Experience in trimebutine maleate use in a prolonged monotherapy regimen in patients with irritable bowel syndrome

Cover Page

Cite item

Abstract

The article presents results of trimebutine use in a prolonged monotherapy regimen (3 months) in patients with irritable bowel syndrome including patients with "cross syndrome" (functional dyspepsia symptoms).

Full Text

На сегодняшний день по распространенности в один ряд с неалкогольной жировой болезнью печени, ожирением, сахарным диабетом встают функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в число которых в первую очередь входят синдром раздраженного кишечника (СРК) и функциональная диспепсия (ФД). Нередко и сочетание указанной патологии ЖКТ - так называемый «синдром перекреста», что, по-видимому, связано с общей патофизиологической основой функциональных заболеваний ЖКТ - нарушением нейрогуморальной регуляции моторной функции ЖКТ, расстройство которой, наряду с гиперсенситивностью, приводит к появлению жалоб на боль и диспепсию в пищеварительном тракте [1]. Согласно Римским критериям IV пересмотра (как и в предыдущих консенсусах по функциональной патологии ЖКТ) при СРК пациенты предъявляют жалобы на абдоминальные боли, ассоциированные с нарушениями частоты дефекации и формы стула [2]. ФД может проявляться синдромом эпигастральной боли или постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС) [3-5]. Накапливающиеся данные о частом сочетании клиники СРК и ФД свидетельствуют о коморбидности данной патологии, в том числе и выходящей за пределы ЖКТ. Так, согласно исследованию R.Persson и соавт. [6] спустя 6 лет после перенесенного лямблиоза у пациентов отмечено развитие СРК, ФД, гиперчувствительного мочевого пузыря, синдрома хронической усталости, что подтверждает мысль о единстве патофизиологических взаимосвязей при данной функциональной патологии. По данным I.Perveen и соавт. [7], проводившим анализ распространенности синдрома перекреста у жителей Бангладеш, у 27,1% пациентов с СРК и у 42,1% пациентов с ФД были отмечены жалобы, характерные для данного синдрома. Нередко к клинике ФД и СРК присоединяется и пищеводная симптоматика (главным образом изжога). Так, китайскими исследователями было отмечено, что у пациентов с синдромом перекреста ФД и СРК часто наблюдается функциональная изжога [8]. Важно отметить, что синдром перекреста выявляется не только среди взрослого населения, но и в подростковом периоде. Так в работе H.Kumagai и соавт. отмечено проявление ФД и СРК у школьников 10-15 лет (155 человек), что было связано с недосыпанием и неправильным пищевым поведением [9]. Терапевтический подход к пациентам с синдромом перекреста симптомов ФД и СРК в настоящее время требует, как правило, использования нескольких препаратов [10]. Считается, что терапией выбора при ассоциации ФД и СРК являются миотропные спазмолитики и прокинетики, а также при болевой форме ФД - ингибиторы протонной помпы [11]. Однако встречаются работы, указывающие на не 100% эффективность данных средств [12]. В случае, если симптомы ФД (в частности ПДС) преобладают над симптомами СРК, то назначение прокинетиков как определяющее направление курса терапии является предпочтительным перед спазмолитиками [13]. В связи с этим, безусловно, предпочтительным является применение препаратов с избирательным, нормализующим действием на моторику и сенситивность. Идеальным препаратом в данном случае является тримебутина малеат. В Римских критериях IV упоминается тримебутина малеат как препарат, способный купировать клинические проявления у пациентов с СРК, и особенно рекомендуется к применению при сочетании СРК и ФД [14]. Как известно, тримебутина малеат является агонистом опиатных рецепторов. В настоящее время опиатные рецепторы подразделяют на m-, Δ-, κ-рецепторы и ноцицептивные ORL-1 рецепторы. Аналгезирующий эффект наблюдается при стимуляции m-, Δ-, κ-рецепторов. Эти виды рецепторов присутствуют в ЖКТ, в частности, в циркулярном слое гладкой мускулатуры [15] и в подслизистом мейсснеровом и межмышечном ауэрбаховом сплетениях в составе энтеральной нервной системы [16]. Действуя на κ-рецепторы, он угнетает моторику, действуя на m- и Δ-рецепторы - действует как прокинетик. Таким образом, тримебутина малеат оказывает комбинированное спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ [17-19]. Тримебутин также оказывает влияние на гуморальную регуляцию ЖКТ: повышает уровень мотилина, снижает уровень гастрина, глюкагона, инсулина, вазоактивного кишечного пептида, панкреатического полипептида, оказывая в целом модулирующее воздействие на моторную функцию ЖКТ. В 2007 г. было опубликовано рандомизированное исследование с участием 129 пациентов, авторы которого указали на позитивное воздействие тримебутина на абдоминальную боль, а также на положительный эффект тримебутина в устранении диареи у пациентов с СРК в сочетании с ФД [20]. Результаты другого исследования, включавшего наблюдение за 60 пациентами с сочетанием ФД и СРК различных типов, также свидетельствуют об успешном применении тримебутина при синдроме перекреста [21]. Учитывая сказанное, нам представляется актуальным изучение клинического эффекта тримебутина малеата у пациентов с указанным синдромом. Целью нашего исследования явилось изучение клинического эффекта тримебутина малеата при СРК, в том числе с явлениями синдрома перекреста с ФД, оценка безопасности и переносимости на протяжении 3-месячного курса монотерапии. В программу наблюдения вошли 75 пациентов обоего пола от 18 до 60 лет с установленным диагнозом СРК (преобладание диарейной и запорной форм) и ФД - ПДС согласно Римским критериям IV. Пациенты подвергались рутинным лабораторным исследованиям, эндоскопическому исследованию верхних и нижних отделов ЖКТ для исключения органической патологии. Пациенты получали тримебутина малеат на протяжении 3 мес в режиме 1 таблетка (200 мг) 3 раза в день за 10-15 мин до еды. Клинический эффект оценивался во время 5 визитов к врачу, во время которых проводилось анкетирование о качестве жизни, по опроснику для определения индекса висцеральной гиперчувствительности (Visceral Sensitivity Index - VSI), по визуальной-аналоговой шкале (ВАШ), Бристольской шкале формы стула. Как видно из табл. 1, наиболее многочисленные группы составили пациенты, страдавшие СРК с диареей и СРК с запором. Было обнаружено, что изолированная форма СРК без явлений перекреста встречалась в 18,7% случаев, сочетание СРК с ФД - в 81,3% случаев. Причем в группе СРК с диареей чаще всего встречался синдром перекреста - у 29 (87,9%) пациентов, в группе СРК с запором - у 23 (79,3%) пациентов, в группе смешанного СРК - у 3 (60%) пациентов, в группе неспецифического типа СРК - у 6 (75%) пациентов в каждой группе. У всех пациентов с диагностированной ФД наблюдались явления ПДС. В результате наблюдения у пациентов с СРК, в том числе и с синдромом перекреста, к концу 3-месячного курса суммарный балл выраженности боли по ВАШ достоверно снизился с 7,7 до 3,5 балла (рис. 1). В целом у 84% пациентов, принимавших тримебутин на протяжении 3 мес, отмечалось купирование болевого синдрома на 30% и более к окончанию терапии. Динамика боли по ВАШ представлена на рис. 2. При детализации степени снижения боли на 3-м визите, т.е. через 1 мес от начала терапии, тримебутин приводил к снижению боли максимально на величину в диапазоне 30-39,9% по сравнению с исходным уровнем у 28% пациентов (рис. 3). На 5-м визите, через 3 мес терапии частота купирования боли отмечалась уже в диапазоне 60-69,9% (у 21,3% пациентов), в диапазоне 50-59,9% - у 18,7%, 80-89,9% - у 14,7% (рис. 4). Таким образом, пролонгация курса приема тримебутина до 3 мес представляется оправданной, приводя к большему клиническому эффекту. Нормализация характера дефекации отмечалась у 58% пациентов с СРК (диарейная форма) и у 76% пациентов с СРК с преобладанием запоров (рис. 5). Количество актов дефекации также улучшилось в сторону увеличения у пациентов с СРК с запором на фоне терапии тримебутином и составило 3,2±0,6 раза в неделю к концу лечения (рис. 6). Положительное влияние тримебутина на состояние пациентов с СРК нашло свое отражение и в динамике качества жизни. К концу терапии отмечалось достоверное улучшение качества жизни пациентов согласно уменьшению суммарного балла по анкете качества жизни IBs-Qol (Irritable Bowel Syndrome Quality of Life); рис. 7. Висцеральная гиперчувствительность как одно из основных звеньев патогенеза СРК также являлась мишенью исследуемого препарата тримебутина. Суммарный балл по опроснику для определения VSI достоверно улучшился за 3 мес лечения (рис. 8). Для удобства некоторых расчетов мы модернизировали градацию степеней тяжести, согласно которой было выделено 3 степени тяжести: легкая, средняя и тяжелая (табл. 2). Согласно данному разделению по степеням тяжести мы отметили «перераспределение» пациентов из групп с тяжелой степенью тяжести в начале лечения (1-й визит) в группы со средней и легкой степенью тяжести к окончанию лечения (5-й визит); рис. 9. Нельзя не отметить положительное влияние тримебутина на симптомы ФД в составе синдрома перекреста. Отметили полное купирование симптомов ФД 20% пациентов, в частности чувства переполнения и раннего насыщения (ПДС) к окончанию курса терапии, независимо от коморбидности с СРК. Отдельно следует отметить высокий уровень безопасности 3-месячного курса терапии: на протяжении наблюдения не было выявлено побочных эффектов и явлений непереносимости. Выраженный клинический эффект и хорошая переносимость, безусловно, увеличивают приверженность пациентов терапии, что сказывается на конечном результате лечения. Таким образом, применение тримебутина у больных с СРК, в том числе с явлениями синдрома перекреста, показало в целом равное положительное влияние на весь комплекс клинической симптоматики заболевания, по-видимому, за счет достоверного снижения выраженности висцеральной гиперчувствительности как одного из основных звеньев патогенеза СРК и ФД, что в конечном счете положительно повлияло на качество жизни пациентов. Выводы 1. Наблюдается частая ассоциация СРК с ФД (81,3%), изолированная форма СРК без явлений перекреста встречается в 18,7% случаев. 2. Тримебутин по шкале ВАШ достоверно снижает выраженность клинической симптоматики у пациентов с СРК, в том числе и с явлениями «синдрома перекреста», к окончанию 3-месячного курса терапии; нормализует характер дефекации как у пациентов с запором, так и с диареей; снижает висцеральную гиперчувствительность, улучшая качество жизни пациентов. 3. Тримебутин показал хорошую переносимость и безопасность при длительном (3 мес) курсе приема препарата. На российском фармацевтическом рынке тримебутин представлен рядом генерических препаратов, одними из которых являются Необутин® и Необутин® Ретард (АО «ФП «Оболенское»). Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска. Необутин® выпускается в таблетированной форме с дозировкой 100 и 200 мг; дозировка 300 мг доступна в препарате Необутин® Ретард. Препарат принимается внутрь до приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет Необутин® назначается по 100-200 мг 3 раза в сутки, Необутин® Ретард - по 300 мг 2 раза в сутки. Скорость наступления эффекта препарата Необутин® в дозе 200 мг изучалась в пилотном исследовании [22]. Перед приемом препарата Необутин® пациенты оценивали боль по 10-балльной шкале. Через 20 мин после приема все пациенты отметили исчезновение (21 пациент - 87,5%) или существенное уменьшение боли (3 пациента - 12,5%, из которых 2 пациента первоначально оценивали боль на 6 баллов, через 20 мин - на 1 балл, а 1 пациент, который первоначально оценивал боль на 7 баллов, через 20 мин оценил ее в 2 балла). Спустя еще 10 мин эти 3 пациента отметили полное исчезновение абдоминальной боли. Таким образом, прием тримебутина позволил быстро купировать боль спустя 20 мин после приема. В рандомизированном клиническом исследовании, включившем 60 больных с СРК, проведено сравнение эффективности и безопасности применения препаратов Необутин® Ретард (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, производства АО «ФП «Оболенское») и Тримедат (таблетки 200 мг производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия) [23]. Назначение препаратов Необутин® Ретард 300 мг и Тримедат, таблетки 200 мг, приводит к значимым и сопоставимым позитивным клиническим эффектам в отношении купирования симптомов СРК. Рекомендованный режим приема препарата Необутин® Ретард (2 раза по 300 мг) по удобству превосходит традиционный режим приема препарата Тримедат (3 раза по 200 мг).
×

About the authors

I. V Mayev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. A Samsonov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: aleksey.samsonov@gmail.com
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Semenova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. I Kuznetsova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreyev

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. G Lobanova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Самсонов А.А., Караулов С.А., Ульянкина Е.В., Яшина А.В. Перекрест клинических симптомов функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника, их динамика на фоне комбинированной терапии прокинетиками и пробиотиками. Consilium Medicum. 2015; 17 (8): 51-4.
  2. Маев И.В., Черемушкин С.В., Кучерявый Ю.А., Черемушкина Н.В. Алгоритм ведения пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Римские критерии IV. РМЖ. 2017; 10: 718-22.
  3. Stanghellini V, Chan F.K, Hasler .W.L et al. Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2016; 150 (6): 1380-92.
  4. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. Функциональная диспепсия: современное состояние проблемы. Мед. вестн. МВД. 2013; 4: 38-45.
  5. Маев И.В., Дичева Д.Т., Щегланова М.П. и др. Функциональная диспепсия в свете Римских критериев IV пересмотра (2016). Гастроэнтерология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2016; 2: 5-10.
  6. Persson R, Wensaas K-A, Hanevik K et al. The relationship between irritable bowel syndrome, functional dyspepsia, chronic fatigue and overactive bladder syndrome: a controlled study 6 years after acute gastrointestinal infection. BMC Gastroenterol 2015; 15: 66.
  7. Perveen I, Rahman M.M, Saha M et al. Prevalence of irritable bowel syndrome and functional dyspepsia, overlapping symptoms, and associated factors in a general population of Bangladesh. Indian J Gastroenterol 2014; 33 (3): 265-73. doi: 10.1007/s12664-014-0447-1
  8. Symptom overlaps between functional heartburn, functional dyspepsia, and irritable bowel syndrome. Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2014; 45 (3): 489-92.
  9. Kumagai H, Yokoyama K, Imagawa T, Yamagata T. Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome in teenagers: Internet survey. Pediatr Int 2016; 58 (8): 714-20. doi: 10.1111/ped.12884
  10. Miwa H. Why dyspepsia can occur without organic disease: pathogenesis and management of functional dyspepsia. J Gastroenterol 2012; 47: 862-71.
  11. Camilleri M, Tack J.F. Current medical treatments of dyspepsia and irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin North Am 2010; 39: 481-93.
  12. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Современный алгоритм ведения пациентов с синдромом хронического запора с позиций внедрения новых фармакологических препаратов. Фарматека. 2012; 13: 37-43.
  13. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения кислотозависимых заболеваний. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014; 2: 15-24.
  14. Garros A, Mion F, Marjoux S et al. Factors associated with nonresponse to proton pump inhibitors therapy in patients referred for esophageal pH-impedance monitoring. Dis Esophagus 2015.
  15. Bitar K.N, Makhlouf G.M. Selective presence of opiate receptors on intestinal circular muscle cells. Life Sci 1985; 37: 1545-50.
  16. Allescher H.D, Ahmad S, Kostka P et al. Distribution of opioid receptors in canine small intestine: implications for function. Am J Physiol 1989; 256: 966-74.
  17. Баранская Е.К., Шульпекова Ю.О. Значение опиоидной системы кишечника и способы лекарственного воздействия на нее. Гастроэнтерология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2010; 1: 44-8.
  18. Белоусова Е.А., Булгаков С.А. Лекарственные средства - лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии. Фарматека. 2011; 2 (215): 26-31.
  19. Delvaux M, Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J Int Med Res 1997; 25 (5): 225-46.
  20. Zhong Y.Q, Zhu J, Guo J.N et al. A randomized and case-control clinical study on trimebutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant irritable bowel syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2007; 46 (11): 899-02.
  21. Минушкин О.Н. Сочетанные функциональные расстройства ЖКТ. Их диагностика и лечебные подходы. Мед. совет. 2015; 13: 20-5.
  22. Трухан Д.И., Гришечкина И.А., Быховцев Н.А. Тримебутин в лечении синдрома раздраженного кишечника и других функциональных гастроинтестинальных расстройств. Мед. совет. 2016; 19.
  23. Бородулина Е.В., Мареев И.В., Колокольцова М.Ю и др. Сравнительная эффективность препаратов Необутин® Ретард, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, и Тримедат®, таблетки 200 мг, у больных синдромом раздраженного кишечника. Фарматека. 2017; s5.

Copyright (c) 2018 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies