Изучение эффективности и безопасности препарата диметилоксобутилфосфонилдиметилат в комплексной терапии у пациентов с последствиями перенесенного ишемического инсульта

Полный текст

Изыскание новых лекарственных средств среди фосфорорганических соединений (ФОС) является одним из направлений научных исследований кафедры фармакологии Казанского государственного медицинского университета [1]. Первые лекарственные препараты, созданные на основе Информация об авторах / Information about the authors 'Белова Юлиана Алексеевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. неврологического отд-ния ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». E-mail: juliannabelova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1509-9608; SPIN-код: 8033-6503 Котов Сергей Викторович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии фак-та усовершенствования врачей ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». E-mail: kotovsv@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-8706-7317 'Yuliana A. Belova - Cand. Sci. (Med.), Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute. E-mail: juliannabelova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1509-9608; SPIN code: 8033-6503 Sergey V. Kotov - D. Sci. (Med.), Prof., Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute. E-mail: kotovsv@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-8706-7317 ФОС в 1950-1960-е годы и внедренные в медицинскую практику (армии и нибуфин), являлись антихолинэстеразными средствами. В дальнейшем исследования показали, что ФОС проявляют широкий спектр биологической активности: противомикробную, в том числе противотуберкулезную, противовирусную [2, 3], антибластомную [4], спазмолитическую [5], психотропную [6], защитную при отравлении антихолинэстеразными средствами [7], нормализующую мозговое кровообращение [8, 9]. Исследования проводились под общим руководством профессора И.В. Заиконниковой, итогом которых стало внедрение ряда оригинальных лекарственных средств: антибластомного (Глицифон), анти-ацидотического, церебропротекторного, нормализующего мозговое кровообращение, противовоспалительного (Ди-мефосфон) действия [1]. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, молекулярная масса - 208,20 г/моль, брутто-формула С8Н17О4Р) относится к группе синтетических малотоксичных неанти-холинэстеразных ФОС. Впервые синтезирован в 1952 г. в Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского филиала АН СССР и на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета. В 1983 г. диметилоксобутилфосфонилдиметилат разрешен для клинического использования в лекарственной форме 15% водного раствора для приема внутрь и наружного применения, а с 1993 г. одобрен для парентерального введения [10]. Согласно инструкции Димефосфон1 стабилизирует мембраны клеток, восстанавливая реактивность мозговых сосудов, улучшая функции больших полушарий и ствола головного мозга, уменьшает глубину нарушений сознания, восстанавливает цикл сон-бодрствование, рефлексы, дуги которых замыкаются через стволовые отделы, уменьшает выраженность пирамидных, мозжечковых, вестибулярных, зрительных и слуховых расстройств. Антиоксидантное действие осуществляется за счет предотвращения активации перекисного окисления липидов и повышения активности антиоксидантных ферментов в тканях головного мозга. Димефосфон усиливает энергетические процессы в мозге как напрямую, воздействуя непосредственно на митохондрии, так и косвенно, стимулируя гипофиз-тиреоидную систему, повышая потребление тканями тиреоидных гормонов, что сопровождается активизацией энергетических и катаболических процессов в митохондриях клеток. Проявляет свойства некоторых нейротрансмиттеров (ГАМК-позитивная, Н-холино- и дофаминергическая активность). Показания препарата Ди-мефосфон включают в себя острые и хронические нарушения мозгового кровообращения, последствия ишемического и геморрагического инсультов и черепно-мозговые травмы. Цель исследования - оценить эффективность и переносимость препарата Димефосфон в комплексной терапии у пациентов с последствиями перенесенного ишемического инсульта, с хронической цереброваскулярной недостаточностью вследствие атеросклероза и/или гипертонической болезни по сравнению с традиционной терапией пациентов. Первичной задачей программы стояло выявление и изучение динамики симптоматики различных параметров у пациентов с последствиями перенесенного ишемического инсульта, с хронической цереброваскулярной недостаточностью вследствие атеросклероза и/или гипертонической болезни в 2 группах: 1-й группе, получающей терапию препаратом Ди-мефосфон, и 2-й группе, контроля. Препарат Димефосфон в комплексной терапии вводился в течение 10 дней 2 раза в сутки внутривенно капельно: на один прием 1 ампулу (1 г) разводили в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Через 10 дней продолжался прием внутрь в течение 10 нед (2,5 мес) по 15 мл 15% раствора для приема внутрь 3 раза в сутки. Дополнительной задачей являлось проведение оценки и сравнения митохондриальной активности ферментов при цитохимическом исследовании периферической крови пациентов в 2 группах (1-й группы, Димефосфон, и 2-й группы, контроль) на 1-м визите и через 10 дней терапии. При этом оценивали активность 4 ферментов митохондрий, участвующих в углеводном обмене (лактатдегидрогеназа - ЛДГ), обмене аминокислот (глутаматдегидрогеназа - ГДГ), жирных кислот (a-глицерофосфатдегидрогеназа - a-ГФДГ), и II комплекса дыхательной цепи митохондрий (сукцинатдегидрогеназа - СДГ). Материалы и методы В исследование включали пациентов обоих полов в возрасте от 35 до 80 лет с установленным диагнозом хронической цереброваскулярной недостаточности вследствие атеросклероза и/или гипертонической болезни с перенесенным в анамнезе ишемическим инсультом (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра «Цереброваскулярная болезнь. Последствия инфаркта мозга» I69.3). Критериями включения являлись следующие показатели: пациенты, перенесшие ишемический инсульт не позднее 12 мес с установленным атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга и/или гипертонической болезнью (подтвержденных ультразвуковыми методами исследования церебральных сосудов, признаками морфологических изменений вещества головного мозга по данным рентгеновской компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии 1,5 Тл); с подобранной дозой препаратов для лечения гипертонической болезни, неизменной в течение 30 дней до включения в протокол; отсутствием афазии; с умеренным нарушением жизнедеятельности: оценка функционального состояния по модифицированной шкале Рэнкин (Modified Rankin Scale) mRs<3, женщины детородного возраста, согласившиеся на применение методов контрацепции в течение клинического исследования. Критерии невключения: известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата; эпилепсия; хроническая почечная недостаточность 2-3-й степени (клиренс креатинина менее 40 мл/мин); наличие острого или декомпенсация хронического заболевания в течение 30 дней до включения в протокол; наличие в анамнезе или подозрение на онкологическое заболевание; отказ пациента от сотрудничества. На визите скрининга после подписания информированного согласия на участие в клиническом исследовании, при соответствии критериям включения и отсутствии критериев невключения, пациент рандомизировался в одну из 2 групп в зависимости от желания получать терапию: в 1-ю группу, Димефосфон, или во 2-ю группу с традиционным лечением. Основные критерии клинической эффективности - оценка по шкалам: Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment - MoCA), тесту «Батареи лобной дисфункции» (Frontal Assessment Batter - FAB), модифицированному тесту Струпа. Второстепенным показателем, подтверждающим эффективность терапии, являлась оценка динамики данных цитохимического исследования (активности ферментов: СДГ, a-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ в лимфоцитах периферической крови). Для обработки данных использовалась статистическая программа SPSS 15. Результаты Обследованы 97 пациентов, средний возраст 60,4±9,5 года, мужчин - 69 (71,1%), женщин - 28 (28,9%). В 1-ю группу (Ди-мефосфон) вошли 50 пациентов, во 2-ю группу (наблюдения) - 47. На 1-й день и через 10 дней наблюдения 15 паци- Оценка когнитивных функций по шкалам МоСА и FAB через 10 суттерапии. 25 20 15 10 5 0 1-я группа, 1-й день 1-я группа, 2-я группа, 2-я группа, 10-й день 1-й день 10-й день ■ MoCA ■ FAB ентам проведен цитохимический анализ крови: из 1-й группы - 8 пациентам, из 2-й группы - 7 пациентам. До лечения и через 10 дней терапии статистически значимых различий в 1 и 2-й группах при оценке когнитивных функций не выявлено (см. рисунок). Однако в среднем в 1-й группе пациенты по шкале MoCA улучшили показатели на 2,8 балла, по шкале FAB -на 2,1 балла; во 2-й группе - на 1,6 и 1,2 балла соответственно. Тест Струпа предназначен для диагностики когнитивного стиля гибкость/ригидность когнитивного контроля. Этот когнитивный стиль характеризует степень субъективной трудности в смене способов переработки информации в ситуации когнитивного конфликта. Ригидный контроль свидетельствует о трудностях в переходе от вербальных функций к сенсорно-перцептивным в силу низкой степени их автоматизации, тогда как гибкий - об относительной легкости такого перехода в силу высокой степени их автоматизации (табл. 1). При анализе в 1-й группе показатели тестирования на 10-е сутки улучшились, статистически значимые значения различия (r=0,9; p-value 0,02). Проведена диагностика когнитивного стиля гибкости/ри-гидности (табл. 2). При анализе словесно-цветовой интерференции по модифицированному тесту Струпа в 1-й группе на 10-е сутки лечения эффект интерференции уменьшился в 1,6 раза, в 2-й группе - в 1,1 раза, что соответствует улучшению познавательного контроля, уменьшению ригидности мышления. При оценке дополнительного показателя «вербальности» по модифицированному тесту Струпа получены следующие результаты: в 1-й группе сохраняются высокие значения этого показателя на 10-е сутки, свидетельствующие о преобладании словесного способа переработки информации, в 2-й группе он уменьшился, что свидетельствует о преобладании сенсорно-перцептивного способа переработки информации. Дополнительная задача исследования - проведение оценки и сравнения митохондриальной активности ферментов в 2 группах при старте и через 10 дней терапии (табл. 3). СДГ не только участвует в образовании энергии в митохондриях, но также играет роль в чувствительности клетки к кислороду и подавлении опухолей. Полученные результаты в обследованных группах показывают нормальную активность этого фермента при 1-м исследовании и на 10-е сутки (1-я группа: 18,86 и 18,5 ед.; 2-я группа: 18,3 и 19,1 ед.). Отмечается низкая активность a-ГФДГ как при 1-м исследовании, так и на 10-е сутки наблюдения в обеих группах (1-я группа: 8,3 и 6,4 ед., 2-я группа: 7,9 и 6,0 ед.), что отражает сниженную устойчивость к окислительному стрессу в течение периода наблюдения. ГДГ - цинксодержащий митохондриальный фермент, участвующий в обмене аминокислот, отражает глубину цитолиза, отмечается тенденция к снижению степени его активности в 1-й группе на 10-е сутки терапии (с 10,1 до 9,3 ед.), в 2-й группе он оставался низким в течение 10 дней (8,1 и 8,2 ед.). ЛДГ - важный маркер тканевой деструкции. Его показатель в обеих группах в пределах нормы на момент 1-го визита. Показатели его повышения на 10-е сутки во 2-й группе (с 11,8 до 13,0 ед.) статистически незначимы. Таким образом, при проведении данного исследования не получены значимые изменения в показателях активности митохондриальных ферментов в обеих группах. Процессы нарушенного клеточного энергообмена наиболее ярко проявляются в остром периоде инсульта, и, вероятно, наши данные являются отражением стабилизации процесса. Таблица 1. Результаты тестирования в 1 и 2-й группах при проведении модифицированного теста Струпа Время, средние показатели, с 1-я группа 2-я группа 1-й день 10-й день 1-й день 10-й день Т1 92,5±55,1 88,24±40,07* 69,4±29,7 77,0±23,5 Т2 123,2±67,7 92,2±17,68 94,0±46,3 44,8±15,2 Т3 199,5±19,2 138,0±14,9 179,1±15,3 135±18,4 Примечание. Т1 - время выполнения 1-й (слова) карты, Т2 - время выполнения 2-й (цвет) карты, Т3 - время выполнения 3-й (цветные слова) карты; *здесь и далее в табл. 2: р<0,05. Таблица 2. Результаты тестирования: показатель ригидности/гибкости контроля в 1 и 2-й группах Время, средние показатели 1-я группа 2-я группа 1-й день 10-й день 1-й день 10-й день Т3-Т2 76 45,8* 94 91 Т2/Т1 1,3 1,04 1,03 0,5 Примечание. Т3-Т2 - разница во времени выполнения 3-й (цветные слова) и 2-й (цвет) карт, Т2/Т1 - соотношение времени выполнения 2-й (цвет) и 1-й (слова) карт. Таблица 3. Показатели активности митохондриальных ферментов в обследуемых группах Ферменты, ед. Норма 1-я группа 2-я группа 1-й день 10-й день 1-й день 10-й день СДГ 18,5-19 18,86±0,64 18,5±0,28 18,3±3,1 19,1±0,01 a-ГФДГ 9-12 8,3±1,3 6,4±0,01 7,9±1,8 6,0±0,01 ГДГ 9-12 10,1±0,17 9,3±0,02 8,1±0,1 8,2±0,01 ЛДГ 10-17 12,7±0,8 12,0±0,01 11,8±0,7 13,0±0,1 В 1-й группе (n=50) 6 пациентов прекратили лечение препаратом Димефосфон. Из них только двое - из-за развившихся нежелательных явлений, связанных с приемом препарата: на 2 и 3-й день инфузии они отметили головокружение и чувство тяжести в животе (диспептические побочные эффекты указаны в инструкции к препарату), которые появлялись в момент внутривенного введения и проходили после остановки инфузии. Симптомы полностью купировались через пару часов самостоятельно. Введение Димефосфона остановлено двум пациентам из-за получения дополнительной информации: после дообследования у 1-го впервые установлен диагноз эпилепсии (при этом длительность заболевания составила 3 года, приступы редкие, за медицинской помощью по поводу пароксизмов не обращался), у 2-го -диффузные изменения в легких, симптом, требующий уточнения, что послужило критериями исключения. У одного пациента во время приема внутрь исследуемого препарата в течение 14 дней изменились показатели свертываемости крови, определяемые в динамике, что потребовало дообследования; нежелательное явление расценено как маловероятно связанное с приемом препарата Димефосфон, однако пациент отказался от дальнейшего участия и сообщил, что показатели нормализовались через 1 нед. У одного пациента на 13-е сутки развился повторный ишемический инсульт, что потребовало специализированного лечения, исследуемый препарат отменен, нежелательное явление расценено как маловероятно связанное с приемом Димефосфона. Выводы При оценке лобной функции (шкала FAB) и когнитивных функций (шкала MoCA) пациенты, принимавшие Димефосфон, улучшили показатели к 10-му дню терапии, достигая нормальных значений; у пациентов 2-й группы (наблюдения) когнитивная дисфункция сохранялась к 10-м суткам стационарного лечения. При проведении модифицированного теста Струпа показатель гибкости/ригидности контроля, автоматизации познавательных функций улучшился в 1-й группе на 10-е сутки. В связи со сложившейся эпидемиологической ситуацией оценка результатов когнитивного тестирования в обследуемых группах через 2,5 мес недостоверна, так как ограничен контакт с пациентами. Однако при проведении телефонного контакта в 1-й группе пациенты и их родные отмечали устойчивый эффект от терапии в отношении когнитивных функций и демонстрировали позитивный настрой на дальнейшую реабилитацию. В 2-й группе пациенты чаще высказывали тревожные мысли, показывали апатию. В настоящее время исследование продолжается, и в дальнейшем будут опубликованы его результаты. Митохондриальная активность ферментов у пациентов с инсультом требует дальнейшего изучения. Заключение При проведении данного исследования Димефосфон проявил себя как эффективный и хорошо переносимый препарат. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Прозрачность исследования. Спонсорская поддержка исследования: ОАО «Татхимфармпрепараты».

Об авторах

Юлиана Алексеевна Белова

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: juliannabelova@mail.ru
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. Москва, Россия

Сергей Викторович Котов

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Email: kotovsv@yandex.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы