Возможности реперфузионной терапии пациентов с острым инфарктом миокарда

Полный текст

Прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМп5Т) обусловлен тактикой ведения, возможностью выполнения догоспитальной тромболитической терапии (ТЛТ), чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Вторым важным фактором является время первого медицинского контакта до выполнения реперфузионной терапии больным с ОИМп.кТ'. Пациента необходимо доставить в стационар для первичного ЧКВ в первые 120 мин, в ангиографическую лабораторию. Если ожидаемое время более 120 мин, оценивают возможность выполнения ТЛТ на догоспитальном этапе. Быстрая реперфузия инфарктсвязанной коронарной артерии первичным ЧКВ или ТЛТ с последующим ЧКВ является основой лечения ОИМп.кТ'. По данным исследования Comparison of Primary Angioplasty and Pre-hospital Fibrinolysis in Acute Myocardial Infarction (CAPTIM) не получено статистически значимых различий по конечным точкам: смерть, рецидив острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульт. В первые 3 ч ОИМ нет преимуществ стратегий медикаментозной реперфузии или ЧКВ, у больных после 3 ч развития ОИМп.кТ' приоритет имеет коронарная ангиопластика [1]. При снижении сегмента ST по данным электрокардиограммы (ЭКГ) на 50% и более через 60-90 мин после введения тромболи-тика тромболизис считается эффективным. При безуспешной ТЛТ пациента направляют на спасительное ЧКВ [2]. Отсроченное ЧКВ выполняется при эффективной ТЛТ через 3-24 ч после введения тромболитика. По данным исследования Analysis of the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regime (ASSENT-4), ранние ЧКВ ассоциируются с увеличением развития геморрагических инсультов, а при позднем ЧКВ увеличивается риск повторной ишемии миокарда и рецидивов ИМ [3]. Возраст является одним из весомых факторов, влияющих на прогноз пациентов с ОИМ [4]. Несмотря на проведение реваскуляризации, летальность больных старческого возраста остается высокой при ОИМп.5Т по сравнению с молодыми пациентами [5]. Данные метаанализа Rescue Angioplasty Versus Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis (REACT) подтверждают, что спасительное ЧКВ у пациентов >75 лет имеет преимущества по сравнению с тромболизисом и медикаментозной терапией (МТ) [6]. Целесообразно проведение спасительного ЧКВ (рекомендация IA) для пациентов с ОИМ независимо от возраста [7]. Комплексная оценка клинической и лабораторной характеристики пациентов на госпитальном этапе предопределяет прогноз пациентов. Мониторинг лабораторных маркеров сердечной недостаточности (СН) в течение госпитализации пациентов с ОИМ позволяет оценить прогноз. Маркером нейрогормональной активации является мозговой натрийуретический пептид (NTproBNP) в развитии ОИМ [8]. Ишемия миокарда способствует увеличению синтеза NTproBNP, который определяет развитие СН, выживаемость у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [9]. Уровень одного из современных лабораторных маркеров - стимулирующего фактора роста (ST2), не зависит от пола пациента, индекса массы тела (ИМТ), наличия сопутствующих заболеваний. Увеличение значений ST2 отражает высокий риск развития неблагоприятных исходов в популяции, а также риск смерти, госпитализации у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [10]. Цель исследования - изучить клинико-лабораторную характеристику пациентов с ОИМп5Г в зависимости от тактики ведения. Материалы и методы В исследование включены 133 больных с диагнозом ОИМп5Г. Согласно рекомендациям Российского кардиологического общества (2007 г.), диагноз ОИМп5Г подтвержден на основании клиники, динамики ЭКГ и лабораторных значений кардиоспецифических маркеров: тропонина I, кретининфосфокиназы (КФК), МВ-КФК. Критерии включения: ОИМп5Г в 1-е сутки от начала заболевания, возраст 45 лет и старше, артериальная гипертония, острая СН (ОСН) по классификации T. Killip II-IV степени. Критерии исключения: сахарный диабет, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, женщины фертильного возраста, известные онкологические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, инфекционные заболевания. Оценивали объективные данные: частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД), диастолическое (ДАД), ИМТ. Лабораторные данные биохимического анализа крови: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСЛ), мочевина, креатинин, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD EPI, данные липидограмм, маркеры некроза миокарда. Инструментальные методы: ЭКГ в динамике лечения, эхокардиография. Уровень NTproBNT определяли в плазме иммунометри-ческим методом с использованием реактивов иммунодиаг-ностических продуктов VITROS. Уровень ST2 определяли в плазме иммуноферментным методом (с помощью тест-систем фирмы Presage ST2 Assay Critical Diagnostics, UC). Всем пациентам с ОИМп5Г проводились клиническое, лабораторное и инструментальное обследования на визите госпитализации и при выписке из стационара. Забор крови у больных выполнялся при поступлении до начала госпитального лечения и в день выписки. Пациенты разделены на группы, в зависимости от тактики ведения: получившие догоспитальную ТЛТ, ЧКВ, МТ. Учитывая шкалу Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), рассчитывали прогноз госпитальной летальности пациентов: <126 баллов - низкий риск (<2%) госпитальной летальности; 126-154 балла - средний риск (2-5%); >154 баллов - высокий риск (>5%), а также летальность в течение 6 мес после ОИМ [11]. В шкале GRACE используют клинико-инструментальные критерии: возраст, класс ОСН по классификации T. Killip (1967 г.), регистрация остановки сердца, определение ЧСС, САД, оценка сегмента ST по данным ЭКГ, уровень креатинина в крови, концентрация маркеров некроза миокарда. Статистическая обработка проводилась с применением пакета статистических программ Statistica 10.0 for Windows. Статистические различия оценивали с помощью непараметрических критериев: Уилкоксона и Манна-Уитни. С целью оценки зависимостей между переменными использовали метод вычисления коэффициентов корреляции Спирмена. Количественные данные представлены в виде средних значений M±o. Статистически значимыми различия считали при р<0,05. Результаты Своевременная реперфузионная терапия ОИМп.к'Т является залогом благоприятного прогноза и качества жизни пациентов. При этом в реальной клинической практике выбор реперфузии обусловлен рядом факторов: временем от начала заболевания, возможностью в короткий срок доставить пациента в отделение хирургического лечения, наличием сопутствующих заболеваний, согласия пациента на проведение медицинских вмешательств. Пациенты, включенные в исследование, разделены на группы в зависимости от тактики ведения ОИМп.к'Т: ТЛТ, ЧКВ, контрольную группу составили пациенты МТ. Современная МТ пациентов с ОИМпк'Т направлена на достижение целевого уровня показателей гемодинамики, липидного и углеводного обмена, а также коррекции факторов риска, влияющих на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [12]. Во все изучаемые группы пациентов с ОИМп.к'Т преимущественно включены мужчины: 1) в группе МТ - 73,8% мужчин и 26,2% женщин; 2) ЧКВ - 81,8% мужчин и 18,2% женщин; 3) ТЛТ - 69% мужчин и 31% женщин. По гендерному критерию во всех группах сопоставимо число мужчин и женщин (р>0,05). Причинами отказа от ТЛТ у изучаемых больных с ОИМп.к'Т являются позднее обращение пациентов за медицинской помощью, наличие недавно перенесенных оперативных вмешательств, у пациентов с кардиогенным шоком на догоспитальном этапе выполнялась пункция подключичной артерии. У женщин наличие сопутствующих заболеваний - причина отказа от выполнения коронарографи-ческого исследования. После выполнения коронарографии принималось решение о выполнении ЧКВ или необходимости аортокоронарного шунтирования. Известно, что при небольшом объеме некроза - 15-20% массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) глобальная функция сердечной мышцы остается сохраненной за счет увеличения сократительной способности неповрежденного миокарда. При поражении миокарда ЛЖ более 25% возможно развитие СН. Повреждение более 35% массы миокарда ЛЖ приводит к развитию отека легких, кардиогенного шока. Необходимо отметить, что ЧКВ эффективнее ТЛТ при кардиогенном шоке в первые 36 ч от начала развития ОИМ и при выполнении ангиопластики не позднее 18 ч от начала развития ОСН. При развитии тяжелой СН, отека легких, желудочковых аритмий, рецидивирующей ишемии миокарда через 12-24 ч от начала ОИМ рекомендовано проведение первичного ЧКВ. У больных с ОИМп.к'Т зависимость от степени ОСН по T. Killip в группе МТ: Killip II - 73,8%, III - 13,9%, IV - 12,3%; группе ЧКВ: Killip II - 94,5%, IV - 5,5%; группе догоспитальной ТЛТ: Killip II - 69,2%, III - 7,7%, IV - 23,1%. В группе ЧКВ у пациентов с ОИМп.к'Т отек легких и кардиогенный шок развивались реже на госпитальном этапе наблюдения. В табл. 1 представлена клинико-лабораторная характеристика пациентов с ОИМпк'Т в зависимости от тактики ведения. Средний возраст пациентов с ОИМп.кТ с ЧКВ статистически значимо моложе, чем в группе пациентов МТ (р<0,05) и ТЛТ (р<0,05); пациенты в группе МТ и после ТЛТ сопоставимы (р>0,05). Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ОИМпБТ в зависимости от тактики ведения Показатель МТ (n =65) ТЛТ (n=13) ЧКВ (n=55) Р МТ и ТЛТ МТ и ЧКВ ЧКВ и ТЛТ Возраст, лет 65,92±1,42 66,07±2,99 56,81±1,47 >0,05 <0,05 <0,05 Шкала GRACE, баллы 175,76±4,19 181,61±7,32 151,83±3,44 >0,05 <0,05 <0,05 САД, мм рт. ст. 134,98±3,92 129,23±8,60 139,63±3,25 >0,05 >0,05 >0,05 ДАД, мм рт. ст. 80,78±2,02 79,61±4,10 84,54±1,87 >0,05 >0,05 >0,05 ЧСС, уд/мин 83,45±2,59 83,23±4,34 83,09±2,27 >0,05 >0,05 >0,05 ИМТ, кг/м2 29,33±0,46 31,80±1,12 29,01±0,41 <0,05 >0,05 <0,05 Объем талии, см 90,87±1,17 97,30±3,55 88,43±0,95 <0,05 >0,05 <0,05 АСТ, ЕД/л 78,64±7,69 98,41±8,21 95,17±6,98 >0,05 >0,05 >0,05 АЛТ, ЕД/л 48,72±10,05 40,33±7,06 44,18±6,13 >0,05 >0,05 >0,05 КФК, ЕД/л 315,46±56,36 325,66±38,18 333,01±19,89 >0,05 >0,05 >0,05 МВ-КФК, ЕД/л 83,76±12,17 52,75±11,03 42,96±9,87 >0,05 <0,05 >0,05 Тропонин I, нг/мл 7,87±1,47 13,05±3,47 19,38±2,92 >0,05 <0,05 >0,05 Мочевина, ммоль/л 8,28±1,54 6,70±0,47 6,25±0,30 >0,05 >0,05 >0,05 Креатинин, мкмоль/л 87,07±5,03 87,91±6,94 80,24±3,54 >0,05 >0,05 >0,05 СКФ, мл/мин/1,73 м2 75,69±3,21 75,41±6,25 87,04±3,14 >0,05 <0,05 >0,05 По данным литературы, увеличение возраста и наличие сахарного диабета являются предиктором поздней госпитализации [13]. Известно, что среднее время от начала развития ОИМ до госпитализации больных старше 75 лет в клинической практике больше, чем в рандомизированных исследованиях: 4,7 ч против 2,1 ч. Выполнения реперфузии у больных с ОИМп5Г старческого возраста в клинической практике меньше, чем у пациентов более молодого возраста [14, 15]. Возможность выполнения реперфузионных мероприятий ограничена у пациентов старческого возраста, так как они имеют особенное восприятие боли, отсутствие типичного ангинозного приступа, что приводит к позднему обращению за медицинской помощью. Затруднение установки диагноза ОИМ у больных старшего возраста обусловлено изменением ЭКГ: полная блокада левой ножки пучка Гиса -33,8% пациентов старше 85 лет и 5% пациентов моложе 65 лет; перенесенный ранее ОИМ. Задержка госпитализации связана с когнитивными нарушениями, сопутствующими заболеваниями и социальными проблемами [16]. У пациентов с ОИМ по данным различных шкал оценивался риск госпитальной летальности в течение 30 дней, 3 и 6 мес, 1 года. При оценке госпитальной летальности по шкале GRACE в общей характеристике число пациентов с ОИМп5Г высокого риска составляет 60,9%, среднего - 30,8%, низкого - 8,3%. При риске летальности через 6 мес увеличится число пациентов высокого риска до 94,8% и среднего риска - всего лишь 5,2%. При оценке госпитальной летальности пациентов по шкале GRACE в группу МТ включены преимущественно больные с ОИМп5Г высокого риска -70,7% и среднего - 29,3%; в группе ЧКВ: большинство высокого риска - 43,6%, среднего - 36,4%, низкого - 20,0%; в группе ТЛТ: пациенты высокого риска - 84,6% и среднего -15,4%. Расчет 6-месячной летальности пациентов с ОИМп5Г в группе МТ и после ТЛТ: 100% имели высокий риск, а у больных после ЧКВ: высокий риск - 87,3%, средний - 12,7%. Так большинство пациентов с ОИМп5Г после реперфузионной терапии составили группу низкого и среднего риска госпитальной летальности по шкале GRACE; только 12,7% больных после ЧКВ имели средний риск 6-месячной летальности. По данным авторов, выявлены дополнительные факторы: наличие в анамнезе инсульта и инфаркта миокарда, ОСН и острого почечного повреждения, которые ассоциированы с летальностью больных с ОКС и исходной СКФ<60 мл/мин/1,73 м2. Для пациентов с ЧКВ указанные факторы являются более эффективными в прогнозе, чем шкала GRACE [17]. Общая смертность при ОИМп5Г - 15-25%, при этом 1/2 фатальных исходов развивается в первые 2 ч заболевания, проявляясь желудочковыми тахиаритмиями. Использование ТЛТ, ЧКВ, ацетилсалициловой кислоты (АСК) позволило снизить 30-дневную летальность до 6-8%. В нашем исследовании госпитальная летальность в общей группе пациентов с ОИМп5Г составила 5,3%, при этом в группе МТ - 7,7%, ЧКВ - 3,6%, в группе успешной ТЛТ госпитальных летальных исходов не было. Необходимо отметить, что летальный исход в группе без реперфузионной терапии обусловлен: 6,2% - кардиогенным шоком, 1,5% -отеком легких; в группе ЧКВ: 1,8% - кардиогенным шоком, 1,8% - нарушением ритма. При анализе гемодинамики пациентов с ОИМп5Г (см. табл. 1) уровни САД, ДАД, ЧСС в изучаемых группах сопоставимы (р>0,05). Группа пациентов после ТЛТ имели ИМТ и объем талии статистически значимо выше, чем в группе МТ (р<0,05) и после ЧКВ (р<0,05). При изучении биохимической картины пациенты с ОИМп5Г в анализируемых группах не отличаются по уровню АСТ, АЛТ, КФК, креатинина (р>0,05). При этом наибольшее значение СКФ имеют пациенты после ЧКВ. Максимальный уровень МВ-КФК выявлен у больных после МТ в отличие от пациентов после ЧКВ (р<0,05). Уровень тропонина I отражает объем повреждения миокарда при ОИМ. В нашем исследовании максимальный уровень тропонина I выявлен в группе после ЧКВ, что статистически значимо выше, чем в группе МТ. Значения тропонина I не отличаются в группе ТЛТ и ЧКВ (р>0,05). Проанализировав клинико-лабораторную характеристику, необходимо отметить, что пациенты после ЧКВ моложе, объем повреждения миокарда подтвержден поздним маркером некроза миокарда - тропонином I. Таким образом, максимальный уровень МВ-КФК выявлен у пациентов МТ, что отражает объем повреждения миокарда, а наибольший уровень тропонина I рассчитан у пациентов с ЧКВ и обусловлен более поздним временным промежутком от начала заболевания. Важно оценить прогноз пациентов с ОИМп5Г на госпитальном этапе лечения и выбрать своевременную тактику ведения больных. В настоящие время основными биомаркерами для оценки СН являются натрийуретические пептиды. При этом существует большое количество факторов, влияющих на изменение уровня NTproBNP [18]. В общей группе больных с ОИМп5Г уровень NTproBNP на визите поступления составлял 2683,95±299,05 пг/мл и на визите выписки - 2489,46±275,06 пг/мл (р>0,05), статисти- Таблица 2. Базисная терапия пациентов с ОИМпвТ на госпитальном этапе лечения, тактика в зависимости от ведения Показатель МТ, % ТЛТ, % ЧКВ, % Антикоагулянты 89,2 100 90,9 АСК 89,2 100 90,9 Клопидогрел /тикагрелор 98,5 100 98,2 b-АБ 80 84,6 89,1 Статины 80 100 94,5 ИАПФ 81,5 84,6 90,9 БРА 13,8 7,7‘ 3,6 ИАПФ/БРА 93,8 92,3 94,5 Нитраты 74,8 92,3 89,1 Антагонисты Са2+ 40 34,5 38,2 Фуросемид, внутривенно 27,7 34,5 21,8 Индапамид 29,2 100“ 18,2 Верошпирон 32,3 23,1 40,0 Тригрим 43,1 61,5 38,2 Инотропная терапия 12,3 7,7 0 ▲р<0,05 между группой ЧКВ и ТЛТ; ■р<0,05 между группой МТ и ТЛТ. чески значимо не отличался. В 1-е сутки ОИМп5Г уровень NTproBNP увеличивался и сохранялся высоким в течение госпитального этапа лечения. Рассчитаны положительные корреляции: уровень NTproBNP при поступлении с визитом выписки пациентов r=0,67 (р<0,01); уровень NTproBNP на визите поступления с функциональным классом хронической СН r=0,20 (р<0,04) и шкалой GRACE r=0,38 (р<0,01), что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Значения NTproBNP не имеют существенной динамики на госпитальном этапе лечения, что отражает неблагоприятный прогноз. На рис. 1 представлены данные NTproBNP у пациентов с ОИМп5Г в зависимости от выбранной терапии. Максимальные значения NTproBNP выявлены у пациентов МТ в сравнении с пациентами ТЛТ (р<0,05) и ЧКВ, получены статистически значимые различия (р<0,05) на визитах госпитализации и выписки. Уровень NTproBNP у больных ТЛТ и ЧКВ сопоставим (р>0,05). Необходимо отметить, что в динамике стационарного лечения уровень NTproBNP статистически не отличался во всех изучаемых группах (р>0,05). Таким образом, уровень NTproBNP увеличивался в 1-е сутки ОИМп5Г, определял развитие СН, но имел зависимости от возраста и других сопутствующих заболеваний. Независимо от выбора тактики ведения пациентов с ОИМп5Г уровень NTproBNP не изменялся в течение госпитального этапа лечения. В отличие от NTproBNP современный маркер СН ST2 не зависит от возраста, пола, наличия сопутствующей патологии. ST2 является предиктором госпитализации, смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний [18]. В 1-е сутки в общей группе пациентов с ОИМп5Г средний уровень ST2 составил 70,48±7,80 нг/мл, а при выписке из стационара выявлено снижение значений ST2 до 35,25±4,70 нг/мл (р<0,05). Концентрация ST2 имеет положительную корреляцию с уровнем тропонина I (r=0,21, р<0,05) и отрицательную корреляцию с фракцией выброса ЛЖ (r=0,21, р<0,05). Полученные данные подтверждают взаимосвязь уровня ST2 с объемом повреждения миокарда, а снижение ST2 до нормальных значений в динамике лечения отражает влияние на прогноз ОИМп5Г. При изучении уровня ST2 у больных с ОИМп5Г в динамике госпитального лечения в зависимости от тактики ведения получены статистически значимые различия (рис. 2). Уровень ST2 у пациентов с ОИМп5Г сопоставим в 1-е сутки заболевания во всех группах тактики ведения. Обращает на Рис. 1. Динамика уровня NTproBNP у пациентов с ОИМпЯТ в зависимости от тактики ведения. *р<0,05 - группа МТ статистически отличается от пациентов ТЛТ и ЧКВ на визите госпитализации в стационар и визите выписки пациента. Рис. 2. Динамика уровня ST2 у пациентов с ОИМпЯТ в зависимости от тактики ведения. *р<0,05 в динамике лечения групп МТ и ЧКВ. себя внимание, что значения ST2 снижаются за время госпитального лечения в группе МТ и ЧКВ (р<0,05), при этом у пациентов после ЧКВ - достигают нормального уровня; у пациентов после ТЛТ - сохраняются высокими (р>0,05). Таким образом, пациенты с ОИМп5Г после ЧКВ достигали нормальных значений ST2 на госпитальном этапе лечения, а у пациентов, получавших МТ и ТЛТ, уровень ST2 сохранялся высоким. В регистре РЕКОРД-3 назначения МТ у пациентов с ОКС составляет: АСК - 90%, клопидогрел/тикагрелор - 93%, двойная дезагрегантная терапия - 81%, варфарин/новые оральные антикоагулянты - 5%, b-адреноблокаторы (b-АБ) -87%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) -86%, статины - 84%. В регистр РЕКОРД-3 включены 2370 пациентов среднего возраста 64,6±12,0 года, из которых 37% пациентов с ОИМп5Г [19]. В нашем исследовании назначение терапии у всех изучаемых пациентов с ОИМп5Г составило: АСК - 90,9%, клопидо-грел/тикагрелор - 98,5%, варфарин/новые оральные антикоагулянты - 6,8%, b-АБ - 84,2%, ИаПФ/БРА - 93,9%, статины -87,9% (табл. 2), что соответствует данным литературы. При оценке МТ во всех группах больных с ОИМп5Г получено, что число пациентов, применяющих двойную деза-грегантную терапию, b-АБ, ИАПФ, антикоагулянты, диуретики, сопоставимо. Следует обратить внимание, что меньше пациентов получают статины в группе МТ по сравнению с группой ЧКВ (р<0,05). БРА преимущественно получали пациенты МТ по сравнению с больными после ЧКВ и ТЛТ. В структуре базисной терапии пациентов с ОИМп5Г двойная дезагрегантная терапия и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы составляют более 90%. Учитывая показатели гемодинамики, биохимические показатели, наличие сопутствующих заболеваний, часть пациентов не получали статины и Р-АБ. Независимо от выбора тактики ведения недостаточно факта назначения статинов и Р-АБ, а необходима титрация доз с целью улучшения прогноза заболевания. Назначение комплексной терапии ОИМп5Г на госпитальном этапе увеличивает приверженность терапии пациентов на этапе амбулаторного лечения. Таким образом, более 90% пациентов с ОИМп5Г получали двойную дезагрегантную, антикоагулянтную терапию, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; статины в группах ЧКВ и ТЛТ. Заключение Пациенты с ОИМп5Г без реперфузии были старше, имели выше риск госпитальной летальности по шкале GRACE по сравнению с пациентами после ЧКВ. Маркеры неблагоприятного прогноза NTproBNP и ST2 увеличивались в 1-е сутки ИМ. За время стационарного лечения ОИМп5Г уровень ST2 достигал референтных значений у пациентов, получивших хирургическую реперфузию. Оценку концентрации ST2 в динамике стационарного лечения пациентов с ОИМп5Г возможно использовать в качестве критерия успешной терапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Екатерина Викторовна Хоролец

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kata_maran@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. терапии Ростов-на-Дону, Россия

Сергей Владимирович Шлык

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии Ростов-на-Дону, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы