Netakimab in anti-TNF-naive patients with psoriatic arthritis: subanalysis of PATERA clinical trial

Full Text

Псориатический артрит (ПсА) - это хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов из группы спондилоартритов, ассоциированное с псориазом. Установлено, что в патогенезе ПсА принимают участие несколько цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ)-17А, который в больших количествах обнаруживается в синовиальной жидкости, коже, сыворотке крови [1]. ИЛ-17, воздействуя на кератиноциты, остеокласты, остеобласты, эндотелиальные клетки, стимулирует дальнейшую экспрессию хемокинов и активирует воспаление в органах-мишенях [2]. Нетакимаб (НТК) - гуманизированное моноклональное IgGX-антитело против ИЛ-17А. Эффективность НТК доказана в трех исследованиях III фазы у пациентов с бляшечным псориазом (BCD-085-7/PLANETA, NCT03390101), анкилозирующим спондилитом (BCD-085-5/ASTERA, NCT03447704) и ПсА (BCD-085-8/PATERA, NCT03598751) [3-5]. На сегодняшний день для лечения ПсА зарегистрирован ряд генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), включая ингибиторы фактора некроза опухоли a (иФНО-a), ИЛ-17Л, ИЛ-12/23 и ИЛ-23. Согласно действующим рекомендациям в качестве первого ГИБП у большинства пациентов может быть использован любой препарат указанных классов [6]. Популяция клинических исследований НТК представлена как участниками с опытом применения иФНО-a, так и не получавшими ранее ГИБП. В рамках основного анализа результатов 24 нед исследования PATERA подтверждено превосходство НТК в дозе 120 мг над плацебо в смешанной популяции пациентов [5]. Цель - субанализ результатов исследования PATERA направлен на оценку эффективности и безопасности НТК у пациентов, ранее не получавших иФНО-a. Материалы и методы PATERA - международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы. Набор пациентов осуществлялся в 24 исследовательских центрах в Российской Федерации и Республике Беларусь. Исследование одобрено центральными регуляторными органами стран-участниц, этическими комитетами каждого центра, зарегистрировано в базе Национальных институтов здравоохранения США (ClinicalTrials.gov; NCT03598751) и проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и надлежащей клинической практики. В исследование включались пациенты старше 18 лет, которым не менее чем за 6 мес до включения установлен диагноз ПсА в соответствии с критериями CASPAR [7], с числом болезненных суставов (ЧБС)>3 из 68 и числом припухших суставов (ЧПС)>3 из 66, несмотря на предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и базисными противовоспалительными препаратами, имеющие по крайней мере одну псориатическую бляшку диаметром 2 см и более, и/или псориаз ногтей, и/или документальное подтверждение бляшечного псориаза в анамнезе. В исследование включались пациенты с неадекватным ответом на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и базисными противовоспалительными препаратами. Допускалось применение не более двух иФНО-a с соответствующим отмывочным периодом перед включением. Основными критериями невключения являлось предшествующее применение моноклональных антител против ИЛ-17, а также против ИЛ-12/23. После подтверждения соответствия критериям участия в исследовании пациенты рандомизированы в группы НТК и плацебо в соотношении 1:1. Рандомизация проводилась с учетом факторов стратификации: предшествующее применение ГИБП (да/нет) и текущее использование метотрексата (да/нет). Основной этап исследования представлен ослепленным периодом (0-24 нед) и последующей открытой фазой. НТК применялся в дозе 120 мг в виде подкожных инъекций (два преднаполненных шприца, содержащих 60 мг НТК в 1,0 мл) на 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10-й неделях и далее один раз в 4 нед начиная с 14-й недели. Плацебо использовалось в аналогичные сроки в виде 2 подкожных инъекций по 1,0 мл. Введение НТК и плацебо выполнялось персоналом исследовательского центра. Первичной конечной точкой исследования являлась доля пациентов, достигших улучшения на 20% по критериям ACR на 24-й неделе. Пациенты группы плацебо, не достигшие ACR20 на 16-й неделе, переводились на терапию НТК с сохранением ослепления. Основной анализ эффективности выполняли на 24-й неделе. В данной статье представлены результаты субанализа данных 24-недельного двойного слепого периода исследования в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a. Параметры оценки эффективности: • ACR20/50/70 - 20/50/70% улучшение по критериям American College of Rheumatology; • PsARC - ответ в соответствии с критериями Psoriatic Arthritis Response Criteria; • минимальная активность заболевания, определяемая наличием как минимум 5 из 7 следующих критериев: ЧБС<1, ЧПС<1, Psoriasis Area Severity Index - PASI<1 или Body Surface Area (BSA)<3, оценка боли по визуальной аналоговой шкале 15 мм и менее, оценка активности заболевания пациентом по визуальной аналоговой шкале 20 мм и менее, HAQ DI<0,5, число воспаленных энтезисов - 1 и менее; • PASI 75/90/100 - 75/90/100% улучшение индекса площади и степени тяжести псориаза у пациентов с исходным значением BSA>3; • DAS28-СРБ(4) - индекс активности ПсА (Disease Activity Score 28-joint count C-reactive protein); • DAPSA - индекс активности ПсА (Disease Activity in Psoriatic Arthritis); • BASDAI - Батский индекс активности (Bath AS Disease Activity Index); • ASDAS-СРБ - индекс активности с учетом С-реактив-ного белка (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); • HAQ DI - индекс оценки функционального статуса (Health Assessment Questionnaire Disability Index); • LEI - Лидский индекс энтезита (Leeds Enthesitis Index) у пациентов с исходным значением LEI>0; • LDI - Лидский индекс дактилита (Leeds Dactylitis Index) у пациентов с исходным значением LDI>0; • NAPSI - индекс тяжести псориаза ногтей (Nail Psoriasis Severity Index) у пациентов с исходным значением NAPSI>0. Параметры безопасности Регистрация нежелательных явлений (НЯ) осуществлялась в соответствии с общими критериями токсичности (NCI-CTCAE, версия 5.0) с последующей систематизацией согласно медицинскому словарю терминов медицинско-правовой деятельности (MedDRA, версия 22.0) и группировкой по системно-органным классам и терминам предпочтительного употребления. В соответствии с терминологией, принятой в ICH E2A, НЯ определялось как любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения исследуемой терапии, которое может и не иметь причинно-следственной связи с ее применением. Под нежелательными реакциями (НР) понимали все негативные реакции, связанные с применением исследуемой терапии [8]. Обязательной регистрации подлежали все НЯ со 2-й степенью тяжести. НЯ 1-й степени регистрировались в случае клинической значимости, по мнению исследователя. Статистические методы Субанализ эффективности терапии проводился в подпопуляции всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat - ITT), не получавших ранее иФНО-a. Поскольку все рандомизированные пациенты получили хотя бы одно введение НТК или плацебо, субанализ безопасности проводился в той же подпопуляции пациентов. Таблица 1. Характеристика подгруппы пациентов, не получавших ранее иФНО-a Показатель НТК (n= 75) Плацебо (n=80) Возраст, лет, М±6 44,3±11,9 42,8±12,5 Индекс массы тела, кг/м2, М±6 28,4±5,6 27,3±5,2 Мужчины, n (%) 40 (53,3) 39 (48,8) Раса, n (%) Европеоидная 74 (98,7) 79 (98,8) Монголоидная 1 (1,3) 1 (1,2) Продолжительность заболевания, годы, М±6 4,5±4,6 5,1±6,3 DAPSA, М±6 32,7±12,7 34,7±16,5 DAS28-СРБ(4), М±6 4,6±1,0 4,4±1,1 HAQ DI, М±6 1,1±0,6 1,2±0,6 ЧБС (66/68), М±6 13,7±10,5 12,5±10,1 ЧПС (66/68), М±6 7,1±4,7 7,8±7,7 PASI*, М±6 15,5±11,3 11,5±9,6 BSA>3%, n (%) 56 (74,7) 56 (70,0) LEI>0, n (%) 32 (42,7) 39 (48,8) LDI>0, n (%) 23 (30,7) 23 (28,8) NAPSI>0, n (%) 58 (77,3) 62 (77,5) Воспалительная боль в спине, n (%) 42 (56,0) 36 (45,0) Терапия ПсА (на момент скрининга) Применение метотрексата, n (%) 66 (88,0) 68 (85,0) Применение системных глюкокортикоидов, n (%) 6 (8,0) 12 (15,0) *Пациенты с исходным значением BSA>3. Таблица 2. Эффективность на 24-й неделе в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a Показатель НТК (n=75) Плацебо (n=80) Р ACR20, n (%) 62 (82,7) 9 (11,3) <0,0001 ACR50, n (%) 53 (70,7) 6 (7,5) <0,0001 ACR70, n (%) 38 (50,7) 3 (3,8) <0,0001 PsARC, n (%) 64 (85,3) 23 (28,8) <0,0001 Минимальная активность ПсА, n (%) 36 (48,0) 1 (1,3) <0,0001 PASI75a 48 (85,7) 7 (12,5) <0,0001 PASI90a 40 (71,4) 5 (8,9) <0,0001 PASI100a 28 (50,0) 5 (8,9) <0,0001 NAPSI 0b 20 (34,5) 4 (6,5) 0,0003 LEI 0c 22 (68,8) 2 (5,1) <0,0001 LDI 0d 18 (78,3) 3 (13,0) <0,0001 Изменение относительно исходных значений, М±Ь BASDAIe -3,2±2,2 -0,5±1,6 <0,0001 ASDAS-СРБ'’ -1,7±1,0 -0,3±0,7 <0,0001 PASIa* -91,9±14,1 -9,0±65,4 <0,0001 DAS28-СРБ(4) -2,2±1,1 -0,4±0,9 <0,0001 HAQ DI -0,6±0,5 -0,1±0,5 <0,0001 DAPSA -23,3±13,0 -4,9±11,7 <0,0001 эПациенты с исходным значением BSA>3; ьпациенты с исходным значением NAPSI>0; спациенты с исходным значением LEI>0; Пациенты с исходным значением LDI>0; епациенты с исходным наличием воспалительной боли в спине; Представлен процент изменения относительно исходных значений. Для пациентов группы плацебо, которые не достигли ACR20 на 16-й неделе, анализ осуществлялся в соответствии со стратегией while on treatment [9]: на 24-й неделе ис Таблица 3. Сводные данные по безопасности за 24 нед терапии в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a Показатель НТК n=75 Плацебо n=80 Плацебо/НТК n=67 0-24 нед 18-24 нед абс. % абс. % абс. % НЯ 30 40,0 22 27,5 8 11,9 НЯ, связанные с терапией (НР) 11 14,7 7 8,8 0 0 Тяжелые НЯ 4 5,3 3 3,8 2 3,0 Тяжелые НЯ, связанные с терапией (НР) 1 1,3 2 2,5 0 0 СНЯ 0 0 0 0 2 3,0 Серьезные НР 0 0 0 0 0 0 Досрочное выбывание из исследования по причине НЯ 0 0 0 0 0 0 Наиболее частые НЯ>5% Лимфопения 3 4,0 5 6,3 1 1,5 Г иперхолестеринемия* 10 13,3 1 1,3 3 4,5 Повышение уровня АЛТ 5 6,7 3 3,8 0 0 Тяжелые НЯ 3-й степени Нейтропения 2 2,7 1 1,3 0 0 Лимфопения 0 0 2 2,5 0 0 Повышение АД 1 1,3 0 0 0 0 Г иперхолестеринемия 1 1,3 0 0 0 0 Ангионевротический отек 0 0 0 0 1 1,5 Метроррагия 0 0 0 0 1 1,5 НЯ, связанные с терапией (НР) Нейтропения 1 1,3 1 1,3 0 0 Лейкопения 1 1,3 1 1,3 0 0 Лимфопения 1 1,3 3 3,8 0 0 Лимфоцитоз 1 1,3 0 0 0 0 Инфекция верхних дыхательных путей 1 1,3 1 1,3 0 0 Латентная туберкулезная инфекция 1 1,3 0 0 0 0 Г ипербилирубинемия 3 4,0 0 0 0 0 Повышение уровня аспартатаминотрансферазы 1 1,3 1 1,3 0 0 Повышение уровня АЛТ 3 4,0 2 2,5 0 0 Г иперхолестеринемия 1 1,3 0 0 0 0 Повышение АД 1 1,3 0 0 0 0 Повышение систолического АД 1 1,3 0 0 0 0 Повышение диастолического АД 1 1,3 0 0 0 0 Примечание. АД - артериальное давление. пользовались оценки 16-й недели. Сравнение долей проводилось с помощью критерия х2 Пирсона с поправкой Йетса. Отсутствие оценки показателя на визите рассматривалось как отсутствие ответа (non-responder imputation). Для сравнения изменений количественных показателей относительно их исходных значений использовался t-критерий Стьюдента. Для восстановления пропущенных значений применялся метод множественной импутации (multiple imputation). Результаты Исследуемая популяция С июля 2018 г. по декабрь 2018 г. в исследование рандомизированы 194 пациента, 155 из которых ранее не получали ГИБП (75 в группе НТК, 80 в группе плацебо). Все участники получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата или плацебо, 2 пациента группы НТК досрочно прекратили участие в исследовании по причинам отзыва информированного согласия и некомплаентности. Таким образом, анализируемый период завершили 153 пациента из 155, не получавших ранее иФНО-a (73 в группе НТК, 80 в группе плацебо). Исходные характеристики Демографические характеристики пациентов, а также исходные характеристики заболевания сопоставимы в 2 группах (табл. 1). Более 80% участников в каждой группе получали метотрексат на момент включения в исследование; 8,0% участников в группе НТК и 15,0% в группе плацебо получали системные глюкокортикоиды. В группе плацебо 67 (83,8%) пациентов не достигли ответа ACR20 на 16-й неделе, в связи с чем переведены на терапию НТК. Оценка эффективности Результаты анализа эффективности представлены в табл. 2. Пациенты в группе НТК статистически значимо чаще достигали улучшения на 24-й неделе по сравнению с группой плацебо. Значимое превосходство НТК над плацебо установлено уже в течение 1-го месяца после начала терапии (см. рисунок): доля пациентов с ответом ACR20 в группе НТК превышала таковую в группе плацебо на 1-й неделе (р=0,0034), с ответом PASI75 - на 4-й неделе (р<0,0001). Применение НТК приводило к значимому улучшению состояния кожного покрова (среди пациентов с исходным BSA>3) и снижению общей активности заболевания [оценка по индексам [')AS28-GPI>(/1), DAPSA] по сравнению с исходными значениями начиная с 1-й недели. У пациентов, исходно имевших воспалительную боль в спине, изменение индексов ASDAS-СРБ и BASDAI относительно исходных значений было более выраженным в группе НТК на протяжении всего анализируемого периода (р<0,0001). Доли пациентов, достигших полного разрешения энтезита, дактилита и поражения кожного покрова на 24-й неделе (LEI=0, LDI=0, NAPSI=0), выше в группе НТК по сравнению с группой плацебо (р<0,0001). Оценка безопасности Результаты анализа безопасности представлены в табл. 3. Не достигли ACR20 на 16-й неделе и начиная с 18-й недели начали получать НТК 67 участников группы плацебо. Данные по НЯ после смены терапии у этих пациентов проанализированы отдельно (группа плацебо/НТК). У 40,0% пациентов в группе НТК и 27,5% в группе плацебо зарегистрировано как минимум одно НЯ (р=0,0995). Из них связь с терапией имели в 14,7 и 8,8% случаев. В большинстве случаев НЯ имели легкую и среднюю степень тяжести. НЯ 3-й степени по CTCAE 5.0 зафиксированы у 5,3 и 3,8% в группах НТК и плацебо соответственно. Отклонений 4-й степени и летальных исходов не зафиксировано. Наиболее частыми НЯ, встречавшимися у 5% пациентов и более, стали лимфопения, гиперхолестеринемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Другие НЯ наблюдались реже и в основном представлены отклонениями со стороны крови, инфекциями верхних дыхательных путей. Гиперхолестеринемия, зафиксированная у 13,3% в группе НТК и 1,3% в группе плацебо, стала единственным НЯ, значимо чаще встречавшимся в группе НТК (р=0,0038). Из всех зафиксированных случаев гиперхолестеринемии только один имел связь с терапией, по мнению исследователя. НР регистрировались в единичных случаях. Среди НР также превалировали лабораторные отклонения и отклонения со стороны крови. У одного пациента группы НТК получен положительный тест T-SPOT.TB на 24-й неделе. По результатам консультации фтизиатра установлен латентный туберкулез и назначена терапия изониазидом и пира-зинамидом, участие в клиническом исследовании продолжено. Дальнейшее наблюдение не выявило активной туберкулезной инфекции. У 11,9% пациентов группы плацебо/НТК в период 1824-я неделя зарегистрировано как минимум одно НЯ, у 3,0% НЯ имели тяжелую степень, НР отсутствовали. У 2 пациентов этой группы сообщалось о серьезных НЯ (СНЯ), не имевших связи с терапией. СНЯ представлены ангионевротическим отеком и метроррагией. Обсуждение Целью проведения субанализа результатов исследования PATERA являлась оценка эффективности и безопасности НТК у пациентов с активным ПсА, ранее не применявших иФНО-a. Полученные результаты соответствуют данным основного анализа общей популяции исследования, а именно: установлено, что применение НТК в качестве первого ГИБП у пациентов с ПсА приводит к выраженному снижению активности заболевания [5]. Отмечались не только уменьшение проявлений артрита, но и улучшение состояния кожного покрова: 50% пациентов, исходно имевших площадь пораженной поверхности тела 3% и более, достигли PASI100 к 24-й неделе. НТК статистически значимо чаще по сравнению с плацебо приводил к полному разрешению дактилита и энтезита на 24-й неделе. Более 1/3 пациентов достигли нулевого значения индекса NAPSI к моменту окончания анализируемого периода. Как в общей популяции исследования PATERA, так и в подгруппе пациентов, ранее не получавших иФНО-a, НТК положительно влиял на аксиальные проявления, приводя к значительному снижению индексов BASDAI и ASDAS-СРБ, что согласуется с текущими представлениями об ингибиторах ИЛ-17А как о препаратах выбора для лечения ПсА у пациентов с воспалительной болью в спине [5, 6]. Результаты субанализа исследования PATERA соответствуют результатам, ранее полученным для других ингибиторов ИЛ-17А: и секукинумаб, и иксекизумаб эффективны как у пациентов без опыта терапии иФНО-a, так и у пациентов смешанной популяции [10-14]. Данные, полученные при оценке безопасности в рамках субанализа, не отличались от результатов в общей популяции исследования PATERA. Профиль безопасности НТК у пациентов с ПсА не отличался от профилей безопасности при применении у пациентов с анкилозирующим спондилитом и псориазом [3, 4]. НТК хорошо переносился, большинство НЯ имели легкую и среднюю степень тяжести. Профиль безопасности, характеризующийся наиболее частым возникновением лабораторных отклонений, отклонений со стороны крови и инфекций верхних дыхательных путей, согласуется с известными данными по безопасности секуки-нумаба и иксекизумаба [10-13]. Большая частота гиперхолестеринемии в группе НТК, вероятно, связана с более высоким исходным уровнем холестерина в группе НТК. Выводы НТК при применении у пациентов с ПсА, ранее не получавших иФНО-a, демонстрирует благоприятный профиль безопасности и приводит к подавлению активности ПсА, что делает возможным его применение для терапии ПсА в качестве первого ГИБП. Дополнительная информация Авторы В.В. Младов, А.В. Еремеева, А.В. Зинкина-Орихан являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД». Исследование спонсировалось ЗАО «БИОКАД». Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью. Информация о конфликте интересов В.В. Младов, А.В. Еремеева, А.В. Зинкина-Орихан являются сотрудниками ЗАО «БИОКАД».

About the authors

Tatiana V. Korotaeva

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: tatianakorotaeva@gmail.com
Moscow, Russia

Aleksei V. Samtsov

Kirov Military Medical Academy

Saint Petersburg, Russia

Vladislav R. Khairutdinov

Kirov Military Medical Academy

Saint Petersburg, Russia

Andrei L. Bakulev

Razumovsky Saratov State Medical University

Saratov, Russia

Vladimir V. Mladov

CJSC BIOCAD

Saint Petersburg, Russia

Anna V. Eremeeva

CJSC BIOCAD

Saint Petersburg, Russia

Arina V. Zinkina-Orikhan

CJSC BIOCAD

Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files