Edema pharmacotherapy in patients with hepatic cirrhosis and congestive heart failure: loop diuretics in focus

Full Text

Отечный синдром - одно из самых распространенных патологических состояний, сопровождающих заболевания различных органов и тканей. В частности, асцит возникает у 40-50% пациентов с циррозом печени и коррелирует с 50% смертностью в течение двух ближайших лет [1-3]; развернутые стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН) практически всегда сопровождаются застойными явлениями по малому и/или большому кругам кровообращения. Цирроз печени и процессы нейрогуморального континуума при ХСН способствуют задержке натрия и воды у пациентов, что снижает качество жизни и повышает смертность. СН связана с падением ударного объема, а цирроз вызывает прогрессирующую системную артериальную вазодилатацию, что в конечном итоге приводит к асциту [4]. Цирроз печени любого генеза, в том числе связанный с заболеваниями сердца, приводит к гипоальбуминемии с последующим уменьшением плазменного онкотического давления, что опосредованно вызывает тканевые отеки [5]. Развитие асцита обусловлено повышенной лимфопродукцией в печени в связи с блокадой оттока из нее венозной крови, развитием портальной гипертензии. Низкий сердечный выброс, периферическая вазодилатация приводят к активации симпатической нервной системы и синтезу антидиуретического гормона вазопрессина. Его связывание с V2-рецепторами собирательных канальцев нефрона приводит к встраиванию в апикальную мембрану ее главных клеток - белка аквапорина 2, что увеличивает проницаемость эпителия для воды и ведет к усилению ее реабсорбции. Таким образом, вазопрессин стимулирует реабсорбцию, рост объема циркулирующей крови, а следовательно, гиперволемию и дальнейшее усугубление отечного синдрома. Портокавальное шунтирование способствует проникновению в системный кровоток из поврежденных гепатоцитов простагландина Е2a, предсердного натрийуретического гормона, вазоинтестинального пептида, простациклина, глюкагона, оксида азота, вызывающих мощную вазодилатацию и снижение общего периферического сопротивления сосудов. Нарушение детоксицирующей функции печени также сопровождается расстройством катаболизма гормонов, в частности, увеличением содержания в крови эстрогенов, обладающих антидиуретическим действием и стимулирующих задержку жидкости и активацию ренин-антиготензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС является общей основой патогенеза развития артериальной гипертензии (АГ), цирроза печени и ХСН, причем при циррозе печени преимущественно активируется альдостероновый механизм, а при заболеваниях сердечно-сосудистой системы доминирующими веществами патогенеза ремоделирования являются ренин и ангиотензин, что в целом в реальной клинической практике приводит к активному применению лекарственных средств, блокирующих РААС. Особо важным аспектом в лечении отеков как при циррозе печени, так и при ХСН, является ограничение потребления соли. Употребление больными циррозом печени натрия более 90 ммоль/сут ведет к развитию асцита, так как каждый грамм натрия задерживает до 200 мл жидкости. Ежедневное потребление натрия должно быть ограничено до 88 ммоль/сут. Главной целью лечения является увеличение выделения натрия с мочой до более чем 78 ммоль/сут, т.е. больше, чем прием 88 ммоль/сут минус 10 ммоль/сут непочечного выделения [6]. Таргетная терапия отечного синдрома связана прежде всего с применением диуретических лекарственных средств, эффект которых напрямую связан с выведением натрия. Диуретики показали высокую эффективность и безопасность в лечении гипертонической болезни, что доказано в исследованиях SHEP [7], LIVE [8], MRC [9], ALLHAT [10], TOMHS [11], STOP [12], NESTOR [13] и др. С конца 1950-х годов используются тиазидные диуретики. Необходимо отметить, что тиазидоподобный диуретик индапамид (синтезирован в 1974 г.), эффективно применяющийся в качестве антигипертензивного средства, не имеет показания «отечный синдром» в отличие от тиазидного диуретика гидрохлоротиазида, синтезированного в 1957 г. [14]. Общеизвестно, что фармакодинамическим недостатком тиазидных и петлевых диуретиков, в частности, фуросемида, является активация РААС. Одним из способов преодоления этого негативного эффекта является комбинация этих подклассов диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина II. В отечественной и зарубежной литературе имеется большое количество исследований, доказавших рациональность использования фиксированных комбинаций этих клинико-фармакологических групп лекарственных средств [15-17]. Другим радикальным решением является создание новых генераций диуретиков, не вызывающих столь интенсивную активацию РААС. Так, современный петлевой диуретик торасемид (синтезирован в 1988 г.) обладает дополнительным свойством антагониста альдостерона, что обеспечивает преимущество его применения как при отеках кардиального генеза, так и при циррозе печени. Антиальдостероновый эффект торасемида (Тригрим®, «Акрихин АО») доказан в ряде исследований [18, 19]. Фуросемид, как показано в исследовании SOLVD [20], не имеет никакого положительного влияния на конечные точки и может даже быть связан с повышенным риском для повторных госпитализаций и сердечно-сосудистой смертности. Фуросемид назначают с 20 мг с увеличением дозы до 40 мг в зависимости от диуретического ответа. Максимальные пероральные дозы фуросемида для пациентов с нормальной клубочковой фильтрацией варьируются от 40 до 80 мг, а максимальная суточная доза составляет 600 мг [21]. По сравнению с фуросемидом торасемид уменьшает повторные госпитализации из-за СН [22]; кроме того, обсуждается его возможное благоприятное воздействие на снижение смертности [23]. D.Vargo и соавт. сообщили, что СН не изменяет скорость абсорбции торасемида при пероральном введении в отличие от фуросемида, для которого абсорбция у этой категории больных была замедлена [24]. Фуросемид имеет переменную пероральную абсорбцию от 10 до 100%, тогда как буметанид и торасемид имеют близкую к 100% абсорбционную способность. Торасемид имеет более предсказуемую фармакокинетику и фармакодинамику, в ряде исследований препарат не оказал негативного влияния на концентрации электролитов и имел лучшую переносимость приема по сравнению с фуросемидом [25-27]. В одном из исследований применения диуретиков в реальной клинической практике обращает на себя внимание положительный факт отсутствия фуросемида при лечении гипертонической болезни, не осложненной ХСН [28]. В исследовании TORIC [29] частота гипокалиемии, отмеченная при применении торасемида, оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида, препарат лишь незначительно влияет на содержание калия в крови и показатели пуринового, углеводного и липидного метаболизма, поэтому в отличие от петлевых диуретиков I поколения может более безопасно использоваться для длительного лечения АГ [25, 30, 31]. Несколько исследований [32-34] показали, что торасемид и буметанид более эффективны, чем фуросемид, при лечении СН. Эти препараты продемонстрировали превосходство в снижении симптомов, таких как одышка и усталость, и привели к увеличению потери массы тела. Наблюдалось также значительное снижение частоты госпитализации и смертности от всех причин. Такие эффекты могут быть объяснены более высокой биодоступностью торасемида и буметанида в сравнении с фуросемидом, как описано выше. Кроме того, торасемид имеет более длительный период полувыведения, чем фуросемид [21]. Ряд клинических исследований показал улучшение функционального класса (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и оптимизацию легочной гемодинамики, а также уменьшение массы тела пациентов, которые получили торасемид [35-37]. Некоторые исследования показали неблагоприятное влияние фуросемида на РААС [38, 39], напротив, торасемид объединяет эффекты фуросемида и спиронолактона [18], снижая активность альдостеронового влияния. Антиальдостероновые свойства торасемида могут оказывать благоприятное воздействие на состояние больных АГ, так как альдостерон способствует развитию фиброза миокарда, гипокалиемии, активации симпатической и торможению парасимпатической нервной системы, а также дисфункции барорецепторов [40-42]. В субдиуретических дозах (2,5-5 мг/сут) торасемид используется при лечении эссенциальной АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Для лечения ХСН торасемид в дозе от 5 до 20 мг/сут является эффективным диуретиком. При циррозе печени торасемид назначается по 5-10 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, до достижения соответствующего диуретического действия [21]. Контролируемые исследования показали эффективность и достаточную безопасность дозы 40 мг/сут, на чем акцентировано внимание в инструкции к препарату Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России. При длительном лечении гипертонической болезни в амбулаторной практике обоснованным приоритетом из петлевых диуретиков пользуется торасемид как в монотерапии, так и в комбинированном назначении с другими диуретиками, что согласуется с результатами проспективных исследований. Так, сравнение влияния торасемида и фуросемида показало, что замена фуросемида на торасемид приводила к более значимой динамике показателей качества жизни, способствовала снижению выраженности ортостатической реакции, оптимизации суточного профиля артериального давления. Кроме того, замена фуросемида на торасемид позволяет достоверно повысить дозы b-адреноблокаторов [43], что является важным клиническим фактом как для пациентов с циррозом печени, так и для пациентов с ХСН. Основным принципом разгрузочной терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени является получение постепенно развивающегося и стабильного диуретического эффекта, при этом препаратом выбора является спиронолактон со стартовой дозой 50 мг/сут и дальнейшим увеличением при необходимости до 400 мг/сут [21]. Сравнивая эффективность фуросемида и спиронолактона в рандомизированном исследовании, R.Perez-Ayuso и соавт. [44] выяснили, что пациенты с высоким ренином и альдостероном не отвечали на введение фуросемида, но успешно отреагировали на 300 мг/сут спиронолактона. Обычная терапия асцита на начальном этапе заключается в ежедневном утреннем приеме 100 мг спиронолактона или сочетания 100 мг спиронолактона + 40 мг фуросемида. Если снижение массы тела и выделения натрия с мочой остаются неадекватными, то дневная доза спиронолактона при монотерапии должна быть увеличена до 200 мг, а если необходимо, то и до 400 мг; при приеме двух препаратов - фуросемида и спиронолактона их дозы увеличивают одновременно в пропорции 2:5 между двумя дозами для сохранения нормокалиемии, т.е. 80 и 200 мг, 160 и 400 мг. Максимальной дозой для фуросемида является 160 мг/сут, для спиронолактона - 400 мг/сут [6]. Амилорид менее эффективен, чем спиронолактон [45]. В случаях рефрактерности к терапии антагонистами альдостерона перед назначением диуретиков, действующих на иных участках нефрона, целесообразно оценить показания для использования альбумина и кровезамещающих коллоидных растворов. Описаны схемы, позволяющие при недостаточной эффективности спиронолактона подключить тиазидный диуретик на 3 дня, с дальнейшей заменой на петлевой диуретик, если противоотечный эффект тиазида недостаточный [46]. С учетом важности альдостеронового механизма при циррозе печени доминирующей альтернативой лечения служит торасемид, но не фуросемид. Для оценки эффективности мочегонной терапии у пациентов с циррозом печени и асцитом был проведен ряд сравнительных исследований торасемида и фуросемида с подтверждением преимуществ торасемида [47, 48]. В работе G.Kalambokis и соавт. введение октреотида в сочетании с диуретиками не только подавляло уровни глюкагона в плазме и РААС, но и тем самым улучшило портальную и системную гемодинамику [49]. Ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) могут применяться в определенных клинических ситуациях как у пациентов с циррозом, так и при ХСН. В частности, препараты этой группы назначаются в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (петлевых и/или тиазидных). Ингибиторы карбоангидразы блокируют фермент в области проксимальных почечных канальцев, что сопровождается незначительным диурезом (прирост до 10-15%), однако при этом усиливается «загрузка» натрием нижележащих отделов канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. Ацетазоламид рекомендуется в дозе 0,25 г трижды в день в течение 3-4 дней с 2-недельным перерывом. Данная терапевтическая тактика способствует подкислению среды, восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков, при длительном применении которых развивается алкалоз. В отечественном фармакоэпидемиологическом исследовании показано недостаточно активное подключение к петлевым и тиазидным диуретикам ацетазоламида и спиронолактона у пациентов с отечным синдромом [50]. Калийсберегающий диуретик спиронолактон позиционируется в настоящее время как необходимый препарат при ХСН II ФК с застоем и пациентам с III-IV ФК ХСН, его положительный эффект продемонстрирован в исследовании RALES - снижение риска смерти на 27% [51]. В некоторых работах упоминается снижение торасемидом почечной элиминации спиронолактона [52, 53], что позволит у ряда пациентов уменьшить суточную дозу спиронолактона. В настоящее время наиболее мощную доказательную базу в сравнении со спиронолактоном для лечения пациентов с ХСН имеет эплеренон. В контексте фармакотерапии отечного синдрома у эплеренона отсутствует показание «отеки» при ХСН и/или циррозе печени [21]. Тем не менее включение в схему эплеренона позволяет достоверно улучшить выживаемость пациентов с ХСН, что дало возможность включить его в современные рекомендательные документы [54, 55]. Логично предположить позитивный эффект комбинации торасемида и спиронолактона либо эплеренона в отношении снижения риска гиперкалиемии, обусловленной применением калийсберегающего диуретика, но в настоящее время какая-либо дополнительная информация по этому вопросу в инструкции к этим препаратам не включена. Анализ описания торасемида, эплеренона и спиронолактона в базе Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России [21], критерии назначения этих препаратов в соответствии с рекомендательными документами экспертных сообществ [54, 55], работы Д.А.Сычева [56], T.Bоlke [52] позволяют считать комбинацию петлевого и калийсберегающего диуретика рациональной в связи с взаимодополняющими фармакодинамическими эффектами. Задача устранения отечного синдрома на фоне ХСН с точки зрения достаточной длительности действия препарата и наличия зарегистрированного показания «отечный синдром» требует применения именно торасемида, так как гидрохлоротиазид, фуросемид, равно как и спиронолактон - короткодействующие препараты, а индапамид и эплеренон являются крайне слабыми диуретиками, поэтому не имеют показания «отечный синдром» [21]. В настоящее время продолжаются исследования плейотропных эффектов торасемида [57]. Анализ фармакоэкономических показателей свидетельствует о том, что торасемид уменьшает общую стоимость лечения в сравнении с фуросемидом [58-60] и долгосрочное лечение ХСН посредством сокращения числа госпитализаций [61]. Лечение торасемидом показало 80% сокращение госпитальных дней и 30% уменьшение потерянных рабочих дней по сравнению с фуросемидом [62]. Фармакоэпидемиологический анализ структуры распределения диуретиков в группе гипертонической болезни, осложненной ХСН II-IV ФК, в реальной клинической практике 2011-2014 гг. показал доминирование спиронолактона - 26%, гидрохлоротиазида - 15%, торасемида - 13%, индапамида - 7%; комбинацию спиронолактона и торасемида получали 14% пациентов, спиронолактона и гидрохлоротиазида - 6%, спиронолактона и фуросемида - 1%, в 4% амбулаторных карт регистрировалось назначение тройной комбинации монокомпонентных диуретиков [63]. Авторы сделали вывод о необходимости повышения информированности врачей о клинических ситуациях подключения спиронолактона, торасемида и ацетазоламида. Таким образом, в настоящее время индивидуализированное в зависимости от нозологии применение различных классов диуретиков позволяет достигнуть адекватного диуреза у пациентов с ХСН и циррозом печени. Петлевые диуретики являются основой фармакотерапии пациентов с отечным синдромом, асцитом. С учетом данных последних лет о фармакокинетических и фармакодинамических свойствах торасемида, возможности его назначения при гипертонической болезни, наличия доступных качественных генериков на отечественном фармацевтическом рынке возможно более активное назначение этого препарата в реальной клинической практике.

About the authors

G. G Ketova

South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

A. Yu Popov

S.V.Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

A. E Babich

S.V.Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

Email: Anna-babich1@yandex.ru
350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

E. V Luchinina

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

References

Supplementary files