Эффективность нетакимаба у пациентов с псориатическим артритом, ранее не получавших ингибиторы фактора некроза опухоли а: субанализ результатов исследования PATERA

Полный текст

Псориатический артрит (ПсА) - это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов из группы спондилоартритов, ассоциированное с псориазом. Установлено, что в патогенезе ПсА принимают участие несколько цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ)-17А, который в больших количествах обнаруживается в синовиальной жидкости, коже, сыворотке крови [1]. ИЛ-17, воздействуя на кератиноциты, остеокласты, остеобласты, эндотелиальные клетки, стимулирует дальнейшую экспрессию хемокинов и активирует воспаление в органах-мишенях [2]. Нетакимаб (НТК) - гуманизированное моноклональное IgGX-антитело против ИЛ-17А. Эффективность НТК доказана в трех исследованиях III фазы у пациентов с бляшечным псориазом (BCD-085-7/PLANETA, NCT03390101), анкилозирующим спондилитом (BCD-085-5/ASTERA, NCT03447704) и ПсА (BCD-085-8/PATERA, NCT03598751) [3-5]. На сегодняшний день для лечения ПсА зарегистрирован ряд генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включая ингибиторы фактора некроза опухоли a (иФНО-a), ИЛ-17Л, ИЛ-12/23 и ИЛ-23. Согласно действующим рекомендациям в качестве первого ГИБП у большинства пациентов может быть использован любой препарат указанных классов [6]. Популяция клинических исследований НТК представлена как участниками с опытом применения иФНО-a, так и не получавшими ранее ГИБП. В рамках основного анализа результатов 24 нед исследования PATERA подтверждено превосходство НТК в дозе 120 мг над плацебо в смешанной популяции пациентов [5]. Цель - субанализ результатов исследования PATERA направлен на оценку эффективности и безопасности НТК у пациентов, ранее не получавших иФНО-a. Материалы и методы PATERA - международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы. Набор пациентов осуществлялся в 24 исследовательских центрах в Российской Федерации и Республике Беларусь. Исследование одобрено центральными регуляторными органами стран-участниц, этическими комитетами каждого центра, зарегистрировано в базе Национальных институтов здравоохранения США (ClinicalTrials.gov; NCT03598751) и проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики. В исследование включались пациенты старше 18 лет, которым не менее чем за 6 мес до включения установлен диагноз ПсА в соответствии с критериями CASPAR [7], с числом болезненных суставов (ЧБС)>3 из 68 и числом припухших суставов (ЧПС)>3 из 66, несмотря на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и базисными противовоспалительными препаратами, имеющие по крайней мере одну псориатическую бляшку диаметром 2 см и более, и/или псориаз ногтей, и/или документальное подтверждение бляшечного псориаза в анамнезе. В исследование включались пациенты с неадекватным ответом на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и базисными противовоспалительными препаратами. Допускалось применение не более двух иФНО-a с соответствующим отмывочным периодом перед включением. Основными критериями невключения являлось предшествующее применение моноклональных антител против ИЛ-17, а также против ИЛ-12/23. После подтверждения соответствия критериям участия в исследовании пациенты рандомизированы в группы НТК и плацебо в соотношении 1:1. Рандомизация проводилась с учетом факторов стратификации: предшествующее применение ГИБП (да/нет) и текущее использование метотрексата (да/нет). Основной этап исследования представлен ослепленным периодом (0-24 нед) и последующей открытой фазой. НТК применялся в дозе 120 мг в виде подкожных инъекций (два преднаполненных шприца, содержащих 60 мг НТК в 1,0 мл) на 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10-й неделях и далее один раз в 4 нед начиная с 14-й недели. Плацебо использовалось в аналогичные сроки в виде 2 подкожных инъекций по 1,0 мл. Введение НТК и плацебо выполнялось персоналом исследовательского центра. Первичной конечной точкой исследования являлась доля пациентов, достигших улучшения на 20% по критериям ACR на 24-й неделе. Пациенты группы плацебо, не достигшие ACR20 на 16-й неделе, переводились на терапию НТК с сохранением ослепления. Основной анализ эффективности выполняли на 24-й неделе. В данной статье представлены результаты субанализа данных 24-недельного двойного слепого периода исследования в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a. Параметры оценки эффективности: • ACR20/50/70 - 20/50/70% улучшение по критериям American College of Rheumatology; • PsARC - ответ в соответствии с критериями Psoriatic Arthritis Response Criteria; • минимальная активность заболевания, определяемая наличием как минимум 5 из 7 следующих критериев: ЧБС<1, ЧПС<1, Psoriasis Area Severity Index - PASI<1 или Body Surface Area (BSA)<3, оценка боли по визуальной аналоговой шкале 15 мм и менее, оценка активности заболевания пациентом по визуальной аналоговой шкале 20 мм и менее, HAQ DI<0,5, число воспаленных энтезисов - 1 и менее; • PASI 75/90/100 - 75/90/100% улучшение индекса площади и степени тяжести псориаза у пациентов с исходным значением BSA>3; • DAS28-СРБ(4) - индекс активности ПсА (Disease Activity Score 28-joint count C-reactive protein); • DAPSA - индекс активности ПсА (Disease Activity in Psoriatic Arthritis); • BASDAI - Батский индекс активности (Bath AS Disease Activity Index); • ASDAS-СРБ - индекс активности с учетом С-реактив-ного белка (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); • HAQ DI - индекс оценки функционального статуса (Health Assessment Questionnaire Disability Index); • LEI - Лидский индекс энтезита (Leeds Enthesitis Index) у пациентов с исходным значением LEI>0; • LDI - Лидский индекс дактилита (Leeds Dactylitis Index) у пациентов с исходным значением LDI>0; • NAPSI - индекс тяжести псориаза ногтей (Nail Psoriasis Severity Index) у пациентов с исходным значением NAPSI>0. Параметры безопасности Регистрация нежелательных явлений (НЯ) осуществлялась в соответствии с общими критериями токсичности (NCI-CTCAE, версия 5.0) с последующей систематизацией согласно медицинскому словарю терминов медицинско-правовой деятельности (MedDRA, версия 22.0) и группировкой по системно-органным классам и терминам предпочтительного употребления. В соответствии с терминологией, принятой в ICH E2A, НЯ определялось как любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения исследуемой терапии, которое может и не иметь причинно-следственной связи с ее применением. Под нежелательными реакциями (НР) понимали все негативные реакции, связанные с применением исследуемой терапии [8]. Обязательной регистрации подлежали все НЯ со 2-й степенью тяжести. НЯ 1-й степени регистрировались в случае клинической значимости, по мнению исследователя. Статистические методы Субанализ эффективности терапии проводился в подпопуляции всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat - ITT), не получавших ранее иФНО-a. Поскольку все рандомизированные пациенты получили хотя бы одно введение НТК или плацебо, субанализ безопасности проводился в той же подпопуляции пациентов. Таблица 1. Характеристика подгруппы пациентов, не получавших ранее иФНО-a Показатель НТК (n= 75) Плацебо (n=80) Возраст, лет, М±6 44,3±11,9 42,8±12,5 Индекс массы тела, кг/м2, М±6 28,4±5,6 27,3±5,2 Мужчины, n (%) 40 (53,3) 39 (48,8) Раса, n (%) Европеоидная 74 (98,7) 79 (98,8) Монголоидная 1 (1,3) 1 (1,2) Продолжительность заболевания, годы, М±6 4,5±4,6 5,1±6,3 DAPSA, М±6 32,7±12,7 34,7±16,5 DAS28-СРБ(4), М±6 4,6±1,0 4,4±1,1 HAQ DI, М±6 1,1±0,6 1,2±0,6 ЧБС (66/68), М±6 13,7±10,5 12,5±10,1 ЧПС (66/68), М±6 7,1±4,7 7,8±7,7 PASI*, М±6 15,5±11,3 11,5±9,6 BSA>3%, n (%) 56 (74,7) 56 (70,0) LEI>0, n (%) 32 (42,7) 39 (48,8) LDI>0, n (%) 23 (30,7) 23 (28,8) NAPSI>0, n (%) 58 (77,3) 62 (77,5) Воспалительная боль в спине, n (%) 42 (56,0) 36 (45,0) Терапия ПсА (на момент скрининга) Применение метотрексата, n (%) 66 (88,0) 68 (85,0) Применение системных глюкокортикоидов, n (%) 6 (8,0) 12 (15,0) *Пациенты с исходным значением BSA>3. Таблица 2. Эффективность на 24-й неделе в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a Показатель НТК (n=75) Плацебо (n=80) Р ACR20, n (%) 62 (82,7) 9 (11,3) <0,0001 ACR50, n (%) 53 (70,7) 6 (7,5) <0,0001 ACR70, n (%) 38 (50,7) 3 (3,8) <0,0001 PsARC, n (%) 64 (85,3) 23 (28,8) <0,0001 Минимальная активность ПсА, n (%) 36 (48,0) 1 (1,3) <0,0001 PASI75a 48 (85,7) 7 (12,5) <0,0001 PASI90a 40 (71,4) 5 (8,9) <0,0001 PASI100a 28 (50,0) 5 (8,9) <0,0001 NAPSI 0b 20 (34,5) 4 (6,5) 0,0003 LEI 0c 22 (68,8) 2 (5,1) <0,0001 LDI 0d 18 (78,3) 3 (13,0) <0,0001 Изменение относительно исходных значений, М±Ь BASDAIe -3,2±2,2 -0,5±1,6 <0,0001 ASDAS-СРБ'’ -1,7±1,0 -0,3±0,7 <0,0001 PASIa* -91,9±14,1 -9,0±65,4 <0,0001 DAS28-СРБ(4) -2,2±1,1 -0,4±0,9 <0,0001 HAQ DI -0,6±0,5 -0,1±0,5 <0,0001 DAPSA -23,3±13,0 -4,9±11,7 <0,0001 эПациенты с исходным значением BSA>3; ьпациенты с исходным значением NAPSI>0; спациенты с исходным значением LEI>0; Пациенты с исходным значением LDI>0; епациенты с исходным наличием воспалительной боли в спине; Представлен процент изменения относительно исходных значений. Для пациентов группы плацебо, которые не достигли ACR20 на 16-й неделе, анализ осуществлялся в соответствии со стратегией while on treatment [9]: на 24-й неделе ис Таблица 3. Сводные данные по безопасности за 24 нед терапии в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a Показатель НТК n=75 Плацебо n=80 Плацебо/НТК n=67 0-24 нед 18-24 нед абс. % абс. % абс. % НЯ 30 40,0 22 27,5 8 11,9 НЯ, связанные с терапией (НР) 11 14,7 7 8,8 0 0 Тяжелые НЯ 4 5,3 3 3,8 2 3,0 Тяжелые НЯ, связанные с терапией (НР) 1 1,3 2 2,5 0 0 СНЯ 0 0 0 0 2 3,0 Серьезные НР 0 0 0 0 0 0 Досрочное выбывание из исследования по причине НЯ 0 0 0 0 0 0 Наиболее частые НЯ>5% Лимфопения 3 4,0 5 6,3 1 1,5 Г иперхолестеринемия* 10 13,3 1 1,3 3 4,5 Повышение уровня АЛТ 5 6,7 3 3,8 0 0 Тяжелые НЯ 3-й степени Нейтропения 2 2,7 1 1,3 0 0 Лимфопения 0 0 2 2,5 0 0 Повышение АД 1 1,3 0 0 0 0 Г иперхолестеринемия 1 1,3 0 0 0 0 Ангионевротический отек 0 0 0 0 1 1,5 Метроррагия 0 0 0 0 1 1,5 НЯ, связанные с терапией (НР) Нейтропения 1 1,3 1 1,3 0 0 Лейкопения 1 1,3 1 1,3 0 0 Лимфопения 1 1,3 3 3,8 0 0 Лимфоцитоз 1 1,3 0 0 0 0 Инфекция верхних дыхательных путей 1 1,3 1 1,3 0 0 Латентная туберкулезная инфекция 1 1,3 0 0 0 0 Г ипербилирубинемия 3 4,0 0 0 0 0 Повышение уровня аспартатаминотрансферазы 1 1,3 1 1,3 0 0 Повышение уровня АЛТ 3 4,0 2 2,5 0 0 Г иперхолестеринемия 1 1,3 0 0 0 0 Повышение АД 1 1,3 0 0 0 0 Повышение систолического АД 1 1,3 0 0 0 0 Повышение диастолического АД 1 1,3 0 0 0 0 Примечание. АД - артериальное давление. пользовались оценки 16-й недели. Сравнение долей проводилось с помощью критерия х2 Пирсона с поправкой Йетса. Отсутствие оценки показателя на визите рассматривалось как отсутствие ответа (non-responder imputation). Для сравнения изменений количественных показателей относительно их исходных значений использовался t-критерий Стьюдента. Для восстановления пропущенных значений применялся метод множественной импутации (multiple imputation). Результаты Исследуемая популяция С июля 2018 г. по декабрь 2018 г. в исследование рандомизированы 194 пациента, 155 из которых ранее не получали ГИБП (75 в группе НТК, 80 в группе плацебо). Все участники получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата или плацебо, 2 пациента группы НТК досрочно прекратили участие в исследовании по причинам отзыва информированного согласия и некомплаентности. Таким образом, анализируемый период завершили 153 пациента из 155, не получавших ранее иФНО-a (73 в группе НТК, 80 в группе плацебо). Исходные характеристики Демографические характеристики пациентов, а также исходные характеристики заболевания сопоставимы в 2 группах (табл. 1). Более 80% участников в каждой группе получали метотрексат на момент включения в исследование; 8,0% участников в группе НТК и 15,0% в группе плацебо получали системные глюкокортикоиды. В группе плацебо 67 (83,8%) пациентов не достигли ответа ACR20 на 16-й неделе, в связи с чем переведены на терапию НТК. Оценка эффективности Результаты анализа эффективности представлены в табл. 2. Пациенты в группе НТК статистически значимо чаще достигали улучшения на 24-й неделе по сравнению с группой плацебо. Значимое превосходство НТК над плацебо установлено уже в течение 1-го месяца после начала терапии (см. рисунок): доля пациентов с ответом ACR20 в группе НТК превышала таковую в группе плацебо на 1-й неделе (р=0,0034), с ответом PASI75 - на 4-й неделе (р<0,0001). Применение НТК приводило к значимому улучшению состояния кожного покрова (среди пациентов с исходным BSA>3) и снижению общей активности заболевания [оценка по индексам [')AS28-GPI>(/1), DAPSA] по сравнению с исходными значениями начиная с 1-й недели. У пациентов, исходно имевших воспалительную боль в спине, изменение индексов ASDAS-СРБ и BASDAI относительно исходных значений было более выраженным в группе НТК на протяжении всего анализируемого периода (р<0,0001). Доли пациентов, достигших полного разрешения энтезита, дактилита и поражения кожного покрова на 24-й неделе (LEI=0, LDI=0, NAPSI=0), выше в группе НТК по сравнению с группой плацебо (р<0,0001). Оценка безопасности Результаты анализа безопасности представлены в табл. 3. Не достигли ACR20 на 16-й неделе и начиная с 18-й недели начали получать НТК 67 участников группы плацебо. Данные по НЯ после смены терапии у этих пациентов проанализированы отдельно (группа плацебо/НТК). У 40,0% пациентов в группе НТК и 27,5% в группе плацебо зарегистрировано как минимум одно НЯ (р=0,0995). Из них связь с терапией имели в 14,7 и 8,8% случаев. В большинстве случаев НЯ имели легкую и среднюю степень тяжести. НЯ 3-й степени по CTCAE 5.0 зафиксированы у 5,3 и 3,8% в группах НТК и плацебо соответственно. Отклонений 4-й степени и летальных исходов не зафиксировано. Наиболее частыми НЯ, встречавшимися у 5% пациентов и более, стали лимфопения, гиперхолестеринемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Другие НЯ наблюдались реже и в основном представлены отклонениями со стороны крови, инфекциями верхних дыхательных путей. Гиперхолестеринемия, зафиксированная у 13,3% в группе НТК и 1,3% в группе плацебо, стала единственным НЯ, значимо чаще встречавшимся в группе НТК (р=0,0038). Из всех зафиксированных случаев гиперхолестеринемии только один имел связь с терапией, по мнению исследователя. НР регистрировались в единичных случаях. Среди НР также превалировали лабораторные отклонения и отклонения со стороны крови. У одного пациента группы НТК получен положительный тест T-SPOT.TB на 24-й неделе. По результатам консультации фтизиатра установлен латентный туберкулез и назначена терапия изониазидом и пира-зинамидом, участие в клиническом исследовании продолжено. Дальнейшее наблюдение не выявило активной туберкулезной инфекции. У 11,9% пациентов группы плацебо/НТК в период 1824-я неделя зарегистрировано как минимум одно НЯ, у 3,0% НЯ имели тяжелую степень, НР отсутствовали. У 2 пациентов этой группы сообщалось о серьезных НЯ (СНЯ), не имевших связи с терапией. СНЯ представлены ангионевротическим отеком и метроррагией. Обсуждение Целью проведения субанализа результатов исследования PATERA являлась оценка эффективности и безопасности НТК у пациентов с активным ПсА, ранее не применявших иФНО-a. Полученные результаты соответствуют данным основного анализа общей популяции исследования, а именно: установлено, что применение НТК в качестве первого ГИБП у пациентов с ПсА приводит к выраженному снижению активности заболевания [5]. Отмечались не только уменьшение проявлений артрита, но и улучшение состояния кожного покрова: 50% пациентов, исходно имевших площадь пораженной поверхности тела 3% и более, достигли PASI100 к 24-й неделе. НТК статистически значимо чаще по сравнению с плацебо приводил к полному разрешению дактилита и энтезита на 24-й неделе. Более 1/3 пациентов достигли нулевого значения индекса NAPSI к моменту окончания анализируемого периода. Как в общей популяции исследования PATERA, так и в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a, НТК положительно влиял на аксиальные проявления, приводя к значительному снижению индексов BASDAI и ASDAS-СРБ, что согласуется с текущими представлениями об ингибиторах ИЛ-17А как о препаратах выбора для лечения ПсА у пациентов с воспалительной болью в спине [5, 6]. Результаты субанализа исследования PATERA соответствуют результатам, ранее полученным для других ингибиторов ИЛ-17А: и секукинумаб, и иксекизумаб эффективны как у пациентов без опыта терапии иФНО-a, так и у пациентов смешанной популяции [10-14]. Данные, полученные при оценке безопасности в рамках субанализа, не отличались от результатов в общей популяции исследования PATERA. Профиль безопасности НТК у пациентов с ПсА не отличался от профилей безопасности при применении у пациентов с анкилозирующим спондилитом и псориазом [3, 4]. НТК хорошо переносился, большинство НЯ имели легкую и среднюю степень тяжести. Профиль безопасности, характеризующийся наиболее частым возникновением лабораторных отклонений, отклонений со стороны крови и инфекций верхних дыхательных путей, согласуется с известными данными по безопасности секуки-нумаба и иксекизумаба [10-13]. Большая частота гиперхолестеринемии в группе НТК, вероятно, связана с более высоким исходным уровнем холестерина в группе НТК. Выводы НТК при применении у пациентов с ПсА, ранее не получавших иФНО-a, демонстрирует благоприятный профиль безопасности и приводит к подавлению активности ПсА, что делает возможным его применение для терапии ПсА в качестве первого ГИБП. Дополнительная информация Авторы В.В. Младов, А.В. Еремеева, А.В. Зинкина-Орихан являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Исследование спонсировалось ЗАО «БИОКАД». Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью. Информация о конфликте интересов В.В. Младов, А.В. Еремеева, А.В. Зинкина-Орихан являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД».

Об авторах

Татьяна Викторовна Коротаева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

Email: tatianakorotaeva@gmail.com
д-р мед. наук, зав. лаб. спондилоартритов и псориатического артрита Москва, Россия

Алексей Викторович Самцов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

д-р мед. наук, проф., зав каф. и клиники кожных и венерических болезней Санкт-Петербург, Россия

Владислав Ринатович Хайрутдинов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

д-р мед. наук, доц. каф. кожных и венерических болезней Санкт-Петербург, Россия

Андрей Леонидович Бакулев

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России

д-р мед. наук, проф., зав. каф. дерматовенерологии и косметологии Саратов, Россия

Владимир Валентинович Младов

ЗАО «БИОКАД»

менеджер по оценке технологий здравоохранения Санкт-Петербург, Россия

Анна Викторовна Еремеева

ЗАО «БИОКАД»

анд. мед. наук, вед. медицинский эксперт Санкт-Петербург, Россия

Арина Валерьевна Зинкина-Орихан

ЗАО «БИОКАД»

рук. отд. клинической разработки «Аутоиммунные и орфанные заболевания» Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы