Hyperuricemia and chronic heart failure: risk factors and prognostic parallels

Full Text

В развитии и распространенности хронических заболеваний немаловажная роль отводится особенностям образа жизни и факторам риска (ФР), выявление и модификация которых могут снизить уровень заболеваемости, связанных с ней госпитализаций и смертность. Крайне актуальным в связи с этим является выделение групп риска больных с хроническими заболеваниями, в том числе и с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), требующих повышенного внимания и разработки оптимальной тактики диагностики и лечения. Среди важнейших независимых ФР многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как старший возраст, семейный анамнез развития ССЗ в молодом возрасте, ожирение, дислипидемия, курение, рассматривают и повышенный уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови. В частности, определение уровня МК в сыворотке крови входит в рутинное обследование пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ХСН [1-4]. На протяжении многих лет известна связь между гипер-урикемией и сердечно-сосудистым риском, а наблюдательные исследования подтверждают более высокую концентрацию МК в сыворотке крови у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), АГ и ХСН, чем в группе здоровых лиц [5]. К тому же за последние два десятилетия участились случаи возникновения заболеваний, связанных с гиперурикемией. Определение понятия «бессимптомная гиперурикемия» окончательно не уточнено на сегодняшний день, поскольку не существует единого мнения относительно точки насыщения мононатриевых уратов в сыворотке крови. Обычно гиперурикемия определяется при уровне МК в сыворотке (или плазме) крови более 360 мкмоль/л (более 6 мг/дл), при котором возможна ее кристаллизация в физиологических условиях, независимо от пола [6]. Бессимптомная (изолированная) гиперурикемия представляет собой состояние, сопровождающееся повышением концентрации сывороточной МК, когда отсутствуют клинические симптомы организации кристаллов в каком-либо органе (без признаков подагры). Гиперурикемия развивается в результате повышения синтеза МК, нарушения экскреции ее почками или в результате сочетания этих двух процессов. Биохимические аспекты и метаболизм МК МК - продукт метаболизма пуриновых нуклеотидов у человека, которые являются основными компонентами клеточных энергетических запасов (аденозинтрифосфат) и составляющими дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и рибонуклеиновой кислоты (РНК); рис. 1. Синтез пуринов происходит во многих клетках организма, за исключением эритроцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и некоторых клеток мозга, при этом потребность в пуринах осуществляется за счет их образования в печеночных клетках. МК является слабой органической кислотой, выше 98% которой путем ионизации переходит в мононатриевый урат, в виде которого она существует и распределяется в экстрацеллюлярной жидкости. Переход гипоксантина в ксантин, а трансформация последнего - в МК катализируется ферментом ксантиноксидаза (КСО), представляющим собой молибденсодержащий флавоноид, и именно активностью КСО определяется интенсивность синтеза МК в физиологических условиях. Пуриновые нуклеотиды распадаются во всех органах, но МК синтезируется главным образом в клетках печени, с последующим поступлением в кровоток, где менее 4% ее количества связывается с белком. МК выделяется из организма преимущественно почками и меньшая часть (около четверти) - через кишечник, в котором бактерии метаболизируют ее оставшийся объем. Около 95% МК выделяется в мочу за счет фильтрации в клубочках почек. В последующем в проксимальных отделах канальцев почек МК реабсорбируется под влиянием переносчика уратов (urate-anion transporter - URAT-1), относящегося к семейству переносчиков органических анионов (organic anion transporters - OATs). В дальнейшем МК вновь секретируется в дистальных канальцах почек в мочу, и около 80% от ее количества финально реабсорбируется в кровь, а остаток - экскретируется с мочой. Ангиотензин II увеличивает реабсорбцию МК в канальцах нефрона и уменьшает ее экскрецию почками. Норадреналин снижает урикозурию, возможно, за счет гемодинамических изменений в почках, имеющих место при ХСН. Снижение скорости клубочковой фильтрации, как результат систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), приводит к уменьшению экскреции МК почками и рассматривается в качестве одной из причин гиперурикемии при неблагоприятном течении ХСН. Причины повышения уровня МК в организме человека Диуретики, в том числе петлевые, тиазидные и калийсбе-регающие (антагонисты минералокортикоидных рецепторов - спиронолактон и эплеренон), увеличивают реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона в дозах, способствующих натрийурезу, и, как следствие, это приводит к повышению концентрации МК в сыворотке крови [7]. Между разными классами представителей диуретиков существует небольшая разница по способности задерживать ураты в организме человека. Более выраженное повышение концентрации МК отмечено при приеме петлевых по сравнению с тиазидными диуретиками, а прием антагонистов минералокортикоидных рецепторов не вызывает существенного повышения уратов, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Повышение уровня МК носит дозозависимый характер и начинается при приеме низких доз диуретиков (12,5 мг гид рохлоротиазида и хлорталидона в день), особенно у пациентов с сопутствующим ожирением, метаболическим синдромом и употребляющих алкоголь. Действие тиазидных диуретиков на пуриновый обмен объясняется их влиянием на увеличение реабсорбции и уменьшение секреции МК канальцами почек. Злоупотребление алкоголем стимулирует синтез пуринов и снижает экскрецию почками МК за счет свинца, который находится в крепких спиртных напитках [8]. В связи с этим принципиально важным являются выявление и контроль ФР ССЗ, особенно при наличии гиперури-кемии и постоянном приеме диуретиков, у пациентов с ХСН. Концентрация МК в сыворотке крови при приеме диуретиков подвержена колебаниям, в связи с чем важен контроль МК у всех пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от пола, возраста, тяжести клинического состояния, сопутствующей патологии и других факторов. При АГ, ИБС, хронической болезни почек (ХБП), инсу-линорезистентности, у лиц пожилого возраста, при наличии ожирения, нарушения функции щитовидной железы и злоупотреблении алкоголем гиперурикемия обусловлена снижением урикозурической функции почек. Ускоренный синтез МК наблюдается у лиц с врожденными ферментопа-тиями и пороками сердца, псориазом, онкологическими заболеваниями, ожирением, синдромом Дауна, эритроцитозом, при лучевой болезни, чрезмерном употреблении богатой пуринами или фруктозой пищи и ряде заболеваний печени [9, 10]. Лекарственные препараты, прием которых влияет на изменение уровня МК в сыворотке крови, представлены в таблице. Не изменяют концентрацию МК в сыворотке крови кло-пидогрел, a-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, амлодипин, симвастатин [11], что необходимо принимать во внимание при выборе конкретного лекарственного препарата при лечении пациентов с ХСН. Ассоциация гиперурикемии и сердечной недостаточности Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, указывают на связь гиперурикемии с рядом заболеваний, однако исследования с менделевской рандомизацией, в которых сравнивались фенотипы пациентов в зависимости от генетических факторов восприимчивости к гиперурикемии, не показали убедительных доказательств тесной связи гиперурикемии с ССЗ и метаболическими заболеваниями, а также с заболеваниями почек [12, 13]. Лекарственные препараты, влияющие на изменение уровня сывороточной МК Повышают уровень МК Уменьшают уровень МК Диуретики (петлевые, тиазидные, амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплеренон) Аскорбиновая кислота Салицилаты (<1 г/сут) Кальцитонин Никотиновая кислота Верапамил Циклоспорин Эстрогены Такролимус Аторвастатин Леводопа Фенофибраты Этиловый спирт Глюкокортикостероиды Пиразинамид Салицилаты (>3 г/сут) Витамин В12 Глитазоны p-Адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, тимолол) Лозартан Тикагрелор Бигуаниды Ингибиторы SGLT2 Примечание. SGLT2 - натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа. С другой стороны, в пользу связи гиперурикемии со многими заболеваниями свидетельствует независимая U-образная ассоциация гиперурикемии со смертностью, которая существует как у женщин, так и у мужчин, даже после поправки на ряд показателей, включая и почечную недостаточность [14]. Изменения, происходящие в организме человека с момента выявления ФР до развития клинически выраженных симптомов заболеваний, могут быть как причиной гипер-урикемии, так и ее последствием (рис. 2) [15]. Гипоксия тканей на фоне патологии сердечно-сосудистой системы, выработка провоспалительных цитокинов повышают активность фермента КСО, что способствует развитию гиперурикемии. КСО активирует выработку свободных радикалов, усугубляющих микрососудистую эндотелиальную дисфункцию, нарушающих структуру мембраны клеток и провоцирующих высвобождение провоспалительных цитокинов. Цитокины оказывают влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, приводя к апоптозу или/и развитию фиброза тканей с дальнейшим ремоделированием сердца. В случае наличия инсулинорезистентности усиливается апоптоз клеток и происходит накопление пуринов, что также приводит к развитию гиперурикемии [16-18]. При ХСН гиперурикемия является в том числе и последствием нарушенной функции почек, имеющей место у большинства пациентов, особенно старшего возраста. Наиболее уязвимой рассматривается группа пациентов с ХСН и низкой скоростью клубочковой фильтрации, когда параллельно с традиционными начинают действовать нетрадиционные факторы сердечно-сосудистого риска (гипергликемия, анемия, гиперурикемия, оксидативный стресс, нейрогуморальная активация, гиперпаратиреоз, дефицит витамина D и др.). В то же время гиперурикемия способствует развитию и прогрессированию ХБП наряду со старшим возрастом, центральным ожирением, АГ, сахарным диабетом и анемией [19]. Перенасыщение уратами почечного тубулоинтерстиция ведет к усиленной миграции и активации макрофагов, факторов фиброгенеза, активации экспрессии медиаторов воспаления и вазоконстрикции (ангиотензин II, эндотелин-1), в итоге - к нарастающему тубулоинтерстициальному фиброзу, проявляющемуся снижением концентрационной и, в дальнейшем, фильтрационной функции почек. Избыточное количество МК изменяет функцию эндотелиоцитов почечного клубочка, приводит к афферентной артериолопатии и внут-риклубочковой гипертензии (рис. 3). Рис. 2. Взаимосвязь гиперурикемии и ФР развития ряда ССЗ. АГ Ожирение Абдоминальное ожирение Малоподвижный образ жизни Инсулинорезистентность Гипергликемия Метаболический синдром ХБП При соблюдении гипонатриевой диеты, лечении диуретиками, которые получают большинство пациентов с ХСН, происходит изолированное увеличение концентрации сывороточной МК. Нарушение функции почек и наличие выраженного натрийуреза увеличивают реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона, что рассматривается как один из механизмов гиперурикемии при прогрессировании ХСН [20, 21]. Гиперурикемия как ФР развития сердечной недостаточности и неблагоприятного прогноза Ряд исследователей не признают существования независимой связи между высоким уровнем сывороточной МК и риском развития осложнений ССЗ, придавая значение существующим у пациентов традиционным ФР, включая АГ, малоподвижный образ жизни, избыточную массу тела, сахарный диабет и др. В последнее время опубликовано множество данных, свидетельствующих о независимости ассоциации гиперурикемии с развитием сердечно-сосудистых осложнений как в популяции в целом, так и у пациентов с ССЗ, включая ХСН. Крупное обсервационное исследование с участием 4912 жителей Фрамингема (средний возраст 36 лет, отсутствие ХБП, медиана наблюдения 29 лет) показало, что повышение уровня МК в сыворотке крови более чем 6 мг/дл является независимым ФР развития ХСН [22]. Данная связь была подтверждена и у пациентов, не принимавших диуретики и гипотензивные лекарственные препараты. Проспективное когортное исследование AMORIS с участием 417 734 пациентов в возрасте от 30 до 85 лет без ССЗ в анамнезе, которое длилось 11,8 года, также подтвердило связь между гиперурикемией и риском развития ХСН [23]. Фрамингемское исследование (the Framingham Offspring Cohort) с периодом наблюдения за пациентами 24 года также свидетельствует о том, что гиперурикемия является предиктором систолической дисфункции миокарда ЛЖ [24]. Систематический обзор и метаанализ 5 клинических исследований с участием более 400 тыс. пациентов в возрасте от 36 до 73 лет также свидетельствуют о тесной связи гипер-урикемии с риском развития ХСН (отношение шансов -ОШ 1,7) и его увеличением на 19% при повышении уровня МК минимум на 1 мг/дл (ОШ 1,2) [25]. В последние годы появляются исследования с многочисленными данными о тесной связи колебаний значений некоторых лабораторных и клинических показателей (глюкоза, артериальное давление, масса тела и др.) с неблагоприятным прогнозом [26, 27], объяснением которым может быть развитие гемодинамических или метаболических изменений за счет активации нейрогуморальных систем, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и симпатическую нервную систему. Результаты исследования C. Grossman и соавт. свидетельствуют о вкладе вариабельности концентрации МК в развитие ИБС, ее осложнений и общей смертности [28]. Муль- Рис. 3. Внутриклеточные и клинические эффекты МК. Стимуляция РААС ФР развития гиперурикемии: • снижение функции почек • использование диуретиков • повышение почечно-сосудистого сопротивления • инсулинорезистентность • другие Неблагоприятные клинические эффекты МК Активация NADPH-оксидазы Снижение NO-биодоступности Стимуляция хемокинов Активация вазоконстрикторных медиаторов Эндотелиальная дисфункция ИБС ХБП Гипертензия Сердечная недостаточность Инсульт Подагра тифакторный анализ 18-летнего наблюдения за 10 059 пациентами мужского пола в возрасте 40-65 лет впервые показал, что вариабельность уровня МК тесно связана с летальностью, обусловленной ИБС (ОШ 1,3, р<0,001), и общей смертностью (ОШ 1,3, р<0,001) после поправки на возраст, исходный уровень МК, сахарный диабет и ИБС. Возможно, что данная связь также обусловлена повышенной активностью нейрогормонов, изменением воспалительного ответа и оксидативным стрессом, имеющими место при ХСН, что дает возможность учитывать факт вариабельности ги-перурикемии при стратификации риска у пациентов с ХСН. Количество исследований, оценивающих связь гиперурикемии с особенностями течения ХСН и ее прогнозом, в настоящее время ограничено небольшой выборкой пациентов, недостаточным для получения достоверных данных периодом наблюдения и пробелами в унифицировании конечных событий. Также неоднозначен ответ на вопрос, как предопределяется связь гиперурикемии и неблагоприятного исхода при ХСН: прямым эффектом концентрации самой МК или высокой активностью КСО? Поскольку МК в основном выводится почками, гиперурикемия у пациентов с ХСН без ХБП может быть обусловлена повышенным синтезом МК и рассматриваться в качестве маркера активности КСО. С другой стороны, гиперурикемия при ХБП, как правило, развивается за счет снижения экскреции МК почками, а не благодаря высокой активности КСО. Ретроспективный анализ исследования BEST с участием 2645 пациентов с ХСН и низкой фракцией выброса ЛЖ [29] показал, что ХБП встречается у 32% пациентов. В группе без ХБП общая летальность при наличии гиперурикемии составила 30%, без гиперурикемии - 23% (ОШ 1,4; р=0,011). Среди больных с ХБП общая смертность достигла 41% при наличии гиперурикемии и 40% - при ее отсутствии (ОШ 0,96; р=0,792). Аналогичные результаты были получены при анализе сердечно-сосудистой смертности. В данном исследовании показано, что гиперурикемия довольно часто встречается у больных с ХСН и низкой фракцией выброса ЛЖ (54%) и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом у пациентов без патологии почек, несмотря на более высокую сывороточную концентрацию МК у пациентов, имеющих ХБП. Пациенты без ХБП имеют нормальный почечный клиренс МК, в связи с чем гиперурикемия у них обусловлена повышенной продукцией КСО и является маркером ее активности. У пациентов с ХБП гиперурикемия, вероятно, объясняется нарушенным почечным клиренсом и увеличенным синтезом МК. Тесная связь гиперурикемии с неблагоприятным прогнозом позволяет рассматривать гипер-урикемию в качестве предиктора последнего в случае, когда она отражает повышенную активность КСО. Повышение сывороточной концентрации МК встречается у 54-71% пациентов с ХСН и сопряжено с неблагоприятным гемодинамическим профилем и декомпенсацией ХСН наряду с высоким функциональным классом ХСН, низкой фракцией выброса ЛЖ и ХБП [30, 31]. Ассоциация высокой концентрации МК и неблагоприятного прогноза при ХСН подтверждена в крупнейшем метаанализе проспективных и ретроспективных исследований, в которых приняли участие около 41 тыс. пациентов с ХСН и около 10 тыс. пациентов - с острой сердечной недостаточностью. Было показано повышение риска общей летальности (ОШ 1,04) и летальности от декомпенсации ХСН (ОШ 1,13) уже при повышении уровня МК на 1 мг/дл [25]. Исследование L. Manzano и соавт. также подтвердило тесную связь высокого уровня МК с общей летальностью пациентов в возрасте 70 лет и старше с ХСН [32]. До настоящего времени не существует определенного ответа на два вопроса: при каких условиях рассматривать факт наличия гиперурикемии при ХСН и какой уровень сывороточной МК ассоциируется с неблагоприятным прогнозом пациентов с ХСН? Многими исследователями предложено использовать разные значения МК в качестве маркера неблагоприятного течения ХСН. H. Alcaino и соавт. [33] с этой целью предложили значение МК>435 мкмоль/л, особенно на ранних этапах ХСН, когда концентрация МК является индикатором высокой продукции и активации КСО. Согласно S. Anker и соавт. [34] уровень МК>565 мкмоль/л имеет высокую чувствительность в отношении предсказания неблагоприятного исхода пациентов с ХСН. Ранее полученные нами данные свидетельствуют о значении МК>490 мкмоль/л, которое возможно рассматривать в качестве предиктора летальности пациентов с ХСН в возрасте 60 лет и старше, наблюдающихся на догоспитальном этапе [35]. Изложенные результаты исследований свидетельствуют о важности не только самого факта наличия гиперурикемии, но и ее сывороточного значения, которое возможно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН, однако эти данные требуют дальнейшего изучения и подтверждения. Заключение Гиперурикемия представляет собой значимый патологический фактор, ассоциируемый со многими хроническими заболеваниями с высокой медико-социальной значимостью. Представленные данные отечественной и зарубежной литературы, а также собственный клинический опыт позволяют рассматривать бессимптомную гиперурикемию как неотъемлемую составляющую патофизиологических процессов сердечно-сосудистого континуума (оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, нейрогуморальной активации, воспаления, апоптоза, внутриклубочковой гипертензии и АГ), ФР и маркер неблагоприятного течения ХСН. Поскольку подтвержден факт увеличения сывороточной концентрации МК у пациентов с ХСН, то необходим постоянный контроль этого биохимического показателя с достижением целевого уровня с учетом особенностей образа жизни, сопутствующих заболеваний и тяжести клинического состояния пациента. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Vera N. Larina

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Vladimir G. Larin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: larinav@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files