Мукоактивная терапия. Перспективы применения в оториноларингологии

Полный текст

У здоровых лиц, несмотря на постоянное раздражение слизистой оболочки (СО) верхних дыхательных путей (ВДП) разными химическими раздражителями, пылевыми частицами и контактом с микроорганизмами, происходит самоочищение СО за счет нормально функционирующего мукоцилиарного клиренса. Мукоцилиарный клиренс - естественный процесс очищения дыхательных путей, обеспечивающий защиту организма от развития патологического процесса в органах дыхания. Мукоцилиарный комплекс представлен ресничками мукоцилиарных клеток, которые окружены тонким слоем перицилиарной жидкости (золь). Над золем расположен более густой гелевый слой, который продуцируется железами собственного слоя СО и бокаловидными клетками [1]. Движение ресничек происходит в перицилиарном слое. Выпрямляясь во время мерцания, реснички своими верхушками погружаются в слизь, и в этот момент происходит перемещение поверхностного слоя перицилиарной жидкости и слизи [2]. Мерцательная функция ресничек респираторного эпителия зависит от температуры, структуры и состава наружного гелевого слоя секрета и перицилиарной жидкости, частоты, координации и силы биения ресничек. Вязкость и эластичность секрета имеют важное значение для мукоцилиарного клиренса [3]. Причинами нарушения мукоцилиарного очищения могут быть врожденные аномалии развития ресничек, например синдром Картагенера и воздействие на СО ВДП табачного дыма, аллергенов, токсинов вирусов и бактерий, а также вдыхание паров аммиака, формальдегида и горячего воздуха [3]. Самоочищение СО ВДП может быть проблематичным, если скорость выделения секрета превышает скорость, при которой он может быть удален ресничками мерцательного эпителия. Как правило, во время развития воспалительной реакции СО ВДП реагирует увеличением образования секрета. Секреторная гиперактивность в основном развивается за счет гиперплазии и гипертрофии бокаловидных клеток и подслизистых желез. Одновременно с гиперпродукцией секрета изменяется и его состав - уменьшается удельный вес воды и повышается концентрация муцинов. Изменение состава секрета сопровождается снижением бактерицидных свойств носового секрета и накоплением продуктов воспалительной реакции: нейтрофилов, F-актина (нерастворимый полимер мышечного белка), фрагментов мертвых клеток и бактерий, что приводит к повышению вязкости и ухудшению эластичности секрета [4]. Недостаточный уровень мукоцилиарного очищения при воспалительных заболеваниях ВДП может способствовать застою секрета в очаге воспаления и являться благоприятной средой для развития бактерий и персистирования патологического процесса. Поэтому при лечении заболеваний, которые сопровождаются гиперпродукцией патологического секрета, используются мукоактивные средства, которые, воздействуя на секрецию дыхательных путей, изменяют мукоцилиарный клиренс. Принято различать 4 группы мукоактивных препаратов [3, 5]: отхаркивающие, мукорегуляторы, муколитики и мукокинетики. Многие мукоактивные препараты обладают комбинированным действием, например, могут оказывать и мукорегуляторное, и муколитическое действие, а также обладать другими свойствами: стимулировать синтез иммуноглобулина А, влиять на микробную биопленку, оказывать антиоксидантное действие. Отхаркивающие средства - вещества, которые индуцируют перемещение слизи из дыхательных путей, как правило, за счет кашля и чихания. Они могут быть разделены на препараты, рефлекторно стимулирующие отхаркивание, и препараты резорбтивного действия. Точный механизм, с помощью которого отхаркивающие средства рефлекторного действия оказывают свой эффект, до сих пор не выяснен, хотя считается, что при употреблении данной подгруппы препаратов происходит раздражение СО желудка, что приводит к раздражению рвотного и кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге. Под действием этих препаратов происходит усиление синтеза жидкостной части секрета респираторного и желудочного эпителия, что приводит к усилению выраженности кашлевого рефлекса. Время действия препарата относительно короткое, при повышении дозы отхаркивающих препаратов помимо кашлевого рефлекса стимулируется и рвотный рефлекс, что приводит к появлению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в эпигастрии [6]. К данной группе относятся препараты алтея, корня солодки, термопсиса, а также препараты, содержащие эфирные масла (эвкалиптовое, терпеновое). Препараты резорбтивного действия стимулируют железы мерцательного эпителия и вызывают усиление жидкостной части секрета, тем самым облегчая ее выведение, их эффекты почти не проявляются со стороны СО ВДП. Побочными эффектами этих препаратов при употреблении внутрь являются усиление секреции слюнных желез и сокращение бронхиальной мускулатуры. К данной группе относятся: натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат. Местным резорбтивным действием обладает гипертонический солевой раствор, который усиливает моторику мерцательного эпителия, процессы протеолиза и разжижение секрета за счет межмолекулярного связывания и осмотической гидратации клеточной жидкости [7]. Отхаркивающие средства обладают минимальным влиянием на мукоцилиарный клиренс [5]. В педиатрии данную группу препаратов надо применять с осторожностью из-за возможной стимуляции рвотного и кашлевого рефлекса и развития аспирации. Препараты растительного происхождения для детей с аллергической сенсибилизацией противопоказаны [8, 9]. Мукокинетики стимулируют двигательную активность ресничек мерцательного эпителия и улучшают мукоцилиарный транспорт, повышают синтез, секрецию гликопротеидов и сурфактанта и блокируют его распад. К данной группе препаратов относят амброксол и бромгексин. Амброксол - активный метаболит бромгексина, являющегося, в свою очередь, производным природного алкалоида вазицина, и по своей клинической эффективности превосходит бромгексин. По механизму действия данные мукокинетики оказывают и выраженный муколитический эффект, противовоспалительное, антиоксидантное, местноаналгезирующее действие, но преимущественно в нижних дыхательных путях [10]. Несмотря на то, что мукокинетики хорошо себя зарекомендовали в пульмонологии, их действие нельзя экстраполировать на ВДП. Мукорегуляторы - это препараты, которые регулируют секрецию и замедляют формирование продуктов воспалительной реакции (ДНК нейтрофилов, F-актина). Карбоцистеин является наиболее известным представителем этой группы с широко изученными механизмами его действия. Также мукорегулирующими свойствами обладают и антихолинергические препараты, блокируя парасимпатическую нервную активность, тем самым снижая секрецию респираторного эпителия. Глюкокортикостероидные препараты оказывают мощный противовоспалительный эффект, что может влиять на мукоцилиарный клиренс [11]. Антибактериальные препараты группы макролидов рассматриваются некоторыми авторами как препараты с мукорегулирующим эффектом влияния на тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей и уменьшения выделения мокроты [12]. Доклинические и клинические исследования фармакологических свойств карбоцистеина указывают на его способность увеличивать синтез сиаломуцинов, важных структурных компонентов секрета респираторного тракта. Это восстанавливает эластичность и вязкость слизи. Кроме того, препарат активирует регенерацию СО, уменьшает количество бокаловидных клеток и снижает количество вырабатываемой слизи [13]. Под влиянием карбоцистеина уменьшается концентрация нейтрофилов в секрете дыхательных путей, уменьшается уровень интерлейкина-8 и интерлейкина-6 [14]. Карбоцистеин не оказывает непосредственного влияния на структуры слизи, в отличие от муколитических препаратов, таких как N-ацетилцистеин [5]. Муколитики - это препараты, которые уменьшают вязкость секрета и могут быть разделены на «классические» и «пептидные» муколитики. К пептидным муколитикам относят протеолитические ферменты, которые способны расщеплять пептиды гноя (ДНК нейтрофилы, F-актин), тем самым уменьшая его вязкость и эластичность. К препаратам этой группы относятся трипсин, химотрипсин, дорназа альфа. Использование протеолитических ферментов системно недопустимо из-за высокого риска развития побочных эффектов: кровохарканья, бронхоспазма, аллергических реакций. В настоящее время из этого класса широко используется только дорназа альфа в виде ингаляций, которые были разработаны для долгосрочного лечения больных муковисцидозом [15]. К классическим муколитикам относится N-ацетилцистеин, производное аминокислоты цистеин, входящей в состав многих белков в организме человека. Ацетилцистеин обеспечивает расщепление дисульфидных связей между белками, входящими в состав гликопротеидов муцина, за счет наличия свободной сульфгидрильной группы. Прямое муколитическое действие приводит к быстрому разжижению и бронхиального, и назального секрета. Ацетилцистеин обладает не только муколитическим, но и антиоксидантным эффектом [16, 17]. Антиоксидантное действие обусловлено наличием сульфгидрильной группы, способной вступать во взаимодействие и нейтрализовать электрофильные окислительные токсины. Также ацетилцистеин способствует повышению синтеза глутатиона, который является важным антиоксидантным фактором внутриклеточной защиты и обеспечивает поддержание функциональной активности и морфологической целостности клетки. Кроме того, глутатион является важным фактором химической детоксикации. В других исследованиях было показано, что ацетилцистеин уменьшает воспаление в дыхательных путях за счет снижения концентрации лизоцима и лактоферрина [18], снижения активации нейтрофилов и макрофагов [19], ингибирования адгезии бактерий к клеткам мерцательного эпителия [20], влияния на экспрессию циклооксигеназы-2 и оксида азота [21]. Некоторые авторы отмечали, что при пероральном применении ацетилцистеина снижалась частота обострений воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей [22, 23]. В интерпретации групповой принадлежности существующих мукоактивных препаратов, которые используют в лечении острых и хронических заболеваний респираторного тракта во всем мире, имеются трудности из-за перекрывающих друг друга эффектов. В лечении ЛОР-патологии наиболее востребованными являются муколитики и мукорегуляторы, однако в каждой клинической ситуации необходим комплексный подход к выбору мукоактивного препарата, исходя из широты его действия и оказания возможных побочных эффектов. Муколитические препараты в основном используются в ринологии, в частности в лечении разных форм синуситов. В основе патогенеза синусита лежит развитие воспалительных реакций СО околоносовых пазух, в результате чего нарушается равновесие между продукцией секрета в бокаловидных клетках и серозно-слизистых железах. Затрудняется эвакуация секрета клетками мерцательного эпителия, а также появляется отек СО и, как следствие, возникают закрытие соустий околоносовых пазух и нарушение оттока секрета из очага воспаления. Все описанные механизмы приводят к снижению эффективности мукоцилиарного очищения. Носовой секрет становится густым, вязким, что приводит к появлению таких симптомов синусита, как заложенность носа, затруднение носового дыхания, боль в проекции околоносовых пазух. Нерациональное лечение острого синусита может привести к развитию хронического воспаления [26]. Важным моментом в лечении синусита является восстановление дренажной функции полости носа и околоносовых пазух, что может быть обеспечено назначением назальных деконгестантов и мукоактивных препаратов. К мукоактивным препаратам, которые входят в стандарты лечения острых и хронических синуситов, относятся ацетилцистеин и карбоцистеин. Карбоцистеин оказывает мукорегулирующее действие, вызывая выработку растворимых сиаломуцинов, тем самым нормализуя состав перицилиарного слоя, но не изменяя состав гелевого слоя мукоцилиарного комплекса [27]. Ацетилцистеин обладает прямым действием на гелевый густой слой секрета, приводя к его разжижению. Успешность лечения острого бактериального воспаления зависит от точной и быстрой диагностики и лечения соответствующими антибиотиками. В тех случаях, когда бактерии формируют биопленки, устойчивость микроорганизмов к стандартным режимам лечения повышается, что может способствовать переходу в хроническое воспаление. Контроль роста биопленки является сложным и важным объектом медицинских исследований. Способность ацетилцистеина препятствовать образованию биопленки первым продемонстрировали C.Perez-Giraldo и соавт. (1997 г.) [28]. Было доказано в нескольких крупных исследованиях in vitro, что ацетилцистеин уменьшает образование бактериальных биопленок Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa [29-31]. Кроме того, ацетилцистеин подавляет выработку внеклеточных мукополисахаридов, что содействует разрушению уже зрелых биопленок [32]. Благодаря своему профилю безопасности ацетилцистеин широко используется в медицинской практике в виде ингаляций, перорального и внутривенного введения. Крупных клинических исследований, которые бы указывали на эффективность подавления роста бактериальной биопленки in vivo, опубликовано мало. Ацетилцистеин в сочетании с разными антибиотиками значительно способствует их проникновению вглубь биопленок, преодолевая проблему устойчивости бактерий к классической антибактериальной терапии [33]. В исследовании A.Macchi у 102 пациентов с рецидивирующими инфекциями ВДП клиническое и бактериологическое выздоровление наблюдалось у 87,5% пациентов после внутримышечного введения тиамфеникола глицината ацетилцистеината [34]. По данным В.И.Садовского и соавт. (2016 г.), ацетилцистеин в комбинации с кларитромицином у больных с обострением хронических заболеваний ВДП показал хорошую клиническую эффективность у 84% пациентов [35]. Применение ацетилцистеина у больных с воспалительными заболеваниями ВДП не только с целью улучшения дренирования околоносовых пазух, но и с целью контроля роста биопленок является новым фармакологическим подходом, который позволяет увеличить проникновение антибиотиков в СО и, таким образом, преодолеть бактериальную резистентность. Препарат АЦЦ® сироп хорошо зарекомендовал себя в комплексном лечении воспалительных заболеваний околоносовых пазух в детском возрасте. Клинический случай Больной Р. 8 лет находился под наблюдением в ГБУЗ «Детская городская больница №19 им. К.А.Раухфуса» с жалобами на тяжесть в проекции обеих верхнечелюстных пазух, густое слизисто-гнойное отделяемое из полости носа, затруднение носового дыхания. Данные жалобы появились за 2 дня до обращения. Из анамнеза известно, что мальчик за последний год принимал 4 курса антибактериальной терапии разной групповой принадлежности по поводу рецидивирующего риносинусита. Последнее обострение гнойного риносинусита наблюдалось месяц назад, по поводу него пациент получал системную антибактериальную терапию амоксициллином с клавулановой кислотой с положительным эффектом. При эндоскопическом исследовании полости носа СО гиперемированная, отечная, обильное слизисто-гнойное отделяемое в общем и среднем носовом ходе с обеих сторон. Выполнена конусно-лучевая компьютерная томография - КТ (рис. 1) для трехмерной визуализации околоносовых пазух, по данным которой обнаружено затенение клеток решетчатого лабиринта с обеих сторон, обеих верхнечелюстных пазух, больше справа, клиновидных пазух, в правой верхнечелюстной пазухе нельзя исключить наличие жидкостного содержимого. Учитывая категорический отказ матери от пункции верхнечелюстных пазух и назначения системной антибактериальной терапии, отсутствие головной боли у ребенка и удовлетворительное его состояние, мальчику были назначены назальные деконгестанты 2 раза в день на 5 дней и препарат АЦЦ® в форме сиропа 20 мг/мл, прием по 5 мл 3 раза в день в течение 7 дней, с целью улучшения дренажной функции СО полости носа. У мальчика были взяты мазки из носа на флору и чувствительность к антибиотикам, проведена риноцитограмма. Для оценки двигательной функции мерцательного эпителия СО полости носа выполнено нативное исследование соскоба со СО из зоны проекции остиомеатального комплекса (рис. 2). Выявлено незначительное снижение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия СО полости носа и обильный густой слизистый секрет, покрывающий поверхность ресничек и затрудняющий его работу. В посеве отделяемого из носа обнаружен S. aureus, умеренное количество, с чувствительностью к амоксициллину. В риноцитограмме - 12-15 лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов в поле зрения. На 3-й день проводимой терапии мальчик заметил улучшение носового дыхания, исчезла тяжесть в проекции околоносовых пазух, выделения из носа стали слизистые, легко отсмаркиваемые. Через 8 дней от начала лечения наблюдалось клиническое выздоровление: носовое дыхание удовлетворительное, выделений из носа нет. Взяты повторные мазки из носа на флору, выполнены риноцитограмма, соскоб со СО из зоны проекции остиомеатального комплекса для оценки двигательной функции мерцательного эпителия и конусно-лучевая КТ околоносовых пазух. В мазках из носа обнаружен S. aureus, единичные колонии, в риноцитограмме - 3-4 лейкоцита с нормальным соотношением нейтрофилов и эозинофилов. При оценке состояния двигательной функции мерцательного эпителия СО носа по результатам контрольного нативного исследования соскоба со СО носа из зоны проекции остиомеатального комплекса (рис. 3) выявлены почти полное восстановление двигательной активности ресничек мерцательного эпителия СО носа и практически полное отсутствие слизистого секрета на поверхности ресничек. При контрольной конусно-лучевой КТ околоносовых пазух на 10-й день болезни отмечено полное восстановление пневматизации околоносовых пазух (рис. 4). В настоящий момент наблюдение за пациентом составляет 3 мес, в течение этого срока не отмечено обострений риносинусита. Таким образом, своевременное назначение ацетилцистеина при лечении обострения риносинусита не только привело к разжижению густого назального секрета, стимулировало его удаление со СО полости носа, околоносовых пазух и ВДП, но и способствовало уменьшению бактериального воспаления.

Об авторах

С. А Карпищенко

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России

Email: karpischenkos@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова» 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

С. И Алексеенко

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Минздрава России; ГБУЗ «Детская городская больница №19 им. К.А.Раухфуса»

канд. мед наук, доц. каф. оториноларингологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова», ГБУЗ «ДГБ №19 им. К.А.Раухфуса» 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; 191036, Россия, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 8

О. М Колесникова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Минздрава России

Email: olga_lozo@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. оториноларингологии с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова» 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8

Список литературы

Дополнительные файлы