Experience in trimebutine maleate use in a prolonged monotherapy regimen in patients with irritable bowel syndrome

Full Text

На сегодняшний день по распространенности в один ряд с неалкогольной жировой болезнью печени, ожирением, сахарным диабетом встают функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в число которых в первую очередь входят синдром раздраженного кишечника (СРК) и функциональная диспепсия (ФД). Нередко и сочетание указанной патологии ЖКТ - так называемый «синдром перекреста», что, по-видимому, связано с общей патофизиологической основой функциональных заболеваний ЖКТ - нарушением нейрогуморальной регуляции моторной функции ЖКТ, расстройство которой, наряду с гиперсенситивностью, приводит к появлению жалоб на боль и диспепсию в пищеварительном тракте [1]. Согласно Римским критериям IV пересмотра (как и в предыдущих консенсусах по функциональной патологии ЖКТ) при СРК пациенты предъявляют жалобы на абдоминальные боли, ассоциированные с нарушениями частоты дефекации и формы стула [2]. ФД может проявляться синдромом эпигастральной боли или постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС) [3-5]. Накапливающиеся данные о частом сочетании клиники СРК и ФД свидетельствуют о коморбидности данной патологии, в том числе и выходящей за пределы ЖКТ. Так, согласно исследованию R.Persson и соавт. [6] спустя 6 лет после перенесенного лямблиоза у пациентов отмечено развитие СРК, ФД, гиперчувствительного мочевого пузыря, синдрома хронической усталости, что подтверждает мысль о единстве патофизиологических взаимосвязей при данной функциональной патологии. По данным I.Perveen и соавт. [7], проводившим анализ распространенности синдрома перекреста у жителей Бангладеш, у 27,1% пациентов с СРК и у 42,1% пациентов с ФД были отмечены жалобы, характерные для данного синдрома. Нередко к клинике ФД и СРК присоединяется и пищеводная симптоматика (главным образом изжога). Так, китайскими исследователями было отмечено, что у пациентов с синдромом перекреста ФД и СРК часто наблюдается функциональная изжога [8]. Важно отметить, что синдром перекреста выявляется не только среди взрослого населения, но и в подростковом периоде. Так в работе H.Kumagai и соавт. отмечено проявление ФД и СРК у школьников 10-15 лет (155 человек), что было связано с недосыпанием и неправильным пищевым поведением [9]. Терапевтический подход к пациентам с синдромом перекреста симптомов ФД и СРК в настоящее время требует, как правило, использования нескольких препаратов [10]. Считается, что терапией выбора при ассоциации ФД и СРК являются миотропные спазмолитики и прокинетики, а также при болевой форме ФД - ингибиторы протонной помпы [11]. Однако встречаются работы, указывающие на не 100% эффективность данных средств [12]. В случае, если симптомы ФД (в частности ПДС) преобладают над симптомами СРК, то назначение прокинетиков как определяющее направление курса терапии является предпочтительным перед спазмолитиками [13]. В связи с этим, безусловно, предпочтительным является применение препаратов с избирательным, нормализующим действием на моторику и сенситивность. Идеальным препаратом в данном случае является тримебутина малеат. В Римских критериях IV упоминается тримебутина малеат как препарат, способный купировать клинические проявления у пациентов с СРК, и особенно рекомендуется к применению при сочетании СРК и ФД [14]. Как известно, тримебутина малеат является агонистом опиатных рецепторов. В настоящее время опиатные рецепторы подразделяют на m-, Δ-, κ-рецепторы и ноцицептивные ORL-1 рецепторы. Аналгезирующий эффект наблюдается при стимуляции m-, Δ-, κ-рецепторов. Эти виды рецепторов присутствуют в ЖКТ, в частности, в циркулярном слое гладкой мускулатуры [15] и в подслизистом мейсснеровом и межмышечном ауэрбаховом сплетениях в составе энтеральной нервной системы [16]. Действуя на κ-рецепторы, он угнетает моторику, действуя на m- и Δ-рецепторы - действует как прокинетик. Таким образом, тримебутина малеат оказывает комбинированное спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ [17-19]. Тримебутин также оказывает влияние на гуморальную регуляцию ЖКТ: повышает уровень мотилина, снижает уровень гастрина, глюкагона, инсулина, вазоактивного кишечного пептида, панкреатического полипептида, оказывая в целом модулирующее воздействие на моторную функцию ЖКТ. В 2007 г. было опубликовано рандомизированное исследование с участием 129 пациентов, авторы которого указали на позитивное воздействие тримебутина на абдоминальную боль, а также на положительный эффект тримебутина в устранении диареи у пациентов с СРК в сочетании с ФД [20]. Результаты другого исследования, включавшего наблюдение за 60 пациентами с сочетанием ФД и СРК различных типов, также свидетельствуют об успешном применении тримебутина при синдроме перекреста [21]. Учитывая сказанное, нам представляется актуальным изучение клинического эффекта тримебутина малеата у пациентов с указанным синдромом. Целью нашего исследования явилось изучение клинического эффекта тримебутина малеата при СРК, в том числе с явлениями синдрома перекреста с ФД, оценка безопасности и переносимости на протяжении 3-месячного курса монотерапии. В программу наблюдения вошли 75 пациентов обоего пола от 18 до 60 лет с установленным диагнозом СРК (преобладание диарейной и запорной форм) и ФД - ПДС согласно Римским критериям IV. Пациенты подвергались рутинным лабораторным исследованиям, эндоскопическому исследованию верхних и нижних отделов ЖКТ для исключения органической патологии. Пациенты получали тримебутина малеат на протяжении 3 мес в режиме 1 таблетка (200 мг) 3 раза в день за 10-15 мин до еды. Клинический эффект оценивался во время 5 визитов к врачу, во время которых проводилось анкетирование о качестве жизни, по опроснику для определения индекса висцеральной гиперчувствительности (Visceral Sensitivity Index - VSI), по визуальной-аналоговой шкале (ВАШ), Бристольской шкале формы стула. Как видно из табл. 1, наиболее многочисленные группы составили пациенты, страдавшие СРК с диареей и СРК с запором. Было обнаружено, что изолированная форма СРК без явлений перекреста встречалась в 18,7% случаев, сочетание СРК с ФД - в 81,3% случаев. Причем в группе СРК с диареей чаще всего встречался синдром перекреста - у 29 (87,9%) пациентов, в группе СРК с запором - у 23 (79,3%) пациентов, в группе смешанного СРК - у 3 (60%) пациентов, в группе неспецифического типа СРК - у 6 (75%) пациентов в каждой группе. У всех пациентов с диагностированной ФД наблюдались явления ПДС. В результате наблюдения у пациентов с СРК, в том числе и с синдромом перекреста, к концу 3-месячного курса суммарный балл выраженности боли по ВАШ достоверно снизился с 7,7 до 3,5 балла (рис. 1). В целом у 84% пациентов, принимавших тримебутин на протяжении 3 мес, отмечалось купирование болевого синдрома на 30% и более к окончанию терапии. Динамика боли по ВАШ представлена на рис. 2. При детализации степени снижения боли на 3-м визите, т.е. через 1 мес от начала терапии, тримебутин приводил к снижению боли максимально на величину в диапазоне 30-39,9% по сравнению с исходным уровнем у 28% пациентов (рис. 3). На 5-м визите, через 3 мес терапии частота купирования боли отмечалась уже в диапазоне 60-69,9% (у 21,3% пациентов), в диапазоне 50-59,9% - у 18,7%, 80-89,9% - у 14,7% (рис. 4). Таким образом, пролонгация курса приема тримебутина до 3 мес представляется оправданной, приводя к большему клиническому эффекту. Нормализация характера дефекации отмечалась у 58% пациентов с СРК (диарейная форма) и у 76% пациентов с СРК с преобладанием запоров (рис. 5). Количество актов дефекации также улучшилось в сторону увеличения у пациентов с СРК с запором на фоне терапии тримебутином и составило 3,2±0,6 раза в неделю к концу лечения (рис. 6). Положительное влияние тримебутина на состояние пациентов с СРК нашло свое отражение и в динамике качества жизни. К концу терапии отмечалось достоверное улучшение качества жизни пациентов согласно уменьшению суммарного балла по анкете качества жизни IBs-Qol (Irritable Bowel Syndrome Quality of Life); рис. 7. Висцеральная гиперчувствительность как одно из основных звеньев патогенеза СРК также являлась мишенью исследуемого препарата тримебутина. Суммарный балл по опроснику для определения VSI достоверно улучшился за 3 мес лечения (рис. 8). Для удобства некоторых расчетов мы модернизировали градацию степеней тяжести, согласно которой было выделено 3 степени тяжести: легкая, средняя и тяжелая (табл. 2). Согласно данному разделению по степеням тяжести мы отметили «перераспределение» пациентов из групп с тяжелой степенью тяжести в начале лечения (1-й визит) в группы со средней и легкой степенью тяжести к окончанию лечения (5-й визит); рис. 9. Нельзя не отметить положительное влияние тримебутина на симптомы ФД в составе синдрома перекреста. Отметили полное купирование симптомов ФД 20% пациентов, в частности чувства переполнения и раннего насыщения (ПДС) к окончанию курса терапии, независимо от коморбидности с СРК. Отдельно следует отметить высокий уровень безопасности 3-месячного курса терапии: на протяжении наблюдения не было выявлено побочных эффектов и явлений непереносимости. Выраженный клинический эффект и хорошая переносимость, безусловно, увеличивают приверженность пациентов терапии, что сказывается на конечном результате лечения. Таким образом, применение тримебутина у больных с СРК, в том числе с явлениями синдрома перекреста, показало в целом равное положительное влияние на весь комплекс клинической симптоматики заболевания, по-видимому, за счет достоверного снижения выраженности висцеральной гиперчувствительности как одного из основных звеньев патогенеза СРК и ФД, что в конечном счете положительно повлияло на качество жизни пациентов. Выводы 1. Наблюдается частая ассоциация СРК с ФД (81,3%), изолированная форма СРК без явлений перекреста встречается в 18,7% случаев. 2. Тримебутин по шкале ВАШ достоверно снижает выраженность клинической симптоматики у пациентов с СРК, в том числе и с явлениями «синдрома перекреста», к окончанию 3-месячного курса терапии; нормализует характер дефекации как у пациентов с запором, так и с диареей; снижает висцеральную гиперчувствительность, улучшая качество жизни пациентов. 3. Тримебутин показал хорошую переносимость и безопасность при длительном (3 мес) курсе приема препарата. На российском фармацевтическом рынке тримебутин представлен рядом генерических препаратов, одними из которых являются Необутин® и Необутин® Ретард (АО «ФП «Оболенское»). Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска. Необутин® выпускается в таблетированной форме с дозировкой 100 и 200 мг; дозировка 300 мг доступна в препарате Необутин® Ретард. Препарат принимается внутрь до приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет Необутин® назначается по 100-200 мг 3 раза в сутки, Необутин® Ретард - по 300 мг 2 раза в сутки. Скорость наступления эффекта препарата Необутин® в дозе 200 мг изучалась в пилотном исследовании [22]. Перед приемом препарата Необутин® пациенты оценивали боль по 10-балльной шкале. Через 20 мин после приема все пациенты отметили исчезновение (21 пациент - 87,5%) или существенное уменьшение боли (3 пациента - 12,5%, из которых 2 пациента первоначально оценивали боль на 6 баллов, через 20 мин - на 1 балл, а 1 пациент, который первоначально оценивал боль на 7 баллов, через 20 мин оценил ее в 2 балла). Спустя еще 10 мин эти 3 пациента отметили полное исчезновение абдоминальной боли. Таким образом, прием тримебутина позволил быстро купировать боль спустя 20 мин после приема. В рандомизированном клиническом исследовании, включившем 60 больных с СРК, проведено сравнение эффективности и безопасности применения препаратов Необутин® Ретард (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, производства АО «ФП «Оболенское») и Тримедат (таблетки 200 мг производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия) [23]. Назначение препаратов Необутин® Ретард 300 мг и Тримедат, таблетки 200 мг, приводит к значимым и сопоставимым позитивным клиническим эффектам в отношении купирования симптомов СРК. Рекомендованный режим приема препарата Необутин® Ретард (2 раза по 300 мг) по удобству превосходит традиционный режим приема препарата Тримедат (3 раза по 200 мг).

About the authors

I. V Mayev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Samsonov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aleksey.samsonov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Semenova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. I Kuznetsova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreyev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. G Lobanova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files