Сравнительная эффективность различных антигистаминных препаратов II поколения у взрослых больных сезонным аллергическим ринитом

Полный текст

Аллергический ринит (АР) занимает в структуре аллергических заболеваний одно из ведущих мест. Во многих странах мира отмечается тенденция к росту распространения этой болезни. По данным разных авторов, АР страдают от 10 до 25% населения, достаточно часто (в 50-90% случаев) имеют место сочетанные проявления АР с симптомами аллергического конъюнктивита и атопической бронхиальной астмы (БА) [1]. Проблема классификации и рационального лечения различных форм АР активно обсуждается в последние годы. Обобщенные результаты этих исследований изложены коллективами экспертов в рекомендательных документах: Международном консенсусе по лечению АР (версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) и программе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 г. ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) [2, 3]. Таким образом, современная классификация АР представлена двумя вариантами. Согласно последней версии Международного консенсуса по лечению АР (P. van Cauwenberge и соавт., 2000) предлагается выделение трех форм ринита: сезонного (САР), круглогодичного и профессионального [2]. В основу классификации ARIA (ARIA, 2001, 2008, 2010) положена длительность персистирования симптомов АР (периодические или персистирующие), а также тяжесть течения заболевания в соответствии с влиянием на качество жизни (легкое или умеренное/тяжелое течение). Интермиттирующий АР характеризуется симптомами продолжительностью менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году. Персистирующий АР характеризуется более частым появлением симптомов: более 4 дней в неделю и более 4 нед в году. АР различаются по степени тяжести: легкий АР - нормальные сон, физическая активность, профессиональная деятельность. Среднетяжелый и тяжелый АР - наличие хотя бы одного из следующих признаков: нарушение сна, повседневной активности, профессиональной деятельности, нормального отдыха, ограничение физической активности, мучительные симптомы [3]. На сегодняшний день в клинической практике используются обе классификации, как этиологическая, подразделяющая АР на сезонный и круглогодичный, так и основанная на длительности и выраженности симптомов. Круглогодичный АР развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном их приеме. САР вызывает пыльца разных растений (деревьев, злаковых и сорных трав), споры грибов. Симптомы заболевания рецидивируют из года в год в период цветения определенных видов растений [1-5] (рис. 1). Интенсивность клинических проявлений зависит от концентрации пыльцы в воздухе, хотя иногда она может переноситься ветром на значительные расстояния и вызывать появление симптомов САР в необычное для цветения данного растения время. По окончании сезона цветения симптомы исчезают. Максимальная концентрация пыльцы, которую в огромных количествах вырабатывают растения, как правило, приходится на ранние утренние часы. Благоприятными условиями для палинации являются теплая солнечная погода и достаточная влажность. В соответствии с рекомендациями международных согласительных документов лечение АР должно быть эффективным, безопасным и доступным для пациентов. Для достижения контроля над симптомами АР предлагается терапия, состоящая из последовательных ступеней. Каждая из них включает различные варианты фармакологической терапии в зависимости от выраженности симптомов АР. Принцип ступенчатого подхода к лечению АР, равно как и БА, заключается в увеличении объема терапии/переходе на ступень вверх (step up) при отсутствии контроля симптомов АР и снижении объема терапии/переходе на ступень вниз (step down) в случае достижения и поддержания контроля симптомов АР [5]. Основу фармакотерапии АР в настоящее время составляют лекарственные средства, действие которых направлено на главные патогенетические механизмы аллергического воспаления [4]. Фармакотерапия АР предусматривает использование Н1-блокаторов (как оральных форм, так и интраназальных), топических глюкокортикоидов, сосудосуживающих средств и антилейкотриеновых препаратов. Средствами первого выбора терапии АР являются современные антигистаминные препараты (АГП) II поколения, обладающие высокой эффективностью, быстротой наступления и продолжительностью (до 24 ч) лечебного действия, высоким уровнем безопасности (редкими и слабовыраженными побочными эффектами). При легком течении АР данную группу препаратов назначают в качестве монотерапии. АГП II поколения не только блокирует эффекты гистамина, но и снижают синтез некоторых медиаторов поздней фазы аллергического ответа, с чем связано их противовоспалительное действие. Эти и другие фармакокинетические преимущества современных АГП (высокая степень сродства к Н1-рецепторам, быстрый и длительный эффект, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности) обусловливают предпочтение их другим лекарственным средствам. АГП II поколения эффективны в уменьшении выраженности таких симптомов, как зуд, чиханье, ринорея, заложенность носа. Кроме этого, пероральные АГП уменьшают проявление неназальных симптомов (конъюнктивита), нередко сопутствующих АР. В данной статье представлены результаты сравнительного клинического исследования эффективности, безопасности и влияния на качество жизни больных САР, терапии оригинальным АГП II поколения эбастином (Кестин®) и воспроизведенных АГП II поколения цетиризином и лоратадином. В открытом рандомизированном исследовании участвовали взрослые пациенты, подписавшие информированное согласие. Методы Цель, дизайн исследования, критерии включения и характеристика пациентов Основной целью исследования явилась оценка эффективности препарата эбастин (Кестин®, лиофилизированные таблетки для рассасывания 20 мг производства компании Alvogen) 20 мг в день, перорально в сравнении с препаратом цетиризин (Цетрин®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг производства «Доктор Редди’с Лабораторис Лтд.», Индия) в дозе 10 мг в день, перорально и в сравнении с препаратом лоратадин (Лорагексал®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг производства НЕХАL, Германия) в дозе 10 мг в день, перорально в отношении назальных и неназальных симптомов ринита, оцененных по рейтинговым шкалам на протяжении 14-дневного периода терапии у взрослых пациентов с САР легкого течения. Открытое рандомизированное сравнительное проводимое в параллельных группах постмаркетинговое исследование (в период с 01.06.2016 по 31.07.2016) выполнялось в одном клиническом центре на территории России (кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО на базе ГКБ №52). Исследование осуществляли с участием взрослых пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с верифицированным диагнозом САР (подтвержденная сенсибилизация к злаковым травам), соответствующих критериям включения/невключения в исследование. Критерии включения помимо возраста, установленного диагноза САР и подписанного информированного согласия требовали наличия назальных симптомов САР (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чиханье): сумма баллов по шкале TNSS (Total Nasal Symptom Score - общая шкала назальных симптомов) - не более 5; заложенность носа - не более 2. Из исследования исключались беременные женщины, пациенты, страдающие клинически значимым синуситом, анатомическими аномалиями носа, любыми хроническими и декомпенсированными заболеваниями. Также не включались пациенты, имеющие по крайней мере умеренную тяжесть АР в исходный период, определяемую на основании рекомендаций ARIA (ВОЗ, 2010). Не подходили для исследования пациенты, применявшие ингаляционную местную или системную терапию глюкокортикостероидами в течение 21 дня перед периодом скрининга и АГП, модификаторы лейкотриенов в течение 7 дней перед первым приемом исследуемого препарата. Были отобраны 30 пациентов, соответствующих критериям включения, в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст составил 28,1±13,1 года, из них женщин 7, мужчин - 23, страдающих (не менее одного года подряд) САР, с положительными кожными пробами на пыльцевые аллергены (злаковые травы), которые в дальнейшем были рандомизированы методом «конвертов» на три группы по 10 человек в каждой в зависимости от назначаемого АГП. Дизайн Исследование было разделено на период скрининга (4-7 дней), период лечения (14 дней) и период наблюдения (7 дней). Общая продолжительность участия в исследовании одного пациента составила от 25 до 28 дней. Группа A: исследуемый препарат эбастин (Кестин®) сублингвально в дозе 20 мг/сут (1 лиофилизированная таблетка 20 мг) на протяжении 14 последовательных дней. Группа B: исследуемый препарат цетиризин перорально в дозе 10 мг/сут (1 таблетка 10 мг) на протяжении 14 последовательных дней. Группа C: исследуемый препарат лоратадин перорально в дозе 10 мг/сут (1 таблетка 10 мг) на протяжении 14 последовательных дней. Согласно протоколу исследования оценка эффективности и безопасности проводилась на 1, 11, 21-й дни лечения, а также спустя 7 дней после окончания исследования. Методы оценки эффективности и безопасности Критерием эффективности являлась оценка влияния терапии исследуемыми препаратами на назальные и неназальные симптомы САР, которая проводилась по шкалам TNSS и TNNSS (Total Non-Nasal Symptom Score - общая шкала неназальных симптомов); табл. 1. Основные параметры оценки эффективности Выраженность назальных симптомов САР (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чиханье), оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNSS после 14 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением. Дополнительные параметры оценки эффективности: • Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов САР, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS после 14 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением. • Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). • Изменение содержания эозинофильного катионного протеина (ECP) в назальных смывах. Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение суммы баллов по шкале TNSS (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чиханье) после 14 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением. Симптомы ринита (заложенность носа, чиханье, зуд в носу, ринорея) оценивались 2 раза в сутки (утром и вечером) по 4-балльной шкале (0-3 балла). Неназальные симптомы САР оценивались по шкале TNNSS. На основании полученных данных была проведена оценка степени тяжести САР. Вторичными точками являлись улучшение субъективного состояния пациента по опроснику RQLQ, изменение содержания ECP в назальных смывах. Критерий оценки безопасности Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование: физикальный осмотр, общеклинический и биохимический анализ крови и мочи, исследовались показатели ECP в назальном лаваже. Лабораторный анализ эозинофильного катионного белка выполнен на иммунохемилюминесцентном анализаторе Beckman Siemens Immulite 2000, биохимические тесты - на анализаторе Beckman Coulter Au 680, показатели гемограммы - на автоматическом гематологическом анализаторе Advia 2120i Siemens. Во всех случаях использовались оригинальные реагенты. Постановка СОЭ проводилась по методу Вестергрена с визуальным учетом результата. Также в целях оценки безопасности применяемых препаратов всем пациентам проводилось электрокардиографическое исследование, и из исследования исключались больные, имеющие изменения на электрокардиографии в 12 отведениях (по заключению исследователя), включая: интервал QTcB или QTcF>0,444 с (подсчитанный автоматически или вручную). Оценка безопасности лечения проводилась на основании регистрации нежелательных явлений (НЯ), которые произойдут с пациентом после приема первой дозы исследуемого препарата и до окончания исследования. Анализировались жалобы больных, их субъективное состояние, изменение основных лабораторных показателей. Если в ходе исследования между визитами симптомы АР не контролировались или возникали нежелательные лекарственные реакции, то пациент был предупрежден о необходимости обращения к врачу. Во время визита специалист имел возможность продолжить терапию в прежнем объеме или перевести больного на другой препарат. Пациенты предупреждались об ограничениях на применение сопутствующей терапии в течение исследования, а также о необходимости самостоятельного ежедневного заполнения дневника с 1 до 4-го визита. Назальные и неназальные симптомы оценивались в дневниках пациентов утром и вечером, также велись записи о НЯ. В качестве симптоматической терапии больные могли применять сосудосуживающие капли в нос (оксиметазолина гидрохлорид), глазные капли (раствор кромоглициевой кислоты). Статистическая обработка полученных результатов Сравнения трех групп по количественным и балльным шкалам проводились на основе непараметрического критерия Краскелла-Уоллиса. Сравнения между двумя периодами осуществлялось на основе непараметрического критерия Уилкоксона, а для сравнения между тремя периодами - на основе критерия Фридмана. Статистическая значимость различных значений для бинарных показателей определялась с использованием критерия χ2. Корреляционный анализ проводился на основе непараметрической ранговой корреляции по Спирмену. Для описания ответов на вопросы использовались среднее значение и стандартное отклонение в формате M±S. Уровень статистической значимости был зафиксирован на уровне 0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью статистического пакета Statistica 10. Общая характеристика пациентов В табл. 2 представлена общая характеристика пациентов. Согласно данной таблице средний возраст респондентов 28,1±13,1 года, общие физиологические показатели в норме, а продолжительность АР и БА составила от 1 до 40 и от 0 до 53 лет соответственно. Сравнительный анализ с использованием критерия Краскелла-Уоллиса показал, что по общим показателям группы, где использовались разные препараты, однородны между собой (p>0,05). Пациенты всех трех групп не различались по основным клиническим и лабораторным параметрам. Результаты исследования Анализ эффективности различных АГП II поколения При включении в исследование все пациенты имели одинаковую выраженность симптомов САР. На исходном визите продемонстрирована однородность всех трех групп по шкалам TNSS (p=0,6276), TNNSS (p=0,2042) и опроснику RQLQs (p=0,6850); табл. 3. В результате 14-дневного лечения все пациенты проявили значимое клиническое улучшение симптомов САР (табл. 3 и 4). Однако анализ данных шкал после окончания 14-дневного применения АГП выявил лучшие показатели клинической эффективности в группе больных, принимавших эбастин (Кестин®) , по сравнению с пациентами, получавшими лоратадин и цетиризин: по шкалам TNSS (р=0,0303) и TNNSS (р=0,0091). Так, среднее значение TNSS у пациентов, использовавших препарат эбастин (Кестин®), после окончания лечебного периода составило 0,5±0,53 против 1,3±0,82 и 1,3±1,06 для групп больных, лечившихся лоратадином и цетиризином соответственно. Тем не менее при анализе опросника RQLQs на заключительном визите все данные статистически не различаются (p>0,05) и демонстрируют улучшение качества жизни у пациентов всех трех групп. В табл. 4 и на рис. 2-7 представлены динамика средних значений шкал TNSS, TNNSS, RQLQs для каждой группы пациентов. Расчеты уровня р проводились на основе критерия Вилкоксона. Как видно из табл. 4, статистически значимое снижение общего балла как назальных, так и неназальных симптомов наблюдалось в группе пациентов, принимавших эбастин (Кестин®), и составило от 81 до 87% по шкалам TNSS, TNNSS и RQLQ (p<0,01). В группе пациентов, применявших цетиризин, снижение общего балла симптомов составило от 56 до 70%, а в группе принимавших лоратадин уменьшение общего балла симптомов к 4-му визиту составило от 33 до 70%. В качестве маркера аллергического воспаления нами был выбран ЕСР, уровень которого в назальном лаваже определяли до назначения фармакотерапии и после окончания 14-дневного курса лечения. В результате проведенного исследования нужно отметить, что у пациентов, получавших препарат эбастин (Кестин®), наблюдалась хотя и не достоверная, но устойчивая тенденция к снижению уровня ЕСР (-37,9% от исходных значений), в то время как при приеме как лоратадина, так и цетиризина изменения в содержании ЕСР оказались совсем невелики (табл. 5). Вероятным объяснением данного факта может быть малый срок наблюдения (14 дней), а более выраженное снижение уровня ЕСР в назальных смывах пациентов, получавших эбастин (Кестин®), возможно объяснить более высокой дозой препарата, содержащего 20 мг эбастина (Кестин®). Результаты анализа дневников пациентов и оценка безопасности АГП II поколения Проводился анализ дневников пациентов, которые они заполняли на протяжении всего лечебного периода, для оценки динамики симптомов и выявления возможных НЯ. Сравнительный анализ между группами препаратов по каждому дню проводился на основе критерия Краскелла-Уоллиса. Сравнение между тремя периодами осуществлялось на основе критерия Фридмана. На рис. 7, 8 представлен результат динамики назальных и неназальных симптомов по дневникам больных в зависимости от получаемого препарата. Анализ изменений симптомов САР в 1, 11 и 21-й дни показал статистически значимое снижение их выраженности в результате лечения всеми препаратами. Тем не менее, как мы видим на графиках, представленных на рис. 7, 8, уменьшение симптомов САР у пациентов на фоне применения препарата эбастин (Кестин®) происходит быстрее, и значимый клинический эффект отмечается уже к 3-4-му дню применения препарата и нарастает к 10-11-му дню терапии. Все препараты проявили высокий профиль безопасности, и за время проведения исследования не было зарегистрировано значимых НЯ пациентов. Такие незначительные НЯ, как головная боль, чувство усталости, были отмечены у 2 больных из группы, получавшей лоратадин, и у 1 пациента из группы лечившихся эбастином (Кестин®), чувство повышенной сонливости наблюдалось у 3 пациентов, принимавших цетиризин. На электрокардиографии, выполняемой у всех пациентов до и после исследования, изменений не зафиксировано. Обсуждение АР является наиболее часто встречающимся респираторным аллергическим заболеванием, и хотя он не относится к числу тяжелых болезней, однако остается причиной существенного снижения качества жизни больных, нарушения сна, ограничений в обучении и профессиональной деятельности. Медицинская составляющая проблемы АР обусловлена его тесной связью с такими заболеваниями, как астма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, эксcудативный средний отит. Конъюнктивит развивается у 81% пациентов с аллергией на пыльцу и у 58% пациентов с аллергией на клещи домашней пыли [6]. Пероральные АГП II поколения являются наиболее широко используемыми средствами для лечения АР, которые применяются на всех ступенях терапии АР либо в виде монотерапии, либо в комбинации с интраназальными кортикостероидами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Наше исследование убедительно показало, что легкие симптомы САР, как назальные, так и конъюнктивальные, могут успешно контролироваться монотерапией АГП II поколения. Все исследуемые нами препараты - эбастин (Кестин®), цетиризин и лоратадин - продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность и безопасность при применении в течение 14-дневного лечебного периода у взрослых пациентов с САР. Вместе с тем был отмечен более быстрый и выраженный эффект препарата эбастин (Кестин®). Данный эффект является важным и, вероятно, может быть связан как с применяемой дозой эбастина 20 мг (Кестин®), так и формой препарата - лиофилизированной таблеткой для рассасывания. Лиофилизированная форма обеспечивает быстрое начало действия препарата. В исследовании, включившем 100 пациентов с АР, больных попросили оценить время наступление эффекта лиофилизированной таблетки эбастина (Кестин®) по сравнению с другими ранее принимаемыми АГП; 85% больных оценили наступление действия лиофилизированного эбастина (Кестин®) как быстрое или очень быстрое и 77% отметили, что эффект данной формы эбастина (Кестин®) наступает быстрее, чем других АГП, принимаемых ими раньше [7]. В целом 96% больных были удовлетворены или очень удовлетворены лечением лиофилизированным эбастином (Кестин®), 98% хотели бы лечиться этой формой препарата снова. Лиофилизированная форма эбастина (Кестин®) была значительно лучше (р<0,001), чем обычные таблетки, по мнению пациентов. Эффективность препарата при АР доказана многочисленными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями у подростков и взрослых, причем в дозе 20 мг эбастин (Кестин®) оказался значимо эффективнее 10 мг лоратадина в отношении контроля всех симптомов САР, что было убедительно продемонстрировано метаанализом [8]. Кроме этого, в нашем исследовании оценивалось влияние АГП II не только на клинические симптомы САР, но и на один из маркеров аллергического воспаления в назальной слизистой - ЕСР, определяемый в назальных смывах до и после 14-дней лечебного периода. У больных, лечившихся эбастином (Кестин®), уровень ЕСР снизился на 37,9%, что оказалось существенно больше, чем в результате терапии препаратами сравнения - лоратадином и цетиризином, хотя и не достигло значимых значений по сравнению с базальным уровнем. Ранее в исследовании была продемонстрирована способность эбастина (Кестин®) редуцировать высвобождение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в назальном секрете, уменьшать назальную эозинофилию, количество эозинофилов в крови и уровень ЕСР в плазме [9], что свидетельствует о противовоспалительном эффекте препарата. Влияние эбастина (Кестин®) на воспаление в нижних дыхательных путях было изучено T.Horiguchi и соавт. [10] в открытом исследовании, в которое были включены 20 больных астмой (11 - с атопической БА и 9 - с неатопической БА), получавших 10 мг эбастина (Кестин®) в течение 4 нед. Исследовали уровень сывороточного ЕСР, эозинофилы крови, а также функциональные параметры - пиковую скорость выдоха и степень бронхиальной гиперреактивности до начала и после окончания терапии. В результате лечения эбастином (Кестин®) у пациентов с атопической БА было отмечено значимое снижение уровня ЕСР и количества эозинофилов в периферической крови, а пиковая скорость выдоха значительно повысилась у больных атопической БА (с 410,9±16,1 до 440±19,1 л/мин; р<0,0189). У пациентов с неатопической БА эти изменения были незначительны. Не отмечено влияния на степень бронхиальной гиперреактивности. Безусловно, АГП не применяются для лечения БА, но в этом небольшом пилотном исследовании была показана возможность эбастина (Кестин®) в некоторой степени редуцировать эозинофильное воспаление в нижних дыхательных путях у больных атопической БА, что нашло отражение в снижении маркеров эозинофильного воспаления и увеличении функции дыхания. АГП II поколения не применяются в терапии БА, но они являются препаратами первого выбора в лечении АР, а, как известно, по крайней мере 40% больных АР страдают и БА. Поэтому назначение АГП II поколения, контролирующего симптомы ринита и обладающего потенциальной возможностью уменьшать эозинофильное воспаление в верхних и, возможно, нижних дыхательных путях, является залогом успешной терапии аллергических респираторных заболеваний. Заключение Открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности, безопасности и влияния на качество жизни терапии оригинальным АГП II поколения эбастином (Кестин®) и воспроизведенных АГП II поколения цетиризином и лоратадином больных САР продемонстрировало их эффективность и безопасность в контроле легких назальных и неназальных симптомов САР у взрослых пациентов. Скорость наступления эффекта и его выраженность в отношении назальных и неназальных симптомов была значимо выше у пациентов, получавших эбастин 20 мг (Кестин®), по сравнению с цетиризином 10 мг и лоратадином 10 мг.

Об авторах

О. С Бодня

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: os.bodnya@yandex.ru
канд. мед. наук, каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Н. М Ненашева

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

д-р мед. наук, каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Г. В Андренова

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Д. О Синявкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы

зав. клинико-диагностической лаб. №1 ГБУЗ ГКБ №52 123182, Россия, Москва, ул. Пехотная, д. 3

Я. В Бодня

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова»

аспирант, каф. математической статистики ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В.Ломоносова» 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр., д. 31, корп. 5

Э. Т Кубанова

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова»

магистрант, фак-т экономики ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В.Ломоносова» 119192, Россия, Москва, Ломоносовский пр., д. 31, корп. 5

Список литературы

Дополнительные файлы