с рецептором [5, 7, 10, 14]. В результате при однократном приеме кандесартан блокирует АТ1-рецепторы практически на 100 ч [16]. Клинически этот феномен обеспечивает сверхдлительность действия препарата. А значит, профилактику утреннего повышения артериального давления (АД), которое в высокой степени коррелирует с разными нежелательными сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт, инсульт и др.) и повреждением органов-мишеней. Так, риск инсульта у лиц с утренним повышением АД выше в 6,1 раза, чем у лиц с нормальным утренним АД, и при увеличении разницы между утренним и вечерним АД на 10 мм рт. ст. риск инсульта увеличивается на 24% [17]. Кандесартан изучали в открытом исследовании DOHSAM: больным, имеющим артериальную гипертензию (АГ), кандесартан или амлодипин назначался впервые или при переходе от валсартана, лозартана, телмисартана и олмесартана. В результате было получено достоверное снижение утреннего подъема АД у пациентов в группе кандесартана (4 мг/сут) по сравнению с группой амлодипина (2,5 мг/сут) через 9 и 12 мес наблюдения. Переход от других БРА (кроме олмесартана) позволил добиться значительного снижения утренних цифр АД через 3, 6, 9 и 12 мес лечения, при этом существенно снижалась и частота сердечных сокращений, что также положительно влияет на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией [17, 18]. Кроме того, длительность действия важна для случаев непреднамеренного пропуска приема лекарственного препарата. Это особенно важно для лечения людей молодого и среднего возраста с высоким темпом жизни или пожилых пациентов с нарушением памяти. Кандесартан изучался в дозе 8 и 16 мг, а также в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг. Исследование остаточного действия проводилось на фоне 48-часового пропуска приема медикамента, что по данным суточного мониторирования АД не вызвало значимого повышения АД по сравнению со временем после планового приема препарата [9, 19]. Антигипертензивная эффективность кандесартана изучена в многочисленных исследованиях, подкрепленных систематическим обзором и метаанализом с участием более 3500 пациентов продолжительностью от 4 до 12 нед [9, 17, 20, 21]. В этих исследованиях кандесартан назначался в «низких» и «высоких» дозах (от 2 до 32 мг) в основном в виде монотерапии, реже - в комбинированной терапии, и продемонстрировал хороший дозозависимый (в отличие от многих других БРА) антигипертензивный эффект, начало которого отмечалось уже через 2 нед. К 4-й неделе наступал максимум интенсивности действия препарата. Антигипертензивный эффект не зависел от пола и расовой принадлежности больного. Не было отмечено и гипотензии первой дозы, даже при назначении пожилым пациентам [9, 22, 23]. Кроме того, проводились исследования по сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов других групп (амлодипин, эналаприл) и кандесартана, в которых последний превзошел препараты сравнения по снижению систолического и диастолического АД [9, 22, 23]. Если говорить о сравнении антигипертензивного эффекта кандесартана и других БРА, то в ряде исследований [17, 21, 24-26] было показано небольшое (в среднем около 3 мм рт. ст.), но достоверное преимущество кандесартана по сравнению с лозартаном, олмесартаном и другими препаратами этой же группы. При этом препарат хорошо переносился в том числе и в высокой дозе 32 мг/сут, вызывая меньше побочных эффектов по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в том числе с другими БРА, в частности с лозартаном [9, 22, 23]. Антигипертензивное действие - это только один из аспектов применения кандесартана. Положительное влияние этого препарата хорошо изучено и при других сердечно-сосудистых заболеваниях. Так, в проспективных многоцентровых исследованиях CATHC и CASE-J показано, что при одинаково эффективном контроле АД в течение 24-48 нед кандесартан вызывал достоверно более выраженное снижение массы миокарда ЛЖ, чем эналаприл или амлодипин [27, 28]. Подобный эффект, но уже у больных с метаболическим синдромом, был доказан в исследовании SARA [29]. А в исследовании CROSS показано выраженное снижение инсулинорезистентности как основного патогенетического механизма метаболического синдрома у пациентов, принимающих кандесартан, по сравнению с пациентами, принимающими гидрохлоротиазид в дозе, не превышающей 50 мг/сут [30]. Кроме того, кандесартан показал свою способность снижать степень гипертрофии ЛЖ у больных необструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Этот эффект оказался максимальным у носителей отдельных видов мутаций генов ss-миозина и сердечного миозинсвязывающего протеина С [28]. Снижение частоты случаев нефатального инсульта у пожилых больных при приеме кандесартана было доказано в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) [31]. При хронической болезни почек (ХБП) IV-V стадий кандесартан способен достоверно уменьшать протеинурию, креатининемию, а так же гиперкалиемию. Степень снижения данных показателей зависела от дозы кандесартана [32-34]. При его применении у больных с АГ и ХБП I-V стадий отмечалось достоверное снижение сердечно-сосудистых осложнений и смерти, в том числе и у пациентов, находящихся на гемодиализе [35]. В исследовании SECRET показана эффективность и безопасность кандесартана у больных с пересаженной почкой [9]. В исследованиях CHARM (CHARM-Added, CHARM--Alternative, CHARM-Preserved, CHARM-Overall) выявлено, что кандесартан достоверно уменьшает риск наступления сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций при хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной систолической функцией ЛЖ, а при ХСН с сохраненной функцией ЛЖ по меньшей мере снижает частоту госпитализаций, особенно у пациентов, не переносящих ИАПФ [8, 34, 36]. В обоих случаях применение кандесартана приводило к снижению частоты возникновения фибрилляции предсердий на 17,7-22% [8, 34, 36]. Сартаны, как и класс ИАПФ, являются метаболически нейтральными, т.е. не оказывают неблагоприятного влияния на липидный и углеводный состав крови, а также не вызывают гиперурикемию. Более того, в многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что за счет стимуляции ядерных пероксимальных пролифератор-активированных рецепторов (PPAR) БРА способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и оказывать благоприятное действие на показатели липидного обмена [5, 30, 38, 39]. Причем оба эффекта сопоставимы с эффектом пероральных гипогликемических и холестеринснижающих лекарственных препаратов. Подобные данные были получены и в клинических исследованиях: при применении кандесартана достоверно ниже частота впервые выявленного сахарного диабета, особенно у лиц с ожирением [8, 30, 38, 39]. В настоящее время имеются интересные данные об антиатеросклеротическом потенциале кандесартана: в двухгодичном исследовании показано снижение площади атеросклеротического поражения коронарных артерий и аорты у пациентов с ишемической болезнью сердца при приеме комбинированной терапии кандесартаном со статином по сравнению с монотерапией тем же статином. В обоих случаях достигались целевые уровни липидного спектра [40]. Интересны данные, полученные в исследовании HOPE-3. Прием комбинации 2 антигипертензивных препаратов - кандесартана и гидрохлоротиазида - приводил к значительному снижению риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АГ, а вот сочетанный прием комбинации 3 лекарственных препаратов - розувастатина, кандесартана и гидрохлоротиазида - сопровождался менее высокой частотой развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у тех больных, у которых при включении в исследование сердечно-сосудистые заболевания отсутствовали [41]. Таким образом, кандесартан, являясь современным лекарственным средством, эффективен и безопасен для лечения больных АГ, ХСН и другой сердечно-сосудистой патологией. Оригинальный препарат, к сожалению, оказался малодоступен широкому кругу пациентов из-за своей высокой стоимости. Ситуация меняется к лучшему с появлением генерических препаратов. Один из таких генериков - препарат Гипосарт (производитель - фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша) с доказанной биоэквивалентностью относительно оригинального препарата (см. рисунок) [42]. Последний факт дает нам основание экстраполировать те доказанные эффекты, которые получены при изучении оригинального препарата, на Гипосарт. А значит, качественное лечение сердечно-сосудистой патологии становится более доступным.