Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: the problem of choice in terms of safety and impact on cartilage

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) практически облигатно назначаются при наличии хронической боли в опорно-двигательном аппарате. Остеоартрит (ОА) - широко распространенное заболевание [1], одним из основных проявлений которого является хроническая боль [2]. Рекомендации по лечению ОА динамически изменялись с 1995 по 2014 г., отражая получение новых данных о патогенезе ОА, эффективности различных лечебных мероприятий [3]. Основным показанием для использования НПВП является наличие вторичного синовита. По современным представлениям, синовит облигатно развивается при ОА, поэтому за рубежом был принят термин «остеоартрит», подчеркивающий постоянность воспалительного компонента в синовии. Экспертный совет в рамках III Евразийского конгресса в 2016 г. принял решение об использовании этого термина и в странах Евразийского Союза, куда входит Российская Федерация. Безусловно, НПВП более эффективно, чем парацетамол, купируют боль при ОА, однако неизбежность развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, почек и пр. при подавлении синтеза физиологически значимых простагландинов (циклооксигеназа - ЦОГ-1-опосредованный механизм) лимитирует назначение неселективных в отношении ЦОГ НПВП. Тем более что большинство больных ОА - это пожилой контингент, что является фактором риска развития побочных эффектов неселективных средств. Именно у этой категории больных и стали широко применяться препараты с умеренной селективностью к ЦОГ-2 (ацеклофенак, мелоксикам, нимесулид) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб), что позволило значительно уменьшить число осложнений в первую очередь со стороны слизистой оболочки желудка и кишечника [4-6]. Однако существуют и другие аспекты, лимитирующие назначение неселективных НПВП при ОА. Напомним, что синовиальные суставы (диартрозные) обеспечивают движение разных частей туловища человека. Кость в синовиальном суставе покрыта гиалиновым хрящом - высокоэластичной тканью, смягчающей давление на твердую костную ткань. В хрящевой ткани отсутствуют кровеносные сосуды, и питание ее осуществляется за счет синовиальной жидкости. Таким образом, эластичность хряща важна не только для осуществления амортизационных функций, но и для собственного обеспечения питательными элементами, «впитываемыми» из синовиальной жидкости при нагрузке на хрящ. При развитии дегенеративных процессов в хрящевой ткани вторично страдают и все остальные структуры сустава: в синовиальной оболочке развивается воспаление (синовит), в подлежащей кости увеличиваются деструктивные процессы (субхондральные кисты) и параллельно с ними компенсационное разрастание костной ткани (остеофиты), ослабевает сухожильно-связочный аппарат, что приводит к нестабильности сустава. Лечение ОА направлено не только на уменьшение боли, но и на сохранение объема хряща, для чего и используются симптом-модифицирующие медленнодействующие препараты (symptomatic slow acting drugs for OA - SYSADOA) - хондропротекторы. Известно, что неселективные НПВП, особенно при длительном применении, негативно влияют на хрящ. Этот факт также затрудняет эффективное лечение боли и воспаления при ОА. Ряд авторов разделяют НПВП на потенциально «хондроагрессивные» и «хондропротективные» [7]. Для понимания возможной положительной или отрицательной роли НПВП в развитии и течении ОА следует обратить внимание на некоторые аспекты патогенеза этого заболевания. Известно, что основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление. Считается, что подавление образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (т.е. подавление синовита) может иметь и некоторое «хондропротективное» действие [7, 8]. Однако имеются данные, которые освещают влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4-6 мес ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов [9-11]. Учитывая, что гликозаминогликаны играют центральную роль в супрамолекулярной организации агрегатов простагландинов и, вследствие этого, в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще при экспериментальном ОА [12] и в хряще человека [13, 14], не зависящему от возраста пациентов [15, 16]. Оценка влияния на хрящ некоторых неселективных НПВП показала зависящие от дозы различия воздействия на катаболические и анаболические процессы. Введение низких доз НПВП (5 мг/кг тиапрофеновой кислоты) в эксперименте in vitro приводило к снижению деградации протеогликановых агрегатов и повышению синтетической активности хондроцитов, а введение более высоких (терапевтических) доз вызывало ускорение катаболических процессов и потерю протеогликанов из хрящевой ткани [17]. Аналогичные данные были получены для диклофенака и индометацина. Кроме того, было показано, что при длительном лечении диклофенаком и тиапрофеновой кислотой происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [18]. Синтез гликозаминогликанов хондроцитами при развитии ОА снижается [19]. В табл. 1 отражена синтетическая активность клеток головки и кондилусов бедренной кости при отсутствии ОА и при разной тяжести ОА. Проведенное у 300 больных исследование in vitro влияния НПВП на синтез гликозаминогликанов хрящом головки бедра [19] показало, что в наибольшей степени отрицательным влиянием по сравнению с контрольной группой нелеченых больных обладали ибупрофен, индометацин и напроксен и меньшим - диклофенак, пироксикам. На рис. 1 продемонстрированы сравнительная частота увеличения и снижения синтеза гликозаминогликанов у больных, леченных различными НПВП [19], и нарастание частоты рентгенологического прогрессирования (деградации хряща) при применении индометацина, напроксена и парацетамола по сравнению с плацебо [20, 21]. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что неселективные НПВП ингибируют синтез простагландинов хряща [22, 23], отрицательно влияя на метаболизм протеогликанов и гиалуронана. В исследовании in vitro были получены данные, что ряд НПВП (такие как салицилат и индометацин) ингибируют синтез компонентов матрикса хряща, в то время как другие НПВП (такие как ацеклофенак и мелоксикам) увеличивают синтез матрикса и выполняют протективную роль в отношении хондроцитов, защищая их от апоптоза [24-27]. Исследования на животных моделях подтвердили, что НПВП имеют либо отрицательное, либо позитивное влияние на прогрессирование ОА [28-31], хотя в разных исследованиях были получены противоречивые данные по влиянию некоторых НПВП на суставной хрящ [30, 31]. Данные по влиянию на хрящ селективных в отношении ЦОГ-2 НПВП приведены в ограниченном числе сообщений. Была показана протективная способность целекоксиба в культуре нормального хряща: при воздействии интерлейкином-1 и фактором некроза опухоли a изменений в хряще не наблюдалось [32]. В исследовании in vitro в хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было изучено влияния целекоксиба и диклофенака на процессы метаболизма хряща [33]. Целекоксиб в отличие от диклофенака: 1) увеличивал число [3H]-PG молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща (рис. 2); 2) увеличивал число вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты; 3) замедлял разрушение сети [3H]-HA молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты. Более позднее исследование подтвердило эти данные [34], показав, что целекоксиб имеет позитивное влияние на синтез протеогликанов, их сохранность, выделение как на ранней, так и на поздней стадии ОА. Это положительное влияние целекоксиба как селективного в отношении ЦОГ-2 препарата на метаболизм структурных элементов хряща может иметь большое биологическое и клиническое значение. Интересны данные S.Mastbergen и соавт. [35], оценивших в сравнительном аспекте in vitro влияние на человеческий хрящ неселективных НПВП с умеренным преобладанием подавления ЦОГ-1 (индометацин, напроксен), умеренно селективных в отношении ЦОГ-2 НПВП (ацеклофенак) и преимущественно селективного в отношении ЦОГ-2 препарата целекоксиб. Суставной хрящ больных ОА был получен при хирургическом эндопротезировании коленного сустава, биохимические и гистологические параметры хряща до культивации НПВП представлены в табл. 2. Культуры ткани суставного хряща культивировались 7 дней в присутствии или отсутствии следующих концентраций НПВП: индометацин 10 мкмоль/л, напроксен 300 мкмоль/л, ацеклофенак 0,03 мкмоль/л и целекоксиб 1 мкмоль/л. Финальная концентрация соответствовала средней концентрации в плазме для каждого из препаратов. Оценивался метаболизм в матриксе хряща: синтез протеогликанов, их сохранность и распад, а также стабильность матрикса по содержанию протеогликанов. Эксперимент повторялся 5 раз с использованием хряща от разных доноров. Исходные биохимические и гистологические параметры не отличались (см. табл. 2). Данные, полученные при культивировании нормального хряща (n=5, здоровые доноры без анамнеза суставного поражения в возрасте 68±5 лет), использовались как референтные: гистологический счет 0,7±0,1; скорость синтеза протеогликанов 12,5±1,1 нмоль/ч на 1 г; распад новых протеогликанов 7,1±1%; общий распад протеогликанов 3,9±0,5%; содержание протеогликанов 29,2±3,4 мг/г. Индометацин уменьшал синтез протеогликанов в остеоартрозном хряще (-27±6% в сравнении с нелеченым контролем; p<0,05), не отмечено достоверного влияния на распад протеогликанов, как новых, так и в целом, отмечена тенденция к уменьшению содержания протеогликанов в остеоартрозном хряще. Напроксен недостоверно уменьшал синтез протеогликанов хряща, недостоверно влиял на распад протеогликанов, хотя содержание протеогликанов под влиянием напроксена достоверно увеличилось (14±4%, p<0,05). В отличие от индометацина и напроксена лечение ацеклофенаком, селективно ингибирующим ЦОГ-2, ассоциировалось с улучшением по всем параметрам (см. рис. 1). Синтез протеогликанов увеличился на 15±10%; отмечено уменьшение распада новых протеогликанов (-25±10%; p<0,05) и общего распада протеогликанов (-16±6%; p<0,05). Наиболее важно, что ацеклофенак улучшал общее содержание протеогликанов на 27±19% (p<0,05). Селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб имел наибольшее позитивное влияние по всем параметрам в сравнении с контролем: синтез протеогликанов увеличился на 57±22% (p<0,05), распад новых протеогликанов уменьшился на 38±12% (p<0,05), общий распад протеогликанов - на 32±4% (p<0,05), содержание протеогликанов увеличилось на 32±9% (p<0,05). Таким образом, можно отметить, что селективные в отношении ЦОГ-2 препараты - ацеклофенак и целекоксиб - в силу одинакового механизма действия показали позитивное влияние на состояние матрикса хряща в отличие от неселективных индометацина и напроксена. Непосредственный негативный эффект индометацина на остеоартрозный хрящ обусловлен ингибицией синтеза протеогликанов и увеличением распада вновь образующихся протеогликанов. Эти данные совпадают с данными других более ранних исследований, в которых индометацин, напроксен и ибупрофен in vitro ингибировали синтез протеогликанов хряща [24, 25, 36, 37] и увеличивали их распад [24, 25]. Для индометацина отрицательное влияние на хрящ было показано в отношении и нормального хряща, и хряща, поврежденного ацетатом йода у крыс [24]. Индометацин также негативно влияет на содержание гликозилтрансферазы, необходимой для синтеза полисахаридной цепи протеогликанов [38]. Напроксен в разных экспериментальных работах на модели хряща собаки [30] также продемонстрировал достоверное уменьшение содержания протеогликанов. Ацеклофенак является дериватом диклофенака, однако он действует более селективно в отношении ЦОГ-2, так как основным метаболитом ацеклофенака является 4-гидроксиацеклофенак, а другие метаболиты, в частности диклофенак и 4-гидроксидиклофенак, образуются только в 5% от назначаемой дозы [39]. Ацеклофенак действует как функциональный ингибитор простагландина E2, а также способен прямо подавлять продукцию цитокинов, индуцирующих нарастание ЦОГ в воспаленных тканях [40], либо образующиеся при внутриклеточной конверсии активные метаболиты ацеклофенака подавляют ЦОГ-2 [41, 42]; чаще отмечаются оба процесса одновременно [42]. Ацеклофенак (Аэртал) был внедрен в клиническую практику еще в 1992 г., хотя в РФ он был зарегистрирован только в 2002 г., и к настоящему времени накоплен большой опыт по его использованию при разных заболеваниях суставов. Препарат привлекает к себе внимание в связи с особенностями его механизма действия и фармакокинетики. Аэртал в эксперименте на животных продемонстрировал противовоспалительную и анальгетическую активность, не уступающую таким препаратам, как диклофенак, индометацин, напроксен и фенилбутазон. Аэртал при использовании в клинической практике имеет эффективность, равную неселективным НПВП, как при ревматоидном артрите, так и при ОА (рис. 3) [43]. Данные по сравнению эффекта ацеклофенака в лечении гонартроза суммированы в табл. 3. Из данных таблицы видно, что ацеклофенак по всем параметрам не уступает в эффективности наиболее часто используемым НПВП - диклофенаку, пироксикаму и напроксену [44-47]. Ацеклофенак (Аэртал) имеет еще ряд особенностей, привлекающих внимание к этому препарату. Как и диклофенак, Аэртал относится к препаратам с коротким (3-6 ч) периодом полураспада, что исключает кумулятивный эффект (как, например, у пироксикама). Назначается Аэртал дважды в сутки по 100 мг, препарат быстро абсорбируется, и через 1,25-3 ч достигается пик концентрации в плазме, фармакокинетика его не зависит от возраста пациента. Замедление фармакокинетики ацеклофенака отмечено только у больных с циррозом печени, при этом рекомендуется уменьшить суточную дозу препарата вдвое. Хотя препарат преимущественно выводится почками в виде метаболитов, значительных изменений его фармакокинетики при умеренной почечной недостаточности не отмечено. Биодоступность препарата не снижается при приеме пищи. Чрезвычайно важным аспектом возможности широко использовать НПВП у больных ОА является его переносимость. Еще в эксперименте на животных было отмечено, что ацеклофенак при равной эффективности с неселективными НПВП оказывает на слизистую ЖКТ гораздо меньшее повреждающее действие: его ульцерогенная доза в эксперименте была примерно в 4 раза выше, чем у диклофенака, индометацина и напроксена. Более поздние исследования показали, что ацеклофенак преимущественно ингибирует ЦОГ-2 [48] и по механизму действия относится к числу селективных НПВП. По данным метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований, включивших 3574 больных с ревматическими заболеваниями, показано, что побочные реакции при приеме ацеклофенака развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП в течение 3-6 мес (p<0,001) [49]. В другом метаанализе данных 28 исследований переносимости 16 НПВП суммарный относительный риск развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ был минимальным у ацеклофенака (1,4) и максимальным у азапропазона (18,4); рис. 4 [50]. Еще в одном метаанализе [51], включившем 9 исследований (n=2422) по оценке боли, функции (8 исследований) и безопасности (7 исследований), при лечении ацеклофенаком в сравнении с другими НПВП было показано отсутствие различий во влиянии на боль между ацеклофенаком и другими НПВП (стандартизованная разница средних -30; 95% доверительный интервал - ДИ от -0,62 до 0,01), большее улучшение функции на фоне ацеклофенака (стандартизованная разница средних -0,29; 95% ДИ от -0,50 до -0,03) и меньшее число желудочно-кишечных осложнений при применении ацеклофенака (относительный риск 0,69; 95% ДИ от 0,57 до 0,83). Переносимость ацеклофенака по сравнению с диклофенаком детально была изучена в исследовании SAMM, в котором приняли участие 1078 врачей, регистрировавших все симптомы непереносимости при 12-месячном приеме ацеклофенака (7890 больных) или диклофенака (2252 больных) [52]. В исследование включались лица старше 50 лет. Результаты исследования (см. рис. 4) свидетельствуют о достоверно лучшей переносимости ацеклофенака по сравнению с диклофенаком (p<0,001) как по общему числу нежелательных реакций, так и по числу побочных реакций со стороны ЖКТ. Анализ частоты желудочно-кишечных кровотечений у 142 776 больных за 18-месячный период также продемонстрировал преимущества ацеклофенака: наибольшая частота этого серьезного осложнения, каковым являются кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, наблюдалась при назначении пироксикама, кеторолака и индометацина [53]. При двойном слепом рандомизированном эндоскопическом исследовании [54] было показано, что ацеклофенак в дозе 150 мг/сут по действию на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки не отличался от плацебо, но был более безопасным, чем диклофенак в дозе всего 75 мг/сут. В этом исследовании было показано, что диклофенак достоверно (p<0,05) снижал уровень в слизистой желудка гастропротектора гексозамина, а прием ацеклофенака сопровождался увеличением уровня гексозамина (p<0,001). Прием именно ацеклофенака, а не диклофенака, приводил к достоверному снижению рН в желудке (p<0,05) [54]. Приведенные данные многочисленных исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности ацеклофенака с диклофенаком и другими неселективными НПВП при лучшей переносимости, что позволяет считать ацеклофенак (Аэртал) препаратом, показанным больным ОА. Но у больных ОА во внимание должна приниматься и возможность влияния на основной патологический субстрат при ОА - состояние хряща. Синтез гликозаминогликанов, макромолекул матрикса хряща, ингибируется цитокином - интерлейкином (ИЛ)-1b. В ряде исследований, как экспериментальных (in vitro на синовиальных клетках и хондроцитах суставов человека с ОА [55, 56]), так и у больных с ОА [57], были показаны увеличение продукции провоспалительных медиаторов ИЛ-1b и фактора некроза опухоли a при остеоартрозе, а также ингибиция этой продукции ацеклофенаком. Кроме того, ацеклофенак стимулирует синтез антагонистов рецепторов ИЛ-1, которые блокируют стимуляцию синтеза простагландина Е (провоспалительного простагландина), опосредованную ИЛ-1b [58]. Более того, недавние исследования на хондроцитах суставов кролика и клетках синовиальной оболочки человека при ревматоидном артрите [59, 60] показали, что 4-гидроксиацеклофенак (метаболит ацеклофенака) имеет хондропротективную способность, так как подавляет опосредованную ИЛ-1b продукцию металлопротеаз и освобождает протеогликаны. В исследовании L.Blot и соавт. сравнено влияние на хрящ, полученный у 40 больных ОА при артроскопии, диклофенака, ацеклофенака и мелоксикама [23]. У всех больных за 3 нед до артроскопии были отменены НПВП, при необходимости принимались анальгетики (парацетамол или декстропропоксифена хлорид), не допускалось внутрисуставное введение стероидов за 2 мес до артроскопии. После обработки образцы ткани хряща оценивались по системе Mankin (1971 г.): оценка структуры (0 - норма, 1 - неровность поверхности, 2 - паннус и неровность поверхности, 3 - трещины переходной зоны, 4 - трещины радиальной зоны, 5 - глубокие трещины и 6 - полная дезорганизация ткани); оценка клеток (0 - норма, 1 - диффузное увеличение клеток, 2 - клоны, 3 - уменьшение числа клеток); оценка интенсивности окраски сафранином-О (1 - слабое снижение окраски, 2 - умеренное снижение и 3 - сильное снижение). В соответствии с оценкой по Mankin умеренная тяжесть ОА оценена у 20 больных ОА со счетом 2-5; при счете 6-9 оценена выраженная тяжесть ОА у 20 больных. Культура тканей обрабатывалась разной концентрацией НПВП. При обработке культуры ткани хряща тремя разными концентрациями диклофенака не отмечено достоверного изменения числа молекул вновь синтезированных протеогликанов, в то время как в образцах хряща, инкубированных с ацеклофенаком (в концентрации 1 и 3 мкг/мл-1) и мелоксикамом (в концентрации 3 мкг/мл-1), отмечалось достоверное увеличение синтеза протеогликанов (p=0,002); рис. 5. Увеличение синтеза протеогликанов было более выражено при обработке ткани ацеклофенаком по сравнению с мелоксикамом. Увеличение синтеза протеогликанов было достоверно выше в образцах с умеренной тяжестью ОА при обработке мелоксикамом в концентрации 3 мкг/мл-1 (p<0,001) и ацеклофенаком в концентрации 1 мкг/мл-1 (p<0,001) и 3 мкг/мл-1 (p<0,001). При инкубации ткани диклофенаком не изменялось и число вновь синтезированных молекул гиалуронана (см. рис. 5), а при инкубации ацеклофенаком и мелоксикамом в концентрации 1-3 мкг/мл-1 синтез гиалуронана достоверно нарастал дозозависимо (р=0,002) в одинаковой мере и при умеренной, и при выраженной тяжести ОА. Кроме того, ацеклофенак и мелоксикам уменьшали распад вновь образованных молекул гиалуронана. Таким образом, следует заключить, что и ацеклофенак, и мелоксикам оказывают позитивный эффект на метаболизм гиалуронана, причем эффект ацеклофенака был более выраженным. Заключение Ацеклофенак продемонстрировал эффект в отношении боли и функциональных ограничений при ОА крупных суставов, сопоставимый с широко применяемыми другими неселективными НПВП, при лучшей переносимости. В экспериментальных исследованиях показано позитивное влияние ацеклофенака на синтез гиалуронана и протеогликанов при уменьшении их распада, что позволяет рекомендовать препарат для длительного при необходимости применения у больных ОА.

About the authors

N. V Chichasova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafedrarheum@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files