Effects of switching of dual antiplatelet therapy in STEMI patients

Full Text

Введение Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия. Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС), в связи с чем назначение двойной антитромбоцитарной терапии в настоящее время признано обязательным у больных с ОКС как при использовании чрескожного коронарного вмешательства, так и при консервативной тактике ведения [1, 2]. Новым антиагрегантным препаратом является тикагрелор - обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. И восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом [3]. Наличие более привлекательных фармакологических свойств тикагрелора по сравнению с клопидогрелом послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС [4]. Существуют доказательства того, что тромбоциты, как тучные клетки или нейтрофилы, служат источником ряда веществ, которые могут опосредовать или регулировать воспалительные реакции. Более того, в местах воспаления обнаруживаются вещества, активирующие тромбоциты. Например, у кроликов тромбоциты не только способствуют некоторым острым воспалительным реакциям, но и принимают участие в реакциях замедленного типа, таких как реакция Артюса и сывороточная болезнь. Клеточно-опосредованные иммунные реакции (например, реакция «трансплантат против хозяина») также осуществляются с участием тромбоцитов. Тромбоцитарные тромбы являются характерным признаком в зоне отторжения трансплантата [5]. В последние годы все большее внимание исследователей привлекает роль воспаления в патогенезе атеросклероза. В плазме крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, ишемической болезнью сердца (ИБС), по сравнению со здоровыми лицами выявлено повышение неспецифических маркеров воспаления - интерлейкинов (ИЛ) 1, 4, 6, -10, фактора некроза опухоли a, фибриногена, С-рективного белка (СРБ). Показано, что повышение уровня СРБ может быть маркером неблагоприятного прогноза не только у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), но и у пациентов с хроническими формами заболевания, а также у практически здоровых лиц [6]. В связи с этим целью настоящего исследования являлось изучение связи между уровнем агрегации тромбоцитов и уровнем провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) на фоне приема клопидогрела и при замене клопидогрела на тикагрелор. Материалы и методы В исследование включены 80 пациентов с ИМпST, госпитализированных в ГБУЗ «КОККД им. акад. Л.С.Барбараша». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Рандомизация проводилась методом случайной выборки. Критерии включения: установленный согласно критериям Российского кардиологического общества (2014 г.) диагноз ИМпST давностью до 12 ч от начала заболевания; подписанное больным информированное согласие для участия в исследовании. Критерии исключения: сопутствующие отягощающие состояния (онкологические заболевания, наличие терминальной почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических заболеваний, психические заболевания), имеющиеся в наличии кровотечения, тромбоцитопатии, анемии средней и тяжелой степени; ИМ, развившийся во время плановой реваскуляризации - чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (КШ); планируемое в течение года КШ; проведенная на догоспитальном этапе тромболитическая терапия; тяжесть острой сердечной недостаточности (СН) на уровне Killip III-IV; отказ пациента от участия в исследовании; ИМ без проведенной реваскуляризации; необходимость тройной антитромбоцитарной терапии. На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты (250 мг) и клопидогрела (600 мг). При госпитализации пациентам выполнялась экстренная коронароангиография и стентирование голометаллическим стентом инфаркт-зависимой артерии. Через 12-24 ч госпитализации больные распределялись на две группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы получали поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг в сутки (n=39). Пациенты 2-й группы получали поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки (n=41). Перевод с клопидогрела на тикагрелор осуществлялся без нагрузочной дозы. Все больные получали поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг в сутки. Основные клинико-анамнестические характеристики обследованных пациентов с ИМпST представлены в табл. 1. Кроме двойной антитромбоцитарной терапии все пациенты принимали терапию, представленную в табл. 2. Как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора большинство пациентов получали β-адреноблокаторы (β-АБ), статины и др. Достоверных различий по частоте приема сопутствующих препаратов в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было. Для исследования агрегации тромбоцитов использовались тест-системы Helena Laboratories (Великобритания). Оценивалась агрегация тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме с индукторами аденозиндифосфата (АДФ) 1,25 и 2,5 мкг/мл до замены препарата и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Тромбоциты живут максимум 10-12 дней, средняя продолжительность жизни тромбоцита составляет 7 сут, т.е. только через 7 сут происходит полное обновление тромбоцитов, заблокированных клопидогрелом [7], в связи с этим и был выбран указанный срок определения концентрации цитокинов. Нормальные показатели для агрегации тромбоцитов определяли на выборке условно здоровых добровольцев (табл. 3). Концентрацию ИЛ-6 и СРБ определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Biomerica (США) перед сменой антитромбоцитарных препаратов и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Использовались уникальные моноклональные антитела к определенной антигенной детерминанте молекулы СРБ. Нормальными считались показатели для ИЛ-6<4,1 пг/мл, для СРБ<0,5 мг/л. Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской декларацией. Для статистической обработки использовался стандартный пакет прикладных программ Statistica 6.0. Для принятия решения о виде распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом для двух независимых групп критерия c2 Пирсона. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха - Me (Q25; Q75). Уровень статистической значимости показателей был определен как р<0,05. Результаты В настоящей работе при исследовании агрегации тромбоцитов до замены клопидогрела на тикагрелор (1-е сутки ИМ) значимых различий гипоагрегационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было. На 7-е сутки после замены препаратов АДФ-индуцированная (1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл) агрегация тромбоцитов (ИАТ) в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с соответствующим показателем в группе клопидогрела (табл. 4). При исследовании уровня провоспалительных маркеров (СРБ и ИЛ-6) у пациентов с ИМпST до замены антитромбоцитарных препаратов значимых различий в группах выявлено не было (табл. 5). На 7-е сутки после замены препаратов у пациентов с ИМпST уровень СРБ как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора повысился. Однако увеличение уровня СРБ в группе клопидогрела было достоверным (р=0,01), в то время как увеличение СРБ в группе тикагрелора было незначимым (р=0,11). Уровень СРБ на 7-е сутки после замены препаратов в группе клопидогрела был достоверно выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,04). На 7-е сутки после замены препаратов у больных с ИМпST уровень ИЛ-6 в группе тикагрелора остался в пределах нормативных значений. В группе клопидогрела уровень ИЛ-6 увеличился в 2 раза от исходного, однако разница не достигла достоверных значений (р=0,09). Кроме того, в группе клопидогрела на 7-е сутки после замены препаратов уровень ИЛ-6 достоверно был выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,01). Обсуждение В настоящем исследовании ИАТ на 7-е сутки после замены препаратов (8-е сутки течения ИМпST) достоверно ниже в группе пациентов, которые были переведены на тикагрелор, по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать клопидогрел. Аналогичные данные получены в исследовании RESPOND, где изучался антитромбоцитарный эффект тикагрелора у пациентов, связанный со сменой антиагрегантной терапии [8]. Пациенты со стабильной ИБС распределялись в когорты: не отвечающих и отвечающих на прием клопидогрела. Было показано, что в когорте пациентов, нечувствительных к клопидогрелу, ингибирование ИАТ было более высоким во всех временных точках в группе тикагрелора и было максимальным в течение 1-2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (p<0,05). У пациентов со стабильной ИБС, ответивших на терапию клопидогрелом, смена терапии с клопидогрела на тикагрелор сопровождалась абсолютным снижением ИАТ на 26,4%. Повышение ингибирования ИАТ развилось после приема 1-й дозы тикагрелора после отмены клопидогрела. В проспективном рандомизированном трехцентровом исследовании D.Alexopoulos и соавт. изучали степень ингибирования функции тромбоцитов у больных с ИМпST [9]. Пациенты (n=74) были рандомизированы в группы нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг однократно) и нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг однократно с последующим приемом через 2 ч тикагрелора в дозе 180 мг). В последующем в обеих группах через 12±6 ч после приема нагрузочной дозы препаратов продолжался прием тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки. Все пациенты также получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты 325 мг в день госпитализации с последующим приемом по 100 мг в сутки. Через 2 ч от начала терапии реактивность тромбоцитов была ниже в группе нагрузочной дозы тикагрелора в сравнении с группой смены терапии (сумма квадратов межгрупповой разницы составила -105,7, 95% доверительный интервал от -140,6 до -70,8; p<0,001). В последующем функция тромбоцитов была сопоставимой в группах сравнения. При замене клопидогрела на тикагрелор мы не стали использовать нагрузочную дозу тикагрелора, основываясь на ранее проведенных исследованиях. Так, в исследовании SHIFT-OVER изучалось, сопровождается ли прием нагрузочной дозы тикагрелора дополнительным снижением функции тромбоцитов при смене терапии с клопидогрела на тикагрелор у пациентов с ОКС, получающих ацетилсалициловую кислоту [10]. Суммарно 50 пациентов были рандомизированы в группы отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки) и нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 180 мг однократно, затем 90 мг 2 раза в сутки). Исходно агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью импедансной агрегометрии, не отличалась в группах сравнения (34,4±12,9 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и 41,7±20 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, p=0,26). После приема 1-й дозы тикагрелора остаточная агрегация тромбоцитов значимо снизилась в обеих группах (на 16,8±11 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и на 23,6±19,9 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, в обоих случаях p<0,001 для сравнения с исходным уровнем). Однако через 2 ч после смены терапии с клопидогрела на тикагрелор не было получено межгрупповых различий по показателям агрегации тромбоцитов (17,6±7,2 ЕД и 18,1±6 ЕД, соответственно, p=0,28). В настоящем исследовании выявлена четкая связь степени агрегации тромбоцитов и уровня провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) в госпитальном периоде у больных с ИМпST. На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор как степень ингибирования тромбоцитов, так и уровень провоспалительных маркеров были достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, которые продолжали принимать клопидогрел. Существует все больше доказательств, подтверждающих роль тромбоцитов при атеросклерозе. Так, M.Preusch и соавт. впервые выявили стабилизирующее действие тикагрелора на атеросклеротическую бляшку на модели мышей и ингибирование апоптоза in vitro [11]. M.Oh и соавт. показали, что у пациентов с ОКС и атеросклерозом каротидных артерий (n=50) через 6 мес приема двойной антитромбоцитарной терапии уровни липропротеидов низкой плотности и СРБ достоверно снизились как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора (p<0,01). Используя позиционно-эмиссионную томографию и F-фтордезоксиглюкозу, авторы также продемонстрировали достоверное снижение процессов воспаления в атеросклеротических бляшках каротидных артерий через 6 мес приема клопидогрела и тикагрелора (p<0,01). При этом достоверных различий в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было [12]. На здоровых добровольцах M.Thomas и соавт. показали на экспериментальной модели сепсиса, что на фоне приема тикагрелора достоверно снижается уровень провоспалительных маркеров (ИЛ-8 и др.) и повышается уровень противовоспалительного маркера ИЛ-10. При электронной микроскопии в группе тикагрелора также были выявлены протромботические изменения в фибриновом тромбе [13]. Клинический эффект антагонистов рецепторов P2Y12 не может быть ограничен только ингибированием тромбоцитов. Потенциальные дополнительные эффекты включают снижение провоспалительной роли активированных тромбоцитов и эффектов, связанных с ингибированием рецепторов P2Y12 на других клетках помимо тромбоцитов. Антагонисты рецепторов P2Y12 различаются по способу действия (пролекарство - клопидогрел и препарат прямого действия - тикагрелор), необратимая и обратимая связь с рецепторами P2Y12. Эти ключевые отличия могут обеспечить различный потенциал, когда речь идет о дополнительных эффектах [14] и объяснить снижение общей смертности в группе тикагрелора, доказанное исследованием PLATO. Вывод На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор у больных с ИМпST уровень СРБ и ИЛ-6 достоверно ниже в группе пациентов с более выраженным гипоагрегационным эффектом тромбоцитов.

About the authors

E. V Tavlueva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo Cardiology Centre

Email: tavlev1@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6; 650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

A. V Alekseenko

Kemerovo Cardiology Centre

Email: a_kem.2009@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

O. V Gruzdeva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: o_gruzdeva@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

O. L Barbarash

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: OLB61@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

References

Supplementary files