Роль желчных кислот в патогенезе функциональной диспепсии: незаполненная терапевтическая ниша

Полный текст

На сегодняшний день функциональная диспепсия (ФД) является одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и характеризуется отчетливой тенденцией к росту, особенно в западных странах [1, 2]. Согласно последнему систематическому обзору, распространенность ФД в западной популяции составляет 9,8-20,2%, а в восточной - 5,312,8% [3]. В соответствии с Римскими критериями IV пересмотра (2016 г.) под термином ФД понимают наличие одного и более симптомов у пациента: боль или жжение в эпигастрии, чувство переполнения в эпигастрии или раннее насыщение при отсутствии данных об органической (вторичной) патологии, способной объяснить эти симптомы (соответствие критериям должно иметь место при наличии симптомов в течение 3 мес с момента их появления, по крайней мере за 6 мес до установления диагноза) [2, 4]. «Яркость» восприятия абдоминальной боли, частое реци-дивирование жалоб и нередко меняющийся паттерн симптоматики приводят к значительному снижению качества жизни и работоспособности пациентов, актуализируя проблему ФД в структуре заболеваний гастроэнтерологического профиля [1]. Несмотря на существенные продвижения в области изучения механизмов, индуцирующих симптоматику ФД, к настоящему моменту единой этиопатогенетической модели формирования рассматриваемой патологии не существует [2, 5]. Традиционно нарушения моторики (замедление эва-куаторной функции, нарушение адаптивной релаксации) и сенситивности желудка (висцеральная гиперчувствительность к растяжению и прочим стимулам) считаются одними из основных патофизиологических механизмов ФД, лежащих в основе симптоматики заболевания [5-7]. Вместе с тем триггерные факторы, запускающие перечисленные механизмы, остаются неизвестными. Наиболее вероятно, что комбинация ряда физиологических, генетических, экологических и психологических факторов у конкретного пациента ведет к развитию определенных комбинаций моторных и сенситивных нарушений желудка, как следствие - к проявлению симптомов диспепсии [2, 5, 8]. Таким образом, на текущий момент этиопатогенез ФД рассматривается как сложный многогранный и мозаичный процесс, причинноследственные связи которого продолжают активно изучаться [2, 8]. Многочисленными исследованиями, проведенными к настоящему времени, продемонстрировано, что изолированная ФД встречается относительно редко и как правило сочетается с другими заболеваниями и патологическими состояниями ЖКТ, включая синдромом раздраженного кишечника (СРК), синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), а также функциональные заболевания желчного пузыря и сфинктера Одди [1, 8-10]. В крупнейшем метаанализе распространенность СРК у пациентов с ФД составила 37% (95% доверительный интервал - ДИ 30-45%) по сравнению с 7% (95% ДИ 5-10%) у лиц без проявлений диспепсии. Суммарное отношение шансов для СРК у пациентов с диспепсией было равно 8 (95% ДИ 5,74-11,16) [10]. Изменения моторики ЖКТ, наблюдаемые у пациентов с ФД и СРК, служат фактором риска развития СИБР [11]. В поддержании микроэкологического гомеостаза тонкой кишки особое значение имеет мигрирующий моторный комплекс III фазы, представляющий собой интенсивное фазовое и тоническое сокращение, которое начинается в желудке или проксимальном отделе кишечника и распространяется к толстой кишке, продвигая химус, а также эвакуируя микроорганизмы из тонкой кишки, обеспечивая естественную защиту от СИБР [8, 12]. В проведенных к настоящему времени исследованиях частота СИБР у пациентов с ФД варьирует в широком диапазоне от 12 до 56,5% [11, 13-17]. Помимо этого, в одном из исследований, проведенном в Японии, продемонстрировано, что СИБР по данным дыхательного водородного теста с глюкозой выявлен у 7,1% пациентов с рефрактерной ФД, а последующая 7-дневная антибактериальная терапия в этой группе привела не только к разрешению СИБР, но и к преодолению рефрак-терности, ассоциированной с регрессом симптоматики ФД [18]. Учитывая частый перекрест ФД и СРК, вполне вероятно, что СИБР, ассоциированный с альтерацией кишечного микробиома может играть непосредственную роль в формировании этих заболеваний, по крайней мере примерно у 1/3 пациентов [8, 19-21]. Экспериментальные и клинические исследования, проведенные к настоящему времени, продемонстрировали, что качественные и количественные изменения кишечного микробиома (вследствие антибиотикотерапии, диетических факторов и/или перенесенного острого инфекционного гастроэнтерита) способны оказывать негативное влияние на структурно-функциональную стабильность плотных контактов кишечника, приводя к повышенной проницаемости слизистой оболочки и поступлению различных внутрипросветных факторов в собственную пластинку, способствуя активации резидентных иммунокомпетентных клеток [21-23]. Так, у пациентов с ФД отмечается альтерация компонентов плотных контактов, заключающаяся в снижении экспрессии окклюдина, клаудина-1 и ZO-1, что коррелирует с активацией тучных клеток и эозинофилов в слизистой [24, 25]. Действительно, к настоящему времени появляется все больше данных об увеличении количества тучных клеток и эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, что подчеркивают потенциальную роль воспалительных механизмов в патогенезе ФД [21-23]. Так, в недавнем метаанализе L. Du и соавт. (2018 г.), обобщившем результаты 37 исследований, продемонстрировано, что у пациентов с ФД по сравнению с группой контроля отмечается увеличение количества тучных клеток (стандартизованная разность средних 0,66, 95% ДИ 0,20-1,13, p=0,005) и эозинофилов (стандартизованная разность средних 0,95, 95% ДИ 0,66-1,24; p<0,001) в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки [26]. Данные клетки являются эффекторными и в случае активации вырабатывают большое количество цитокинов, способных оказывать влияние на чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, тем самым индуцируя возникновение феномена висцеральной гиперчувствительности и/или моторно-тонических нарушений гастродуоденальной зоны, которые проявляются развитием симптоматики ФД [8, 21, 22, 27]. Эти данные косвенно подтверждаются субоптимальной эффективностью традиционных методов медикаментозного лечения ФД [8, 28, 29]. Обращает на себя внимание существенная недооцененность ассоциаций билиарной дисфункции и ФД, которая наблюдается в литературе и как следствие - в практической деятельности специалистов. Вместе с тем у больных с функциональными заболеваниями билиарного тракта нередко регистрируется дуоденогастральный рефлюкс, вклад которого в генез симптомов диспепсии также часто недооценен [2, 8]. В работе K. Szadkowski и соавт. (2009 г.) с применением 24-часовой фиброоптической спектрофотометрии показано, что у пациентов с ФД регистрируются более частые и выраженные дуоденогастральные рефлюксы и более длительное нахождение билирубина в желудке [30]. В небольшом исследовании в Японии с назогастральной интубацией и аспирацией желудочного содержимого, проведением им-муноферментного анализа аспиратов показано высокое содержание желчных кислот при ФД по сравнению с контролем [31]. Эти изменения ассоциированы с изменением микробного спектра желудочного сока, проявляющимся в превалировании Bacteroidetes над Proteobacteria и отсутствием Acidobacteria [31]. Достоверно известно, что желчные кислоты играют непосредственную роль в регуляции моторики нижних отделов ЖКТ, а также оказывают детергентное действие на мембраны бактериальных клеток, влияя на качественный и количественный состав микрофлоры кишечника, а также защищая от развития СИБР [8]. В недавнем исследовании A. Fukui и соавт. (2020 г.) отмечались существенные отличия пристеночной микрофлоры верхних отделов ЖКТ, заключающиеся в увеличении Firmi-cutes и Streptococcus у пациентов с ФД в сравнении с лицами контроля [32]. Более того, данная работа показала, что относительная численность Streptococcus положительно коррелировала с симптомами ФД [32]. Помимо дуоденогаст-рального рефлюкса имеются ассоциации ФД с изменением функции желчного пузыря. Так, в исследовании N. Milinic и соавт. (2014 г.) показано, что ФД достаточно часто ассоциирована с гипофункцией желчного пузыря [33]. Помимо этого, в одном из недавних исследований с применением холесцинтиграфии продемонстрировано, что у 22,2% пациентов дискинезия желчного пузыря являлась причиной клинических проявлений ФД в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра [34]. Таким образом, генез моторных и сенситивных нарушений желудка, характерных для ФД, может заключаться в многогранных комплексных механизмах, базирующихся на изменениях качественного и количественного состава микрофлоры желудка и тонкой кишки под воздействием нарушений моторики нижележащих отделов ЖКТ и изменения композиции и времени экспозиции компонентов желчи в полости тонкой кишки и желудка. Последующая альтерация барьерной функции эпителия слизистой с активацией эффекторных резидентных иммунокомпетентных клеток в собственной пластинке индуцирует формирование висцеральной гиперчувствительности и/или моторно-тонических нарушений гастродуоденальной зоны. Эти патогенетические связи согласуются с разобранными выше моделями комор-бидности при ФД и находят свое отражение в низкой эффективности стандартных протоколов фармакотерапии данного функционального заболевания. Действительно, доступные на сегодняшний день методы медикаментозного лечения ФД обладают субоптимальной эффективностью, что иллюстрируется последними метаанализами, демонстрирующими высокие показатели NNT (number-needed-to-treat - число больных, которых необходимо лечить) как при применении ингибиторов протонной помпы (NNT 13), так и при использовании прокинетиков (NNT 7) [35, 36]. Эти данные открывают перспективы поиска новых решений, связанных с оптимизацией терапии ФД. С учетом названных патогенетических связей перспективными в рамках терапии ФД рассматриваются молекулы, оказывающие плейо-тропное положительное влияние на микробиоту кишечника и функциональное состояние билиарного тракта, такие как урсодезоксихолевая кислота (УДХК). УДХК - это вторичная нетоксичная желчная кислота, которая синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, являющейся продуктом бактериального окисления хенодезоксихолевой кислоты [37, 38]. Основная функция вторичных желчных кислот заключается в переваривании пищевых липидов и жирорастворимых витаминов в кишечнике [37]. Вместе с тем недавние экспериментальные исследования показали, что вторичные желчные кислоты, в частности УДХК, играют важную роль в поддержании качественного и количественного баланса кишечной микрофлоры, подавляя бактерии, обладающие провоспалитель-ными свойствами [28, 29]. В некоторых работах показано, что УДХК успешно супрессирует воспалительный процесс в тонкой кишке за счет уменьшения бактериальной транслокации, повышения продукции муцина и ингибирования индуцированного липополисахаридом увеличения кишечной проницаемости и апоптоза энтероцитов на модельных животных [29]. В целом можно сделать вывод, что УДХК оказывает прямое и опосредованное модулирующее действие на состав кишечной микробиоты, корригирующее дисбиотические изменения кишечника [39-41]. Помимо этого, УДХК считается одним из базисных средств для лечения функциональных заболеваний билиарной системы за счет стимуляции гепатобилиарной секреции, снижения ли-тогенности желчи, холеретического действия и противовоспалительного эффекта по отношению к слизистой и мышечному слою желчевыводящих путей (снижение инфильтрации иммунокомпетентными клетками, редукция активности циклооксигеназы 2-го типа) [42, 43]. При пероральном использовании УДХК происходит конкурентное замещение в общем пуле желчных кислот токсичных гидрофобных желчных кислот на гидрофильную УДХК, что значительно снижает индуцированный гидрофобными желчными кислотами апоптоз эпителиоцитов и оказывает цитопротективное действие этой молекулы [42]. Следует отметить, что описанный механизм цитопротекции УДХК носит универсальный характер, целиком и полностью реализуя потенциал молекулы в слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка при дуоденогастральном рефлюксе [44]. Таким образом, УДХК может рассматриваться как потенциальное средство для коррекции СИБР, билиарной дисфункции, дуоденогастрального рефлюкса, тесно ассоциированных у ряда пациентов с ФД. Для подтверждения названной гипотезы в 2019 г. авторы из Южной Кореи провели пилотное рандомизированное контролируемое исследование [45], включившее в себя 24 пациентов с диагнозом ФД, выставленным в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра, и ассоциированным с СИБР. В процессе рандомизации сформировали две группы: 1-я группа получала УДХК (100 мг 3 раза в сутки), а во 2-й группе лекарственной интервенции не осуществлялось. До начала терапии и спустя 2 мес состояние пациентов оценивалось при помощи валидированного в Южной Корее опросника выраженности симптомов диспепсии (NDI-K). Согласно полученным результатам исследования, в группе, получавшей УДХК, отмечалось статистически значимое снижение показателей NDI-K через 2 мес (37,2±19,5 против 20,2±11,6, р=0,022). При сравнении результирующих показателей по опроснику между группами также отмечались достоверные отличия в пользу 1-й группы к концу периода наблюдения (20,2±1,6 против 37,6±21,0, p=0,037); см. рисунок. Помимо этого, хотя статистически значимой разницы получено не было, большая доля пациентов в группе УДХК по сравнению с группой контроля отмечали существенное облегчение симптомов, связанных с ФД, в течение периода исследования (60,0% против 22,2%, p=0,170). По данным дыхательного водородного теста число пациентов с СИБР в группе, принимавшей УДХК, сократилось с 40 до 10%, в то время как в группе контроля изменений не произошло. Таким образом, результаты данного рандомизированного контролируемого пилотного исследования показали, что применение УДХК в дозе 100 мг 3 раза в сутки в течение Регресс симптомов диспепсии на фоне терапии УДХК по данным опросника NDI-K [45]. й До лечения Через 2 мес 60 дней способствует регрессу клинических проявлений ФД (по данным опросника) и признаков СИБР (по данным дыхательного теста). В группе контроля столь значимых улучшений не произошло [45]. К настоящему времени на фармацевтическом рынке России УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Важно отметить, что оптимальным препаратом УДХК, представленным в нашей стране, является референтный для Евросоюза препарат Урсофальк (Германия) [46, 47]. Такой статус препарата базируется на качестве субстанции, обширной доказательной базе, а также скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки. По данным исследований, применение Урсофалька обеспечивает более высокую концентрацию УДХК в желчи и печени, чем некоторые аналоги, произведенные в Евросоюзе и Японии [48]. Чем выше концентрация УДХК в печени и желчи, тем выше эффективность терапии: возможно применение меньших доз препарата, а также отмечается более быстрое наступление клинического эффекта [46, 48]. Преимущество в эффективности Урсофалька перед другими препаратами УДХК, представленными в Российской Федерации, продемонстрировано в недавнем исследовании И.Б. Хлынова и соавт. (2019 г.), оценивающем динамику растворения билиарного сладжа. Так, спустя 3 мес наблюдения эффективность элиминации сладжа при применении Урсофалька составила 43%, что в 2 раза выше, чем при использовании других препаратов УДХК со статистической значимостью. При этом достоверная разница в эффективности между препаратами сохранялась на протяжении всего времени наблюдения (до 12 мес включительно) [49]. Аналогичные результаты продемонстрированы в недавно опубликованном исследовании Л.И. Буторовой и соавт. (2020 г.) с участием 225 пациентов с билиарным слад-жем. Сравнительный анализ показал, что через 3 мес применения Урсофалька доля регресса сладжа достигала 80%, а через 6 мес терапии - 95,65%, тогда как в группе пациентов, принимавших другие препараты УДХК, соответствующие показатели были равны 46,36 и 67,27% [50]. Заключение Для ФД, чрезвычайно распространенного заболевания современного человечества, характерен малоубедительный ответ на любой режим монофармакотерапии, что вызывает существенные сложности в практическом здравоохранении. Единственным разумным объяснением отсутствия «универсального» и сверхэффективного лекарства является многогранный патогенез ФД, причем единые механизмы, типичные для большинства пациентов, могут синхронно или метахронно комбинироваться с множеством других патогенетических факторов, объясняя полный или частичный эффект в одних случаях и полную рефрактерность в других, казалось бы, аналогичных клинических ситуациях. Эссенциальная роль желчных кислот в пищеварении, регуляции моторики, поддержании состава кишечной микробиоты продолжает исследоваться и сегодня находит новое направление при изучении патофизиологии ФД. Доказанная эффективность УДХК в лечении рефлюкс-гастрита и плейотро-пные интестинальные эффекты этого препарата через призму первых контролируемых исследований открывают перспективы применения УДХК в качестве адъювантного к базовой терапии средства при ФД. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Юрий Александрович Кучерявый

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Дмитрий Николаевич Андреев

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Email: dna-mit8@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, науч. сотр. лаб. функциональных методов исследования в гастроэнтерологии

Николай Германович Андреев

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Список литературы

Дополнительные файлы