Zika virus: a new factor of intrauterine infection

Full Text

Внутриутробная инфекция является причиной широкого спектра антенатальной патологии, включая инфекционное заболевание плода, задержку внутриутробного роста, аномалии развития, преждевременные роды и мертворождение. Наряду с острым течением инфекции у плода может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса. Влияние инфекционных факторов зависит от периода их воздействия (имплантационный, эмбриональный, ранний фетальный, среднефетальный, поздний фетальный, интранатальный, неонатальный). Следует отметить, что тератогенный эффект у микроорганизмов выражен в разной степени. В предимплантационный период под воздействием инфекционного агента зигота или гибнет, или полностью регенерирует. Инфекционные эмбриопатии возникают в период органогенеза и плацентации и обычно приводят к формированию пороков развития или гибели эмбриона. С 4 и до начала 7-го месяца гестационного периода возможно формирование псевдопороков. При заражении после 28 нед плод приобретает способность к специфической реакции на внедрение возбудителя, в результате возможны внутриутробная инфекция, гибель плода, задержка роста плода и преждевременные роды [24]. В период беременности практически любой агент с гематогенным распространением способен вызывать инфицирование плода, поэтому именно вирусным инфекциям отводится ведущая роль в генезе развития внутриутробного поражения. В 2014 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было сообщено о развитии чрезвычайного положения в связи с эпидемией вируса Зика. Вспышки Зика-инфекции были зарегистрированы в Африке, Юго-Восточной Азии и на островах Тихого океана, отмечены также единичные случаи заболевания в Америке и на островах Карибского бассейна [31]. Несмотря на географическую специфику распространения, ВОЗ внесла вирус Зика и осложнения, связанные с ним, в перечень значимых для международного здравоохранения [12]. Эпидемиология Вирус Зика - это вирус семейства Flaviviridae рода Flavivirus, названный в честь местности, где в 1947 г. он был впервые выявлен у макак семейства резус (лес Зика в Уганде, Восточная Африка). Вирус схож по характеристикам с другими представителями семейства (вирус Денге, вирус желтой лихорадки) [4, 32]. Первые случаи заболевания людей зарегистрированы в 1952 г. в Уганде и Танзании, а первая крупная вспышка заболевания произошла в Микронезии в 2007 г. и привела к инфицированию более 70% населения в возрасте от 3 лет [11]. Другой крупной вспышкой была эпидемия во Французской Полинезии в 2013-1014 гг., в результате которой были заражены более 2/3 населения [3]. Вирус Зика был выявлен в странах Западного полушария в феврале 2014 г., в Бразилии в мае 2015 г. [10]. С марта 2016 г. ВОЗ определила перечень стран с автохтонной циркуляцией вируса Зика. В их состав включены Аруба, Барбадос, Боливия, Бразилия, Капо Верде, Колумбия, Коста-Рика, Куба, Доминиканская Республика, Эквадор, Эль-Сальвадор, Гваделупа, Гватемала, Гаити, Гондурас, Ямайка, Маршальские острова, Мексика, Никарагуа, Панама, Парагвай, Сен-Мартен, Сент-Винсент, Самоа, Суринам, Тонга, Тринидад и Венесуэла [5]. Заболевание вирусом Зика было зарегистрировано и в США, на территории Пуэрто-Рико и Виргинских островах [25]. Распространение заболевания на материковую часть выявлено не было, однако были зарегистрированы случаи заболевания у инфицированных пациентов, вернувшихся из очагов распространения вируса [17]. Регион, захватывающий до 2 тыс. м от местности обитания комаров, переносящих вирус Зика, потенциально опасен. Риск распространения заболевания за пределы территории в 2 тыс. м минимален [32]. Первый случай врожденной микроцефалии, связанной с инфицированием вируса Зика в США, был зарегистрирован в январе 2016 г. на Гавайях у пациентки, посещавшей Бразилию во время беременности [23]. Случай половой передачи вируса был зарегистрирован в Техасе в феврале 2016 г. [7]. Передача возбудителя Вирус Зика передается преимущественно через укус инфицированного комара Aedes aegyptus. Являясь РНК-содержащим вирусом, он может циркулировать в крови и выявляться в моче, семенной жидкости, слюне, спинальной и амниотической жидкости, а также в грудном молоке [8]. В связи с этим доказаны половой путь передачи вируса, заражение при использовании инфицированных компонентов крови, при трансплантации органов, теоретически возможно заражение при грудном вскармливании [1, 4]. Вертикальное трансплацентарное распространение инфекции может привести к внутриутробному инфицированию плода и порокам развития или к интранатальному инфицированию и врожденной инфекции [13, 21]. Клинические проявления Инкубационный период после укуса комаром составляет от 2 до 14 дней. Вирус может быть выявлен в крови инфицированного в течение 1 нед. Однажды перенесенное заболевание оставляет стойкий пожизненный иммунитет [4]. Клинические проявления заболевания развиваются только у 20-25% инфицированных и типичны для вирусной инфекции: однократный подъем температуры тела до 37,8-38,5ºC, макулопапуллезная сыпь на коже туловища и конечностей, артралгия преимущественно в мелких суставах, конъюнктивит. Диагноз инфекции Зика ставится при выявлении двух из перечисленных выше симптомов [6, 21]. Более редкими проявлениями заболевания являются миалгия, диарея, боль в глазах и общая слабость. Крайне редко присоединяются абдоминальная боль, тошнота, изъязвление слизистых оболочек, кожный зуд и тромбоцитопения [15]. Клиническая манифестация вируса Зика у беременных не имеет специфики. Кроме того, отсутствуют данные о более высоком риске инфицирования во время беременности [20]. Заболевание у детей развивается в результате внутриутробного инфицирования (за счет вертикальной трансмиссии), интранатального или постнатального (укусы комаров) заражения. Риск развития микроцефалии при интранатальном и постнатальном заражении отсутствует [9]. Клинические проявления болезни при постнатальном инфицировании идентичны у детей и у взрослых [9]. Внутриутробное инфицирование Внутриутробное инфицирование вирусом Зика ассоциируется с прерыванием беременности в I триместре, формированием микроцефалии у плода и рождением детей с синдром Гийена-Барре [16]. В течение года - с марта 2015 по март 2016 г. - были описаны более 5 тыс. случаев рождения детей с микроцефалией от матерей, инфицированных вирусом Зика, что привело к 20-кратному увеличению общей частоты регистрации микроцефалии в мире [14]. Инфицирование вирусом во время беременности ассоциируется с ее прерыванием на ранних сроках, поражением центральной нервной системы, задержкой роста плода, плацентарной недостаточностью и антенатальной гибелью плода. Весь спектр перинатальных исходов, а также факторов, которые повышают риск инфицирования и развития микроцефалии, до конца не известен [2]. Инфицирование вирусом Зика ассоциируется с развитием аномалий и патологии у плода на всех сроках беременности, однако риск микроцефалии и мальформаций головного мозга максимален именно при заражении в ранние сроки [2]. Поражение органов зрения у новорожденных с врожденной Зика-вирусной инфекцией включает развитие атрофии луковицы и патологию развития зрительного нерва [26]. В некоторых странах было отмечено увеличение частоты диагностики синдрома Гийена-Барре [19]. Исследование случай-контроль, выполненное во Французской Полинезии, было посвящено выявлению связи между вирусом Зика и развитием данного синдрома [28]. В 93% случаев у пациентов с клиническими проявлениями синдрома в крови были выявлены антитела к вирусу Зика, однако ожидаемая частота осложнений вирусной инфекции составляет только 2,4 случая на 10 тыс. инфицированных. Зика-вирусная инфекция ассоциируется с другими неврологическими осложнениями, такими как острый миелит и менингоэнцефалит с обнаружением вируса в цереброспинальной жидкости. Дифференциальную диагностику Зика-вирусной инфекции необходимо проводить с [28]: • лихорадкой Денге: характерны высокая температура, головная боль, геморрагический синдром и выраженный конъюнктивит; • вирусом Чикунгунья: передается теми же комарами и имеет схожую клиническую картину. Специфичны высокая температура, конъюнктивит и выраженные боли в спине, кистях рук, коленях, приводящие к обездвиживанию; • парвовирусом: инфекция может манифестировать в виде острого симметричного артрита или артралгии с преимущественным поражением мелких суставов кистей рук, коленей и стоп. Диагноз ставится только серологически; • краснухой: манифестация заболевания начинается с невысокой лихорадки и кожных высыпаний. Позднее присоединяются лимфоаденопатия и артрит; • заражением другими вирусами (энтеровирус, аденовирус, альфавирус). Может проявляться артритом; • корью: заболевание проявляется лихорадкой, кашлем, болью в горе, насморком, конъюнктивитом и лимфаденитом. Пятна Коплика могут носить генерализованный характер и являются специфичным признаком; • лептоспирозом: характеризуется лихорадкой, миалгией, конъюнктивитом и головной болью. Реже присоединяются кашель, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль и артралгии; • малярией: специфическое течение лихорадки, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, миалгия и анемический синдром; • риккетсиозом: возбудитель вызывает африканскую клещевую лихорадку и возвратный тиф. Африканская клещевая лихорадка характеризуется головной болью, миалгией, лихорадкой, локальной или распространенной лимфоаденопатией. Диагноз ставится только серологически; • стрептококком группы А: клинические проявления включают лихорадку, миалгию, кожные проявления (целлюлит, фасциит) и фарингит. Диагноз ставится по данным культурального исследования. Диагностика Зика-вирусную инфекцию следует заподозрить у лиц с типичными клиническими проявлениями и эпидемиологическим анамнезом (проживание или путешествие в регион обитания комаров, незащищенный половой контакт с человеком, проживающим в эндемичном районе). Диагноз ставится на основании проведения тестов полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением РНК вируса и серологического исследования [18]: • ПЦР-диагностика позволяет подтвердить факт виремии и информативна только в промежуток времени от 3 до 7 дней от начала болезни. Получение отрицательного результата не позволяет исключить заболевание; • серологическое исследование проводится при продолжительности заболевания более 7 дней и основано на выявлении иммуноглобулина (Ig) M с определением титров нейтрализующих антител. Оценка вирус-специфических нейтрализующих антител необходима для дифференциации перекрестного реагирования антител с другими флавивирусами. Для беременных, не посещавших регионы распространения вируса Зика, а также не имевших половых контактов с кем-то из эндемичных районов, проведение специфических тестов не требуется [21]. Все беременные с клиническими проявлениями, схожими с Зика-вирусной инфекцией, должны пройти специфическое обследование [18, 21]: • при наличии клинических проявлений заболевания в течение первых 7 дней - ПЦР-диагностику анализа крови; • при длительности заболевания более 7 дней - серологическое исследование крови; • при длительности заболевания о 4 до 7 дней и отрицательном результате теста ПЦР должно быть выполнено серологическое исследование крови. Все беременные, имеющие контакт с заболевшим, но не имеющие клинических проявлений заболевания, подлежат серологическому обследованию через 2-12 нед от первого контакта. Отсутствие в их крови специфических IgM позволяет исключить факт инфицирования. При отрицательном тесте в I триместре необходимо повторить исследование на 18-20-й неделе [30]. Возможно получение ложноположительного результата при инфицировании пациентки другими флавивирусами. Пренатальная диагностика включает серии ультразвуковых исследований и амниоцентез. Самым ранним сроком для выявления специфических изменений у плода по данным ультразвукового исследования (УЗИ) является 18-20-я неделя беременности [29]. Основными ультразвуковыми маркерами, свидетельствующими о развитии внутриутробного инфицирования плода вирусом Зика, являются микроцефалия (уменьшение окружности головы плода на 2 и более стандартных отклонения от гестационной нормы) и внутричерепные кальцификаты (мозжечок, параорбитальная область, ткани мозга) [15]. Изолированная микроцефалия диагностируется только в III триместре, а внутричерепные кальцификаты могут быть обнаружены и ранее [21]. Для беременных с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией частота проведения УЗИ определяется сроком беременности, результатами тестов, выраженностью виремии и временем, прошедшим после появления клинических проявлений заболевания. При отрицательных результатах лабораторных тестов до 20-й недели беременности УЗИ проводится на 20 и 28-й неделе, при отрицательных тестах после 20-й недели - через 2 и 6 нед. Ультразвуковые признаки микроцефалии у плода или наличие интракраниальных кальцификатов являются показанием для повторного проведения серологического исследования и решения вопроса об амниоцентезе [27]. В случае положительного, или сомнительного результата лабораторных тестов, или симптомном течении инфекции до 20-й нед беременности УЗИ проводится каждую 2-4-ю неделю начиная с 18-й недели. При положительном или сомнительном результате лабораторных тестов или симптомном течении инфекции после 20 нед беременности УЗИ проводится с момента манифестации заболевания [12]. Амниоцентез Вирус Зика может быть выявлен в околоплодных водах методом ПЦР. Однако нет единого мнения о сроках проведения и вариантах интерпретации результатов исследования. Большинство авторов рекомендует проводить амниоцентез всем пациенткам, имеющим один или оба следующих критерия [27]: • ультразвуковые признаки микроцефалии плода, интракраниальных кальцификатов и/или вентрикуломегалии; • положительный или сомнительный материнский тест на вирус Зика 6-8 нед назад (даже если нельзя исключить ложноположительный результат теста). Оптимальное время для проведения амниоцентеза не определено, но считается более информативным исследование после 21 нед беременности. Проведение амниоцентеза на 15-16-й неделе допустимо у женщин с наличием подозрительных ультразвуковых признаков или положительных лабораторных тестов. При получении первого отрицательного результата амниоцентез может быть выполнен повторно. Проведение амниоцентеза до 14-й недели нецелесообразно, так как чревато самым высоким риском прерывания беременности. По аналогии с другими врожденными инфекциями (цитомегаловирус, токсоплазмоз) вирус Зика обнаруживается в околоплодных водах только через 6-8 нед после заражения матери [22]. Кроме того, для достоверности результата срок беременности должен быть достаточен, так как именно степень зрелости почек плода определяет выделение вируса в околоплодные воды (плодовая моча определяет объем околоплодных вод на 18-21-й неделе). Чувствительность ПЦР-диагностики вируса Зика в околоплодных водах до конца не определена и во многом зависит от времени, прошедшего после манифестации инфекции у матери [21]. Также пока отсутствуют данные о частоте рождения детей с аномалиями при положительном результате амниоцентеза. Положительный результат амниоцентеза свидетельствует только о реализации внутриутробного инфицирования плода, но не о развитии у него инфекции. Постнатальное развитие По определению ВОЗ, микроцефалия у плода может быть ассоциирована с вирусом Зика только при [22]: • подтвержденной Зика-вирусной инфекции у матери; • наличии половых контактов во время беременности с человеком с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией; • развитии во время беременности типичных клинических проявлений инфекции или посещении беременной эндемичных регионов; • положительном результате амниоцентеза на вирус Зика; • подтверждении вируса Зика по результатам аутопсии головного мозга плода. Новорожденным необходимо проводить комплексное обследование в течение первых суток жизни. Прежде всего устанавливается факт микроцефалии. Согласно рекомендациям ВОЗ диагноз «микроцефалия» правомочен в случае уменьшения окружности головы менее 3-го перцентиля для данного гестационного возраста с поправкой на пол ребенка [22]. Лобно-затылочный размер и окружность головы должны быть меньше и диспропорциональны относительно других размеров. В случае если размеры окружности головы меньше нормы для данного гестационного срока, но не ниже 3-го перцентиля, а другие фетометрические показатели в норме, диагноз Зика-вирусной инфекции не может быть исключен. В Бразилии критерием постановки диагноза микроцефалии является рождение плода после 37 нед с окружностью головы 33 см и менее (≤31,9 см для мальчиков и ≤31,5 см для девочек). Для детей, рожденных преждевременно, диагноз основывается на сравнении размеров с таблицами норм для данного срока гестации. Обследованию подлежат следующие новорожденные [27]: • с микроцефалией или внутричерепными кальцификатами, рожденные от матерей с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией; • от матерей с сомнительными результатами тестов на вирус Зика. Для подтверждения внутриутробной инфекции проводятся: • ПЦР-диагностика, серологические реакции и реакции нейтрализации антител (сразу после рождения или в течение первых 2 дней жизни); • выявление вирусной РНК в цереброспинальной жидкости; • иммуногистохимическое исследование плаценты и пуповины. Диагноз врожденной Зика-вирусной инфекции ставится при получении положительного результата в одном из описанных тестов. Дополнительно в течение первого месяца жизни детям от матерей с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией проводятся офтальмоскопия для исключения патологии сетчатки и оценка органов слуха [26]. Скрининг на патологию органов слуха повторно проводится в 6 мес жизни. На протяжении первого года ежемесячно измеряется окружность головы и оценивается психомоторное и физическое развитие ребенка [22]. Новорожденным с микроцефалией и внутричерепными кальцификатами, но отрицательными тестами на вирус Зика показано проведение дополнительных тестов для исключения инфекционных, генетических и травматических причин. В случае отсутствия признаков микроцефалии или внутричерепных кальцификатов у новорожденных от матерей с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией дополнительных тестов не проводится [22]. При получении сомнительных тестов необходимо провести офтальмоскопию и тестирование слуха через 6 мес, а также в течение первого года жизни измерять окружность головы и оценивать показатели психомоторного развития ребенка. При самопроизвольном прерывании беременности у пациентки с подтвержденной или возможной Зика-вирусной инфекцией показано обязательное морфологическое и микробиологическое обследование тканей плаценты и плода для подтверждения диагноза [21]. Интранатальное инфицирование Интранатальное инфицирование возможно в случае развития у матери заболевания за 2 нед до или во время родов. Манифестация заболевания у новорожденного произойдет в течение первых 2 нед жизни [20]. Новорожденные и родильницы (при развитии первых симптомов заболевания до 7 дней) подлежат ПЦР-тестированию на выявление вируса Зика в крови. Серологическое исследование с определением IgM у новорожденных и родильниц информативно в течение первых 4 дней от манифестации заболевания. ПЦР и серологическое исследование проводятся совместно при продолжительности болезни от 4 до 7 дней. При бессимптомном течении заболевания показано только серологическое исследование. В случае появления клинических признаков заболевания у новорожденного старше 2 нед можно подозревать Зика-вирусную инфекцию с постнатальным трансмиссивным заражением. Лечение Специфической терапии не разработано. Симптоматическая терапия включает назначение ацетаминофена (при лихорадке и артралгии). Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты лучше не использовать до момента исключения лихорадки Денге (риск геморрагических осложнений), а также после 32 нед беременности (риск преждевременного закрытия артериального протока). Профилактика Специфическая профилактика не разработана. Персональная профилактика включает применение защиты от укусов комаров. Меры экологического контроля включают в себя выявление и устранение потенциальных мест размножения комаров. Личинки комаров размножаются в стоячей воде, поэтому жители должны быть проинструктированы, чтобы не допускать застаивания воды. Внутренние водные резервуары должны быть герметично закрыты. В настоящее время недостаточно информации о времени, которое должно пройти от момента выздоровления от Зика-вирусной инфекции до безопасного наступления беременности. Большинство беременных, перенесших заболевание, рожают здоровых детей [29]. Вирус Зика циркулирует в крови инфицированного человека от нескольких дней до недели [30]. Инфекция, вызванная другими представителями семейства флавивирусов (например, вирус Западного Нила), может сохраняться в организме в течение нескольких лет после заражения. В связи с этим рекомендуется использовать меры контрацепции в течение 3-6 мес после перенесенного заболевания до момента планирования беременности. В целях профилактики пациентам с подтвержденной Зика-вирусной инфекцией рекомендовано воздерживаться от половой жизни или использовать презерватив - в связи с высокой концентрацией вируса в сперме [13, 15]. Длительность персистенции вируса в сперме неизвестна. Представлены данные об обнаружении вируса Зика в сперме через 62 дня после манифестации болезни и при его отсутствии в крови [13]. Инфекционно-вирусная нагрузка в сперме может быть очень высокой, превышая в 100 тыс. раз концентрации в крови и моче. Вирус Зика передается через компоненты крови и при трансплантации органов и тканей. В связи с этим в США было запрещено донорство от пациентов, посещающих эндемичные регионы или перенесших заболевание менее 6 мес назад [22].

About the authors

Yu. E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E. I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files