Effects of switching of dual antiplatelet therapy in STEMI patients

Cover Page

Cite item

Abstract

Purpose. To assess of the relationship between the level of the platelet aggregation and of interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) in STEMI patients receiving clopidogrel or switching therapies to ticagrelor. Methods. The study enrolled 80 patients with STEMI. At the ambulance all patients received a loading dose of aspirin (250 mg) and clopidogrel (600 mg). After 24 hours patients were received with maintenance dose of aspirin (100 mg) and of clopidogrel 75 mg/ticagrelor 90 mg twice a day. ADP-induced platelet aggregation (1.25 and 2.5 mgr/ml), levels of IL-6 and CRP in blood plasma were assessed before switching therapies to ticagrelor and on the 7th day after switching therapies to ticagrelor. Results. On the 7th day after switching therapies to ticagrelor, platelet aggregation was significantly lower in patients on ticagrelor than in patients on clopidogrel (C: 45.61 [32.7; 56]%, T: 30.3 [13.3; 41.6]%, p=0.001). The level of CRP on the 7th day in the clopidogrel group was significantly higher than the level of CRP on the 7th day in the ticagrelor group: 25.3 (4.6; 46.4) ml/l and 17.5 (4.6; 20.9) mg/l, respectively (p=0.04). The level of IL-6 on the 7th day in the clopidogrel group was significantly higher than the level of IL-6 on the 7th day in the ticagrelor group: 7.03 (2.7; 11.3) pg/ml, and 2.8 (1.8; 4.2) pg/ml, respectively (p=0.01). Conclusion. On the 7th day after switching therapies to ticagrelor in STEMI patients levels of inflammatory markers (IL-6, CRP) were significantly higher in the group where ADP-induced platelet aggregation was higher.

Full Text

Введение Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия. Активация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе острого коронарного синдрома (ОКС), в связи с чем назначение двойной антитромбоцитарной терапии в настоящее время признано обязательным у больных с ОКС как при использовании чрескожного коронарного вмешательства, так и при консервативной тактике ведения [1, 2]. Новым антиагрегантным препаратом является тикагрелор - обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. И восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом [3]. Наличие более привлекательных фармакологических свойств тикагрелора по сравнению с клопидогрелом послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС [4]. Существуют доказательства того, что тромбоциты, как тучные клетки или нейтрофилы, служат источником ряда веществ, которые могут опосредовать или регулировать воспалительные реакции. Более того, в местах воспаления обнаруживаются вещества, активирующие тромбоциты. Например, у кроликов тромбоциты не только способствуют некоторым острым воспалительным реакциям, но и принимают участие в реакциях замедленного типа, таких как реакция Артюса и сывороточная болезнь. Клеточно-опосредованные иммунные реакции (например, реакция «трансплантат против хозяина») также осуществляются с участием тромбоцитов. Тромбоцитарные тромбы являются характерным признаком в зоне отторжения трансплантата [5]. В последние годы все большее внимание исследователей привлекает роль воспаления в патогенезе атеросклероза. В плазме крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего, ишемической болезнью сердца (ИБС), по сравнению со здоровыми лицами выявлено повышение неспецифических маркеров воспаления - интерлейкинов (ИЛ) 1, 4, 6, -10, фактора некроза опухоли a, фибриногена, С-рективного белка (СРБ). Показано, что повышение уровня СРБ может быть маркером неблагоприятного прогноза не только у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), но и у пациентов с хроническими формами заболевания, а также у практически здоровых лиц [6]. В связи с этим целью настоящего исследования являлось изучение связи между уровнем агрегации тромбоцитов и уровнем провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) на фоне приема клопидогрела и при замене клопидогрела на тикагрелор. Материалы и методы В исследование включены 80 пациентов с ИМпST, госпитализированных в ГБУЗ «КОККД им. акад. Л.С.Барбараша». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Рандомизация проводилась методом случайной выборки. Критерии включения: установленный согласно критериям Российского кардиологического общества (2014 г.) диагноз ИМпST давностью до 12 ч от начала заболевания; подписанное больным информированное согласие для участия в исследовании. Критерии исключения: сопутствующие отягощающие состояния (онкологические заболевания, наличие терминальной почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности, острые инфекционные заболевания или обострение хронических заболеваний, психические заболевания), имеющиеся в наличии кровотечения, тромбоцитопатии, анемии средней и тяжелой степени; ИМ, развившийся во время плановой реваскуляризации - чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования (КШ); планируемое в течение года КШ; проведенная на догоспитальном этапе тромболитическая терапия; тяжесть острой сердечной недостаточности (СН) на уровне Killip III-IV; отказ пациента от участия в исследовании; ИМ без проведенной реваскуляризации; необходимость тройной антитромбоцитарной терапии. На этапе скорой медицинской помощи все пациенты получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты (250 мг) и клопидогрела (600 мг). При госпитализации пациентам выполнялась экстренная коронароангиография и стентирование голометаллическим стентом инфаркт-зависимой артерии. Через 12-24 ч госпитализации больные распределялись на две группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы получали поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг в сутки (n=39). Пациенты 2-й группы получали поддерживающую дозу тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки (n=41). Перевод с клопидогрела на тикагрелор осуществлялся без нагрузочной дозы. Все больные получали поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг в сутки. Основные клинико-анамнестические характеристики обследованных пациентов с ИМпST представлены в табл. 1. Кроме двойной антитромбоцитарной терапии все пациенты принимали терапию, представленную в табл. 2. Как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора большинство пациентов получали β-адреноблокаторы (β-АБ), статины и др. Достоверных различий по частоте приема сопутствующих препаратов в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было. Для исследования агрегации тромбоцитов использовались тест-системы Helena Laboratories (Великобритания). Оценивалась агрегация тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме с индукторами аденозиндифосфата (АДФ) 1,25 и 2,5 мкг/мл до замены препарата и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Тромбоциты живут максимум 10-12 дней, средняя продолжительность жизни тромбоцита составляет 7 сут, т.е. только через 7 сут происходит полное обновление тромбоцитов, заблокированных клопидогрелом [7], в связи с этим и был выбран указанный срок определения концентрации цитокинов. Нормальные показатели для агрегации тромбоцитов определяли на выборке условно здоровых добровольцев (табл. 3). Концентрацию ИЛ-6 и СРБ определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Biomerica (США) перед сменой антитромбоцитарных препаратов и на 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор (8-е сутки госпитализации). Использовались уникальные моноклональные антитела к определенной антигенной детерминанте молекулы СРБ. Нормальными считались показатели для ИЛ-6<4,1 пг/мл, для СРБ<0,5 мг/л. Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской декларацией. Для статистической обработки использовался стандартный пакет прикладных программ Statistica 6.0. Для принятия решения о виде распределения использовался критерий Шапиро-Уилка. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни или метода Колмогорова-Смирнова. При оценке статистической значимости различий качественных показателей строились таблицы сопряженности с последующим расчетом для двух независимых групп критерия c2 Пирсона. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха - Me (Q25; Q75). Уровень статистической значимости показателей был определен как р<0,05. Результаты В настоящей работе при исследовании агрегации тромбоцитов до замены клопидогрела на тикагрелор (1-е сутки ИМ) значимых различий гипоагрегационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было. На 7-е сутки после замены препаратов АДФ-индуцированная (1,25 мкг/мл, 2,5 мкг/мл) агрегация тромбоцитов (ИАТ) в группе тикагрелора была достоверно ниже по сравнению с соответствующим показателем в группе клопидогрела (табл. 4). При исследовании уровня провоспалительных маркеров (СРБ и ИЛ-6) у пациентов с ИМпST до замены антитромбоцитарных препаратов значимых различий в группах выявлено не было (табл. 5). На 7-е сутки после замены препаратов у пациентов с ИМпST уровень СРБ как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора повысился. Однако увеличение уровня СРБ в группе клопидогрела было достоверным (р=0,01), в то время как увеличение СРБ в группе тикагрелора было незначимым (р=0,11). Уровень СРБ на 7-е сутки после замены препаратов в группе клопидогрела был достоверно выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,04). На 7-е сутки после замены препаратов у больных с ИМпST уровень ИЛ-6 в группе тикагрелора остался в пределах нормативных значений. В группе клопидогрела уровень ИЛ-6 увеличился в 2 раза от исходного, однако разница не достигла достоверных значений (р=0,09). Кроме того, в группе клопидогрела на 7-е сутки после замены препаратов уровень ИЛ-6 достоверно был выше по сравнению с группой тикагрелора (р=0,01). Обсуждение В настоящем исследовании ИАТ на 7-е сутки после замены препаратов (8-е сутки течения ИМпST) достоверно ниже в группе пациентов, которые были переведены на тикагрелор, по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать клопидогрел. Аналогичные данные получены в исследовании RESPOND, где изучался антитромбоцитарный эффект тикагрелора у пациентов, связанный со сменой антиагрегантной терапии [8]. Пациенты со стабильной ИБС распределялись в когорты: не отвечающих и отвечающих на прием клопидогрела. Было показано, что в когорте пациентов, нечувствительных к клопидогрелу, ингибирование ИАТ было более высоким во всех временных точках в группе тикагрелора и было максимальным в течение 1-2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (p<0,05). У пациентов со стабильной ИБС, ответивших на терапию клопидогрелом, смена терапии с клопидогрела на тикагрелор сопровождалась абсолютным снижением ИАТ на 26,4%. Повышение ингибирования ИАТ развилось после приема 1-й дозы тикагрелора после отмены клопидогрела. В проспективном рандомизированном трехцентровом исследовании D.Alexopoulos и соавт. изучали степень ингибирования функции тромбоцитов у больных с ИМпST [9]. Пациенты (n=74) были рандомизированы в группы нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг однократно) и нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг однократно с последующим приемом через 2 ч тикагрелора в дозе 180 мг). В последующем в обеих группах через 12±6 ч после приема нагрузочной дозы препаратов продолжался прием тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки. Все пациенты также получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты 325 мг в день госпитализации с последующим приемом по 100 мг в сутки. Через 2 ч от начала терапии реактивность тромбоцитов была ниже в группе нагрузочной дозы тикагрелора в сравнении с группой смены терапии (сумма квадратов межгрупповой разницы составила -105,7, 95% доверительный интервал от -140,6 до -70,8; p<0,001). В последующем функция тромбоцитов была сопоставимой в группах сравнения. При замене клопидогрела на тикагрелор мы не стали использовать нагрузочную дозу тикагрелора, основываясь на ранее проведенных исследованиях. Так, в исследовании SHIFT-OVER изучалось, сопровождается ли прием нагрузочной дозы тикагрелора дополнительным снижением функции тромбоцитов при смене терапии с клопидогрела на тикагрелор у пациентов с ОКС, получающих ацетилсалициловую кислоту [10]. Суммарно 50 пациентов были рандомизированы в группы отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки) и нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 180 мг однократно, затем 90 мг 2 раза в сутки). Исходно агрегация тромбоцитов, измеренная с помощью импедансной агрегометрии, не отличалась в группах сравнения (34,4±12,9 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и 41,7±20 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, p=0,26). После приема 1-й дозы тикагрелора остаточная агрегация тромбоцитов значимо снизилась в обеих группах (на 16,8±11 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и на 23,6±19,9 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, в обоих случаях p<0,001 для сравнения с исходным уровнем). Однако через 2 ч после смены терапии с клопидогрела на тикагрелор не было получено межгрупповых различий по показателям агрегации тромбоцитов (17,6±7,2 ЕД и 18,1±6 ЕД, соответственно, p=0,28). В настоящем исследовании выявлена четкая связь степени агрегации тромбоцитов и уровня провоспалительных маркеров (ИЛ-6 и СРБ) в госпитальном периоде у больных с ИМпST. На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор как степень ингибирования тромбоцитов, так и уровень провоспалительных маркеров были достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, которые продолжали принимать клопидогрел. Существует все больше доказательств, подтверждающих роль тромбоцитов при атеросклерозе. Так, M.Preusch и соавт. впервые выявили стабилизирующее действие тикагрелора на атеросклеротическую бляшку на модели мышей и ингибирование апоптоза in vitro [11]. M.Oh и соавт. показали, что у пациентов с ОКС и атеросклерозом каротидных артерий (n=50) через 6 мес приема двойной антитромбоцитарной терапии уровни липропротеидов низкой плотности и СРБ достоверно снизились как в группе клопидогрела, так и в группе тикагрелора (p<0,01). Используя позиционно-эмиссионную томографию и F-фтордезоксиглюкозу, авторы также продемонстрировали достоверное снижение процессов воспаления в атеросклеротических бляшках каротидных артерий через 6 мес приема клопидогрела и тикагрелора (p<0,01). При этом достоверных различий в группах клопидогрела и тикагрелора выявлено не было [12]. На здоровых добровольцах M.Thomas и соавт. показали на экспериментальной модели сепсиса, что на фоне приема тикагрелора достоверно снижается уровень провоспалительных маркеров (ИЛ-8 и др.) и повышается уровень противовоспалительного маркера ИЛ-10. При электронной микроскопии в группе тикагрелора также были выявлены протромботические изменения в фибриновом тромбе [13]. Клинический эффект антагонистов рецепторов P2Y12 не может быть ограничен только ингибированием тромбоцитов. Потенциальные дополнительные эффекты включают снижение провоспалительной роли активированных тромбоцитов и эффектов, связанных с ингибированием рецепторов P2Y12 на других клетках помимо тромбоцитов. Антагонисты рецепторов P2Y12 различаются по способу действия (пролекарство - клопидогрел и препарат прямого действия - тикагрелор), необратимая и обратимая связь с рецепторами P2Y12. Эти ключевые отличия могут обеспечить различный потенциал, когда речь идет о дополнительных эффектах [14] и объяснить снижение общей смертности в группе тикагрелора, доказанное исследованием PLATO. Вывод На 7-е сутки после замены клопидогрела на тикагрелор у больных с ИМпST уровень СРБ и ИЛ-6 достоверно ниже в группе пациентов с более выраженным гипоагрегационным эффектом тромбоцитов.
×

About the authors

E. V Tavlueva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo Cardiology Centre

Email: tavlev1@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6; 650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

A. V Alekseenko

Kemerovo Cardiology Centre

Email: a_kem.2009@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

O. V Gruzdeva

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: o_gruzdeva@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

O. L Barbarash

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases

Email: OLB61@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

References

  1. ASC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association of Cardio - Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014; 35: 2541-619.
  2. Roffi M, Patrono С, Collet J-P et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016; 37: 267-315.
  3. Franchi F, Angiolillo D.J. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 30-47.
  4. Lindholm D, Varenhorst Ch, Cfnnon Ch et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patient with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35: 2083-93.
  5. Руководство по иммунофармакологии. Пер. с англ. Под ред. М.М.Дейла, Дж.К.Формена. М.: Медицина, 1998.
  6. Сумин А.Н., Осокина А.В., Федорова Н.В. и др. Уровень маркеров субклинического воспаления у больных ИБС с предрасположенностью к психологическому дистрессу. Цитокины и воспаление. 2015; 14 (3): 53-9.
  7. Данилов И.П. Тромбоциты: новый взгляд на их роль в организме. Медицинские новости. 2008; 9: 17-9.
  8. Gurbel P.A, Bliden K.P, Butler K et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND Study. Circulation 2010; 121: 1188-99.
  9. Alexopoulos D, Kontoprias K, Gkizas V et al. Ticagrelor vs clopidogrel followed by ticagrelor re - loading in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: A randomized, pharmacodynamics comparison. Platelets 2016; 27 (5): 420-6.
  10. Caiazzo G, De Rosa S, Torella D et al. Administration of a loading dose has no additive effect on platelet aggregation during the switch from ongoing clopidogrel treatment to ticagrelor in patients with acute coronary syndrome (SHIFT-OVER). Circ Cardiovasc Interv 2014; 7: 104-12.
  11. Preusch M.R, Rusnak J, Staudacher K et al. Ticagrelor promotes atherosclerotic plaque stability in a mouse model of advanced atherosclerosis. Drug Des Devel Ther 2016; 10: 2691-9.
  12. Oh M, Lee C.W, Lee H.S et al. Similar impact of clopidogrel or ticagrelor on carotid atherosclerotic plaque inflammation. Clin Cardiol 2016; 39 (11): 646-52.
  13. Thomas M.R, Outteridge S.N, Ajjan R.A et al. Platelet P2Y12 inhibitors reduce systemic inflammation and its prothrombotic effects in an experimental human model. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35 (12): 2562-70.
  14. Nylander S, Schulz R. Effects of P2Y12 receptor antagonists beyond platelet inhibition - comparison of ticagrelor with thienopyridines. Br J Pharmacol 2016; 173 (7): 1163-78.

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies