Repeated ischemic stroke in a young patient with Fabry disease, with poly-systemic lesion

Full Text

Не так сложно диагностировать инсульт, как выявить причины его развития. Особенно это актуально у молодых пациентов, у которых факторы риска, способные приводить к развитию инсульта, гораздо разнообразнее, чем у лиц среднего и пожилого возраста. В последнее время большое внимание уделяется роли метаболических нарушений в запуске патологических каскадов, завершающихся формированием инсульта у лиц молодого возраста и детей [1, 2]. Достижения молекулярной генетики позволили не только выявить метаболические поломки при ряде заболеваний, но и повлиять на их течение и прогноз [3]. Одним из таких заболеваний является болезнь Фабри (БФ), которая относится к лизосомным болезням накопления. У больных нарушен нормальный обмен глоботриа- озилцерамида (Gb 3), что приводит к прогрессирующему накоплению этого субстрата в лизосомах эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, в ткани мозга, миокарде, эпителии почечных канальцев и дыхательных путей, спинномозговых ганглиях и автономной нервной системе [4-6]. Ведущей метаболической проблемой данного заболевания является недостаточная активность или полное отсутствие фермента а-галактозидазы [7, 8]. В настоящее время разработана биохимическая и молекулярно-генетическая диагностика БФ, а также ферментозаместительная терапия (ФЗТ), эффективность которой тем выше, чем раньше начато лечение [3, 9-13]. Однако клиническая вы- являемость этой нозологической формы остается низкой. Проблема не только в неспецифичности и полиморфности симптомов БФ, но и в недостаточной осведомленности врачей об этом заболевании [3]. В связи с этим в мировой медицинской практике большое внимание уделяется клиническим описаниям БФ. Приводим собственное наблюдение, отражающее сложности диагностики фонового заболевания, приведшего к развитию ишемического инсульта у молодого человека. Пациент Л. впервые поступил в отделение для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №3» 28 июня 2016 г., когда ему было 26 лет. На момент поступления пациент предъявлял жалобы на двоение в глазах, диффузную головную боль, шум в голове, ушах, повышенную сонливость, выраженную общую слабость. В дебюте заболевания (за 6 дней до госпитализации) появилось двоение при чтении. Этому предшествовала интенсивная подготовка к экзаменам, молодой человек мало спал, много читал и курил. В связи с нарастанием двоения, мешавшего передвигаться, по настоянию матери пациент обратился в поликлинику, откуда после осмотра окулистом с подозрением на ОНМК был госпитализирован. Молодой человек считал себя здоровым. Сбор анамнеза при поступлении был затруднен из-за снижения критики к своему состоянию, наличия головной боли, повышенной сонливости и астенизации. Позже удалось выяснить, что ввозрасте 17 лет стал отмечать снижение слуха, постепенно присоединился шум в ушах и голове, была установлена нейросенсорная тугоухость. Через 3 года, в 2010 г. во время жаркого лета был длительный период лихорадки неясного гене- за (около 3 мес) с подъемом температуры до 39°C. Проводились обследование и лечение в инфекционной больнице, кардиологическом, терапевтическом отделениях. Получал повторные курсы антибиотикотерапии, не приводящие к снижению температуры. Лихорадка самостоятельно купировалась в течение 1 нед после выписки из стационара. В марте 2016 г. (за 3 мес до развития инсульта) имел место кратковременный эпизод нечеткой речи. Наследственный анамнез по сердечно-сосудистой патологии отягощен: отец перенес инфаркт миокарда (ИМ) в возрасте 40 лет. Состояние при поступлении расценено как средней тяжести (отмечалось снижение уровня бодрствования в виде гиперсомнии). Температура тела нормальная. Пациент высокого роста, астенического телосложения, с крупными чертами лица, выраженными надбровными дугами, высоким ростом волос в области лба (рис. 1). Гиперемия красной каймы верхней губы за счет немногочисленных мелкоточечных высыпаний, переходящих на слизистую оболочку полости рта (рис. 2). Подобные мелкоточечные высыпания выявлены на ладонных поверхностях обеих кистей (рис. 3), мошонке (со слов пациента отмечались с детства). Кроме того, была замечена высокая плотность хряща ушной раковины, приближающаяся к костной. Кожа теплая, сухая. Как позже отмечал пациент, во время жары все потеют, а у него повышается температура тела Неврологический статус: большую часть времени пациент спал, однако легко пробуждался, быстро вступал в речевой контакт (инструкции выполнял, на вопросы отвечал, был правильно ориентирован в пространстве, времени, собственной личности). Речевых нарушений не отмечалось. Менингеальные симптомы не определялись. Имели место: небольшая асимметрия глазных щелей (сужена правая), сходящееся косоглазие с двух сторон, больше за счет правого глазного яблока, парез взора вверх, при попытке смотреть вверх возникал ротаторный нистагм. Зрачки средних размеров, одинаковой величины, фотореакции (прямая и содружественная) сохранены. Слух снижен на правое ухо. Парезов, нарушения чувствительности выявлено не было. Сухожильные и периостальные рефлексы средней живости, без четкой разницы сторон. Патологические стопные знаки не определялись. Очаговые неврологические симптомы указывали на дисфункцию оральных отделов ствола мозга с повреждением системы, обеспечивающей содружественные движения глазных яблок (медиальный продольный пучок). При поступлении было проведено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий - патологии не выявле- но, а также краниальная компьютерная томография, не определившая патологических изменений в веществе головного мозга. Проведенная на следующий день магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга визуализировала на диффузионно-взвешенных изображениях (ДВИ) гиперинтенсивный участок (2 мм в диаметре), располагающийся в правом таламусе парасагиттально. Патологических изменений интракраниальных артерий при МР-ангиографии обнаружено не было. В общем анализе крови изменений выявлено не было. Ревматические пробы (С-реактивный белок, ревматоидный фактор, антитела к стрептолизину О) отрицательные. В то же время имели место изменения, указывающие на наличие нефротического синдрома: изостенурия (0,1010) и протеинурия в общем анализе мочи (белок - 1,32 г/л); повышение уровня креатинина (163 мкмоль/л) и гипопро- теинемия (общий белок - 52 г/л) - в биохимическом анализе крови. На фоне стандартного лечения ОНМК отмечалась незначительная положительная динамика в виде уменьшения диплопии. Однако на 4-е сутки пребывания в стационаре (01.07.2016) имело место ухудшение состояния в виде нарастания головной боли, сопровождающейся тошнотой и рвотой, а также усугублением глазодвигательных расстройств и нарастанием гиперсомнии. По клиническим данным приступ напоминал острый гидроцефальный криз, но по результатам МРТ состояние ликворопроводящей системы не изменилось по сравнению с предыдущим исследованием. Интенсивность МР-сигнала от очага в среднем мозге уменьшилась. Цефалгический криз был купирован введением дексаметазона. При проведении на 9-е сутки госпитализации (06.07.2016) МРТ с контрастным усилением были выявлены новые (по сравнению с исследованием от 01.07.2016) гиперинтенсивные на ДВИ очаги до 1 мм, располагающиеся в правой верхней мозжечковой ножке и зрительном бугре слева (рис. 4). Изменения были расценены как лакунарный инфаркт в среднем мозге в стадии обратного развития и новые лакунарные инфаркты в правой верхней мозжечковой ножке и в левом зрительном бугре. Отмеченные при МРТ новые очаги не проявляли себя клинически. Диагностика и дифференциальная диагностика Развитие неврологической симптоматики у молодого пациента, наличие множественных мелких гиперинтенсивных очагов при нейровизуализации требовало проведения дифференциальной диагностики с рассеянным склерозом. Для постановки диагноза рассеянного склероза не было характерных для данного заболевания «рассеянности в пространстве и времени», признаков пирамидной недостаточности. Кроме того, в клинической картине были выражены общемозговые расстройства, что редко наблюдается в периоды экзацербации рассеянного склероза. Не типичны также поражения кожи и почек. Возникшее ухудшение состояния по типу гидроцефаль- ного криза, длительный прием антибактериальных средств в анамнезе, а также имевшие место повторные эпизоды стоматита не исключали наличия грибкового менингита, в частности криптококкового. Указанный вид менингита может не сопровождаться общеинфекционными симптомами и изменениями в анализах крови, но приводить к преходящей окклюзии ликворопроводящих путей. Пациент категорически отказался от люмбальной пункции, как и в 2010 г., когда для исключения менингита (как одной из возможных причин лихорадки) требовался анализ ликвора. Сочетание мелкоочагового поражения центральной нервной системы, почек и кожи указывало на системную патологию. Пациент был проконсультирован врачом-рев- матологом, кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры госпитальной терапии №2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» С.В.Тополянской. Назначенное ею обследование на выявление антител: антиядерных, антифосфолипидных, антинейрональных цитоплазматических, к двуспиральной ДНК - дало отрицательный результат. Таким образом, был исключен ряд ревматологических заболеваний (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, патология соединительной ткани, васкулиты, ассоциированные с антинейрональными цитоплазматическими антителами) как возможные причины ОНМК. Возникло также подозрение на БФ, но пациент отрицал наличие такого важного и раннего проявления БФ, как боли в конечностях, связанные с физической нагрузкой, изменением внешней температуры или повышением температуры тела, не выявлялись также поражения периферической нервной системы, что ставило под сомнение данный диагноз. То, что БФ не распознается сразу и напоминает другие патологические процессы, отмечается во многих статьях и обзорах, посвященных данному заболеванию [10, 14, 15]. Не случайно С.В.Капишинская назвала свое выступление на XVI Научно-практической конференции «Московская неврология» 24 мая 2017 г. - «Болезнь Фабри, или Хамелеон в практике невролога». Учитывая наличие в клинической картине ишемического инсульта, поражение кожи и почек, отсутствие выраженного ответа на сосудистую терапию, проградиентное течение заболевания, наиболее вероятным на момент первой госпитализации представлялся диагноз «системный васкулит». Пациенту был проведен курс пульс-терапии ме- тилпреднизолоном по 1000 мг №5 как вариант терапии ех juvantibus. На фоне лечения отмечалось уменьшение общемозговой симптоматики (значительно уменьшилась головная боль), увеличился период активного бодрствования, но регресса глазодвигательных расстройств и улучшения функции почек выявлено не было. Обследование в нефрологическом отделении В связи с наличием нефротического синдрома было рекомендовано обследование в нефрологической клинике. С 17.11.2016 по 25.11.2016 пациент проходил стационарное обследование и лечение в нефрологическом отделении ГКБ №52 г. Москвы. В анализах отмечалась протеинурия субнефротического уровня, микрогематурия. Была исследована кровь на маркеры системных заболеваний (антитела к ДНК, С3, С4, крио-, иммуноглобулин) - результат отрицательный. Повторное эхокардиографическое исследование позволило исключить инфекционный эндокардит. С целью верификации гломерулярной патологии выполнена биопсия почки, по данным которой имели место фокальный сегментарный гломерулосклероз, гипертонический нефроангиосклероз. Для исключения врожденной и наследственной патологии коллагена IV типа (болезнь тонких базальных мембран, синдром Альтпорта) отправлен фрагмент почечной ткани на электронную микроскопию. Кроме того, были выявлены гипергомоцистеинемия (20,53 мкмоль/л) и гомозиготная мутация в гене метилтетрафолатредуктазы (C677T), ответственном за выработку фермента, участвующего в метаболизме гомоцистеина. По результатам обследования был установлен основной диагноз: наследственный нефрит (фокальный сегментарный гломерулосклероз); гипертонический нефроангио- склероз на фоне артериальной гипертензии 3-й степени. Осложнение: хроническая болезнь почек Шб стадии (скорость клубочковой фильтрации 38,3 мл/мин по CKD-EPI); хроническая почечная недостаточность (ХПН) I стадии; ангиопатия сетчатки. Фон: наследственная тромбофилия; гипергомоцистеинемия. Амбулаторное наблюдение и обследование После выписки из ГКБ №52 пациент был повторно осмотрен в ГВВ №3 сотрудниками кафедры неврологии. Отмечалась положительная динамика в состоянии больного. Пациент был более активным, охотно рассказывалсобытия предыдущей жизни. Стали известны дополнительные подробности анамнеза: плохая переносимость жары и горячей ванны; слабое и редкое потоотделение; наличие с детских лет эпизодов гипертермии до 39°С в течение 3-5 дней, сопровождающихся выраженными болями в руках и ногах; отсутствие реакции на прием жаропонижающих средств; ускорение СОЭ и повышение уровня креатинина во время длительной лихорадки в 2010 г. Появилась также возможность создать генеалогическое дерево (рис. 5). Пациент продолжал предъявлять жалобы на двоение (при взгляде в стороны и прямо), шум в ушах и голове. При осмотре отмечались глазодвигательные расстройства в виде ограничения подвижности левого глаза кнаружи и вверх, правого глаза - вверх, при взгляде вверх возникали девиация левого глаза внутрь и мелкоамплитудный вертикальный нистагм. Появились признаки пирамидной недостаточности слева: высокие сухожильные рефлексы с расширением зон, кистевой симптом Россолимо, клоноид левой стопы. Результаты осмотра офтальмологом, кандидатом медицинских наук, ассистентом кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Е.А.Клещевой: диплопия (центральная), помутнение роговицы левого глазного яблока в виде пунктирной изогнутой линии, идущей от центра. По данным электронейромиографического исследования, проведенного кандидатом медицинских наук, старшим научным сотрудником НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирого- ва» Е.А.Ковражкиной, изменений проводимости по периферическим нервам не зарегистрировано. МРТ головного мозга: визуализируемые ранее очаги в стволе головного мозга и зрительном бугре регрессировали, однако в белом веществе правого полушария в режиме FLAIR визуализировался слабогиперинтенсивный очаг. Выявленный новый очаг объяснял появление пирамидной симптоматики слева. Диагностика болезни Фабри у пациента Л. Анализ представленных в таблице данных указывал на системное наследственное заболевание. Все отмеченные у пациента признаки, кроме последнего, описаны при БФ [9, 10, 14, 15], для диагностики которой была взята капля крови и отправлена в медико-генетический научный центр. Практически одновременно, но независимо друг от друга к диагностике БФ у данного пациента подошли и нефрологи из ГКБ №52. БФ была заподозрена по результатам электронной микроскопии биоптата почки и подтверждена молекулярно-генетическим исследованием сухой капли крови. Результаты исследования сухой капли крови. Энзимодиагностика: выявлено снижение активности фермента а-галак- тозидазы - 0,11 (0,8-15 мкМ/л/ч). ДНК-диагностика: методом прямого автоматического секвенирования проведен полныйанализ гена GLA (мутации в котором приводят к БФ). Исследованы 1-7-й экзоны данного гена и прилежащие интронные области. В 7-м экзоне гена обнаружена неописанная ранее замена NM_000169.2:c.1134T>A(NP_000160.1:C378*) в гемизиготном состоянии, приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона. Данная мутация была выявлена у матери, сестры и двух двоюродных братьев пациента. Из литературы известно о значительном количестве мутаций в анализируемом гене при БФ. Причем большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи [10, 16, 17]. После подтверждения диагноза пациенту была назначена ФЗТ Реплагалом. Эффективность ФЗТ при БФ была доказана в клинических исследованиях [11-13, 18]. Динамика заболевания На фоне лечения отмечена положительная динамика в виде уменьшения шума в голове, улучшения слуха. При повторном осмотре офтальмологом в мае 2017 г. регрессировали изменения роговицы. Несмотря на проводимую ФЗТ в середине мая 2017 г. при интенсивной подготовке к защите дипломной работы (длительная работа за компьютером, уменьшение продолжительности ночного сна) и выкуривании по пачке сигарет в день у пациента появилась выраженная диффузная головная боль. На короткий промежуток времени боль купировалась приемом кеторолака. В течение 2 нед интенсивность головной боли нарастала, 28.05.2017 присоединилась неустойчивость при ходьбе, в связи с чем пациент был вновь госпитализирован в ГВВ №3. В неврологическом статусе, кроме сохраняющихся глазодвигательных расстройств (к которым пациент был частично адаптирован), присоединилась статико-локомоторная атаксия. При нейровизуализации (МРТ с введением контрастного вещества) в режиме ДВИ выявлено 2 новых ишемических очага в области моста справа и левого таламуса до 13 мм в диаметре (рис. 6). Развитие неврологической симптоматики сопровождалось воспалительными изменениями в анализах крови (ускорением СОЭ до 45 в минуту, лейкоцитозом 10,7х109/л), субфебрильной гипертермией и тенденцией к артериальной гипертензии с повышением артериального давления до 180/90 мм рт.ст. Проводились стандартная сосудистая терапия, коррекция антигипертензивной и антитромботической терапии. С целью вторичной профилактики инсульта к ранее назначенной терапии клопидогрелом 75 мг добавлена ацетилсалициловая кислота 75 мг. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде регресса общемозговой симптоматики, уменьшения выраженности атактического синдрома. Обсуждение БФ, выявленная у молодого человека с повторными церебральными сосудистыми событиями (транзиторная ишемическая атака, несколько последовательно развивающихся лакунарных инфарктов), относится к факторам риска развития ОНМК [19-25]. У лиц, имеющих БФ, инсульт встречается в 20 раз чаще, чем в общей популяции, особенно среди молодых людей мужского пола [10, 26]. В литературе обсуждаются следующие механизмы развития цереброваскулярной патологии при БФ: эндотелиопа- тия в результате накопления глоботриаозилцерамида в эндотелии сосудов головного мозга, приводящих к утолщению стенки и сужению просвета мелких артерий; сердечная недостаточность с наличием или без фибрилляции предсердий; артериальная гипертензия; почечная недостаточность [10, 20-22, 27]. БФ является редким (орфанным) заболеванием. В XX в. частота заболевания среди новорожденных составляла 1 случай на 117-476 тыс. [28]. Массовый неонатальный скрининг в текущем столетии привел к увеличению вы- являемости БФ и, соответственно, к росту частоты встречаемости заболевания в десятки и сотни раз. В частности, в Италии частота мутации в гене GLA составила 1:3100 [3, 10, 29]. В настоящее время выделены группы риска, к которым относятся: пациенты, перенесшие инсульт в молодом возрасте; больные, страдающие ХПН; а также родственники пациентов. Именно на этих группах людей сосредоточен селективный скрининг БФ [10]. Скрининговое биохимическое и молекулярно-генетическое исследования среди пациентов с ОНМК в возрасте 18-55 лет выявило БФ у 2,3% мужчин в Португалии [30], у 0,4% - в Бельгии [31] и у 0,5% из 5023 обследованных пациентов обоего пола в 15 европейских странах [26]. Более чем у 70% лиц с БФ поражаются мелкие церебральные сосуды с формированием лакунарных инсультов [21, 22], как это наблюдалось у нашего пациента. Способствует диагностике БФ и селективный скрининг пациентов с тяжелой степенью ХПН. По данным отечественных авторов [10], частота БФ среди пациентов отделений гемодиализа составила 0,9%, в аналогичных группах в Австрии и Чехии частота 0,16 и 0,15% соответственно [32, 33]. Замечена положительная корреляционная связь между нарушением почечной функции и риском возникновения инсульта среди лиц с БФ [27]. Именно сочетание ОНМК и нефротического синдрома у нашего пациента послужило одним из отправных моментов, ориентированных на диагностику БФ. Следует отметить, что церебральные обострения болезни в виде лакунарных инсультов у наблюдаемого нами больного проявлялись не только очаговыми симптомами, соответствующими зонам инфарктов (диплопией, атаксией), но и общемозговыми расстройствами (головной болью, гиперсомнией). Гиперсомнию в какой-то мере можно объяснить наличием очагового поражения вокруг сильвиева водопровода, участка, имеющего отношение к со- многенным структурам. Генез головной боли у данного пациента остается неясным. В литературе имеются отдельные описания наличия головной боли у пациентов с БФ [9, 34-36]. Рядом авторов [34-36] высказывается мнение о развитии цефалгии в результате асептической менингеальной реакции и об эффективном опыте купирования головной боли назначением преднизолона в комбинации с ци- тостатиком (азатиоприн, метотрексат). Во время 1-й госпитализации мы отметили купирование головной боли у пациента Л. на фоне назначения кортикостероидов. При повторной госпитализации, учитывая тенденцию к артериальной гипертензии и не столь выраженную интенсивность головной боли по сравнению с первым эпизодом, от назначения стероидов было решено воздержаться. Кроме того, пациент категорически отказывался от проведения люмбальной пункции, что не позволило нам подтвердить или опровергнуть наличие асептического менингита. Не исключено, что повторные инсульты у анализируемого нами больного обусловлены сочетанием факторов риска инсульта. Помимо БФ у него также выявлены табакокурение, переутомление, гипергомоцистеинемия, которая может быть обусловлена как гомозиготной мутацией гена MTHFR, так и почечной недостаточностью. Отмеченные дополнительные факторы риска могут сами способствовать запуску процессов тромбообразования в сосудах и развитию ишемического каскада реакций в веществе головного мозга. Таким образом, приведенное наблюдение демонстрирует сложности выявления патогенетически значимых факторов риска инсульта у молодых людей, подчеркивает необходимость системного подхода с оценкой не только неврологического, но и общесоматического статуса; осмотра кожных покровов; тщательного сбора семейного и онтогенетического анамнеза; знания нозологических форм, в том числе и редких; проведения биохимического и молекулярно-генетического исследования сухой капли крови для подтверждения или исключения БФ при развитии инсульта в молодом возрасте.

About the authors

E. I Kimelfeld

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ekovita@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

V. V Gudkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gudkova.valentina@gmail.com
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A. G Gutsalyuk

Hospital for War Veterans №3 of the Department of Health of Moscow

Email: luka7070@mail.ru
129336, Russian Federation, Moscow, ul. Startovaya, d. 4

A. F Yushkov

Hospital for War Veterans №3 of the Department of Health of Moscow

129336, Russian Federation, Moscow, ul. Startovaya, d. 4

N. N Volkova

Hospital for War Veterans №3 of the Department of Health of Moscow

Email: Natnik2309@gmail.com
129336, Russian Federation, Moscow, ul. Startovaya, d. 4

E. A Koltsova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: koltsovaevgenia@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L. V Stakhovskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: lstakh@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files