Increased epithelial permeability syndrome in organic diseases of the upper gastrointestinal tract: systematization of literature data

Full Text

В настоящее время органические заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), хронический гастрит (ХГ) и язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки занимают ведущее место в структуре болезней гастроэнтерологического профиля [1, 2]. Во многом данный факт объясняется широкой распространенностью этой группы патологий в мировой популяции и преимущественным поражением лиц работоспособного возраста [1]. С другой стороны, своевременная диагностика и лечение этих заболеваний являются значимыми медико-социальными задачами, внося вклад в кан-церопревенцию органов пищеварения, так как большинство перечисленных нозологий являются инициальными в развитии предраковых изменений и/или рассматриваются как факторы риска злокачественных новообразований [3]. Последние десятилетия ознаменовались существенными достижениями в области диагностики и лечения органических заболеваний верхних отделов ЖКТ, что связано с Информация об авторах / Information about the authors *Андреев Дмитрий Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники. E-mail: dna-mit8@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4007-7112 Ульянкина Елена Викторовна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». ORCID: 0000-0002-8417-6825 *Dmitrii N. Andreev - Cand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. E-mail: dna-mit8@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4007-7112 Elena V. Ul'iankina - Cand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. ORCID: 0000-0002-8417-6825 широкой интеграцией новых технологий в области эндоскопии и манометрии, повсеместным трендом на использование наиболее передового класса антисекреторных препаратов - ингибиторов протонной помпы (ИПП) при ГЭРБ и ЯБ, а также с активной тактикой выявления инфекции Helicobacter pylori и ее последующей эрадикацией [1, 2]. Вместе с тем в ведении пациентов с этой группой заболеваний остаются проблемы. Так, одной из важных проблем фармакотерапии ГЭРБ на современном этапе развития гастроэнтерологии остается клиническая и/или эндоскопическая рефрактерность к ИПП [4, 5]. В систематическом обзоре H. El-Serag и соавт. (2010 г.) было показано, что в рандомизированных контролируемых исследованиях в среднем у 28-32% пациентов остаются клинические признаки ГЭРБ, несмотря на проведенную терапию ИПП [6]. В рамках лечения ХГ существуют данные, что после успешной эрадикации H. pylori воспалительный компонент, связанный с лимфоцитарной инфильтрацией слизистой, может сохраняться достаточно долго (от нескольких месяцев до нескольких лет) [7]. Такие изменения являются клинически релевантными, так как длительно персистирующее воспаление слизистой рассматривается в настоящий момент как фактор риска рака желудка (РЖ) [8]. Отчасти перечисленные неблагоприятные маркеры могут быть обусловлены синдромом повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП), который может развиваться под действием кислотно-пептической атаки в случае с ГЭРБ или под влиянием факторов вирулентности H. pylori в случае ХГ [9-11]. Данный синдром тесно сопряжен с альтерацией белков плотных контактов эпителиальных клеток и повышением парацеллюлярной проницаемости [12]. В 2021 г. был опубликован первый Мультидисципли-нарный национальный консенсус, целью которого явился всесторонний анализ патофизиологических, клинических и фармакотерапевтических аспектов СПЭП как одного из базовых механизмов развития патологии человека [12]. Отдельная часть этого согласительного документа была посвящена значению СПЭП при органических заболеваниях верхних отделов ЖКТ, которая продемонстрировала релевантность данного патофизиологического механизма в генезе данной группы патологий. Целью настоящего обзора является систематизация литературных данных о роли СПЭП при органических заболеваниях верхних отделов ЖКТ, включая ГЭРБ, ХГ и ЯБ желудка. СПЭП при ГЭРБ ГЭРБ представляет собой чрезвычайно распространенное в мировой популяции заболевание верхних отделов ЖКТ, при котором соляная кислота желудочного сока выступает основным повреждающим фактором при развитии клинических симптомов и морфологических проявлений [13, 14]. Согласно крупнейшему метаанализу J. Nirwan и соавт. (2020 г.), обобщившему результаты более 100 исследований, общемировая распространенность ГЭРБ составляет 13,98% (95% доверительный интервал -ДИ 12,47-15,56%) [15]. ГЭРБ является доказанным фактором риска пищевода Баррета (предраковое состояние) и аденокарциномы пищевода [16, 17]. Недавний метаанализ L. Eusebi и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 44 исследований, показал, что частота выявления гистологически верифицированного пищевода Баррета у пациентов с ГЭРБ составляет 7,2% (95% ДИ 5,4-9,3) [17]. Более ранний метаанализ J. Rubenstein и соавт. (2010 г.) продемонстрировал, что при наличии еженедельных симптомов ГЭРБ риск развития аденокарциномы пищевода повышается в 5 раз (отношение шансов - ОШ 4,92, 95% ДИ 3,90-6,22), тогда как ежедневные симптомы увеличивали шансы более чем в 7 раз (ОШ 7,40, 95% ДИ 4,94-11,1) [18]. Появляется все больше данных о релевантности роли нарушения цитопротективных и барьерных свойств слизистой оболочки пищевода в генезе ГЭРБ и формировании рефрактерности к проводимой терапии ИПП [9, 19, 20]. Межклеточные контакты обеспечивают целостность барьерной функции слизистой оболочки пищевода в целях ее протекции от различных экзогенных внутрипросветных веществ, обладающих детергентными свойствами [9, 21, 22]. Метаанализ полногеномных ассоциативных исследований, опубликованный в 2017 г., идентифицировал 30 локусов предрасположенности к ГЭРБ, большинство из которых ответственно за транслокацию ионов и эпителиальную проницаемость, связанную с межклеточными контактами [23]. Кислотно-пептическая атака у пациентов с ГЭРБ приводит к альтерации экспрессии ряда белков плотных контактов эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода [9, 19, 20]. Последнее приводит к повышению проницаемости слизистой, что способствует проникновению ионов водорода и других веществ (включая пепсин и другие компоненты желчи при дуоденогастроэзофагеаль-ном рефлюксе) в подслизистый слой пищевода, где они стимулируют терминали нервных волокон, играя роль в индукции и персистировании симптоматики заболевания [9, 20, 24]. В 1996 г. в работе N. Tobey и соавт. с применением трансмиссионной электронной микроскопии было показано, что диаметр межклеточных пространств значительно расширен в образцах пациентов с ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами [25]. Эти данные позже были верифицированы в исследовании R. Caviglia и соавт. (2007 г.), которое по данным трансмиссионной электронной микроскопии продемонстрировало, что у всех пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ средний диаметр межклеточных пространств в дистальном и проксимальном отделе пищевода в 2-3 раза больше по сравнению с контрольной группой [26]. В 2011 г. B. Jovov и соавт. методом вестерн-блоттинга и иммуногистохимического анализа выявили, что у пациентов с ГЭРБ отмечается повышенная парацеллюлярная проницаемость эпителия, связанная с деградацией Е-катгерина [27]. В работе, аналогичной по методологии, E. Bjorkman и соавт. (2013 г.) также было показано, что у пациентов с ГЭРБ значительно снижены уровни экспрессии других белков комплекса плотных контактов - клаудина-1 и клаудина-4 [28]. Исследование P. Weijenborg и соавт. (2014 г.) с изучением трансэпителиального сопротивления и трансэпителиальной проницаемости продемонстрировало, что целостность слизистой оболочки пищевода была значительно нарушена у пациентов с ГЭРБ, что демонстрировалось более высокой трансэпителиальной проницаемостью и более низким внеклеточным импедансом [29]. СПЭП при ХГ и ЯБ желудка ХГ и ЯБ желудка являются одними из наиболее распространенных органических заболеваний верхних отделов ЖКТ [1, 30]. Учитывая, что ХГ развивается у всех инфицированных H. pylori лиц, можно сделать вывод, что общемировая распространенность данного заболевания составляет около 44,3-48,5% [31, 32]. Согласно последнему обзору, частота развития ЯБ в течение жизни варьирует от 5 до 10%, при этом у H. pylori-позитивных пациентов риск развития может достигать 20% [33]. Данные заболевания желудка, ассоциированные с инфекцией H. pylori, рассматриваются как факторы риска РЖ [1, 3, 34]. Еще в 1994 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) отнесло инфекцию H. pylori к канцерогенам I класса [35]. Факторами, мультиплицирующими риск РЖ при инфицировании H. pylori, являются экспрессия патогеном цитотоксина CagA (ОШ 2,09; 95% ДИ 1,48-2,94) и адге-зина BabA2 (ОШ 2,05; 95% ДИ 1,30-3,24) [36, 37]. В одном из крупнейших популяционных когортных исследований было показано, что стандартизованное отношение заболеваемости (СОЗ) РЖ у пациентов с неатрофическим ХГ составляет 1,8 (95% ДИ 1,7-1,9) и прогрессивно возрастает при развитии атрофических изменений (СОЗ 2,8, 95% ДИ 2,3-3,3) и кишечной метаплазии слизистой (СОЗ 3,4, 95% ДИ 2,7-4,2) [38]. В двух независимых когортных исследованиях с длительным периодом наблюдения продемонстрировано, что у пациентов с ЯБ желудка отмечается повышенный риск развития РЖ (СОЗ 1,8, 95 ДИ 1,6-2,0; СОЗ 1,92, 95% ДИ 1,65-2,23) [39, 40]. Одним из патофизиологических механизмов СПЭП при ХГ и ЯБ желудка является негативное влияние H. pylori на структурные компоненты плотных контактов эпителиоцитов [10-12]. Цитотоксин-ассоциируемый белок CagA и уреаза микроорганизма способны инициировать дезорганизацию плотных контактов клеток за счет увеличения фосфорилирования легкой цепи миозина, а также инактивации протеинкиназы семейства PAR1, регулирующей функции цитоскелета клетки [10, 11, 41]. Повышенная эпителиальная проницаемость способствует транслокации интралюминальных антигенных структур в собственную пластинку слизистой оболочки, амплифицируя воспалительный ответ, связанный с лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрацией слизистой [7]. Предполагается, что данные клетки, вырабатывая ряд цитокинов, приводят к локальным микроциркуляторным нарушениям, а также к функциональной инактивации клеток Кахаля и другим нейральным альтерациям в слизистой, индуцируя формирование диспепсических проявлений [42]. На настоящий момент показано, что активность воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка прямо коррелирует с выраженностью СПЭП. Так, в пато-морфологическом исследовании H. Pristautz (1984 г.) было продемонстрировано, что у пациентов с ХГ отмечаются микроскопические признаки повышенной проницаемости, наиболее выраженные при атрофическом гастрите, кишечной метаплазии и эрозивном гастрите [43]. В более поздних работах для оценки степени проницаемости эпителиального барьера ЖКТ при гастритах и ЯБ наиболее часто использовался тест проницаемости сахарозы [12]. Сахароза - дисахарид, не обладающий способностью пересекать эпителиальный барьер слизистой, так как апикальная поверхность эпителиоцитов не экспрессирует специфические белки-транспортеры сахарозы [12]. Таким образом, данный дисахарид может проникнуть через эпителиальный барьер слизистой верхних отделов ЖКТ только парацеллюлярным путем при наличии скомпрометированных плотных контактов клеток или при нарушении целостности эпителиального барьера ввиду изъязвлений слизистой [12]. Работа L. Sutherland и соавт. (1994 г.) показала, что данный тест имеет достаточно высокую диагностическую точность в предикции наличия эрозивно-язвенных изменений желудка с чувствительностью 84% и специфичностью 96% [44]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в исследовании J. Vera и соавт. (1997 г.) на педиатрической популяции пациентов, где чувствительность и специфичность теста проницаемости сахарозы при детекции повреждения слизистой желудка составили 83,3 и 90,3% соответственно [45]. В исследовании C. Zsigmond и соавт. (2005 г.) было показано, что количество сахарозы, выделяемой с мочой после перорального приема данного дисахарида, у пациентов с атрофическим гастритом значительно увеличено в сравнении с группой контроля (медиана 0,08% против 0,04%; p=0,003) [46]. При этом экскреция сахарозы прямо коррелировала со степенью хронического воспаления слизистой (легкое воспаление - 0,06%, умеренное воспаление - 0,08%, тяжелое воспаление - 0,18%; p=0,04), а не выраженностью атрофических изменений. Наличие кишечной метаплазии также было ассоциировано со значительно более высоким уровнем экскреции сахарозы с мочой [46]. H. Kawabata и соавт. (1998 г.) продемонстрировали, что экскреция сахарозы с мочой значительно повышена у пациентов с ЯБ желудка по сравнению с лицами контроля и ее количество коррелирует с размером язвенного дефекта слизистой [47]. Роль цитопротективной терапии при органических заболеваниях ЖКТ Использование цитопротективной терапии является одним из перспективных направлений в ведении пациентов с органическими заболеваниями ЖКТ, позволяя оптимизировать конвенционные методы лечения, основанные на применении ИПП и эрадикации H. pylori. Ребамипид представляет собой цитопротектор, обладающий различными плейотропными эффектами по отношению к ЖКТ [48, 49]. Принципиальным механизмом действия данного препарата являются регуляция синтеза эндогенных простагландинов и опосредованное увеличение скорости заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой [48, 49]. Помимо этого ребамипид усиливает плотные контакты клеток путем поддержания экспрессии белков окклюдинов и кла-удинов, потенцируя стабильность эпителиального ком-партмента кишечного барьера. Данные результаты были продемонстрированы в экспериментальных работах на моделях ГЭРБ, аспирининдуцированного поражения ЖКТ, а также лучевого энтерита и колита [50-53]. В настоящее время данный препарат зарегистрирован и применяется в более чем 10 странах мира, включая Российскую Федерацию, где он используется для лечения ХГ, ЯБ желудка, а также поражений ЖКТ, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами [49, 54]. Клинические исследования эффективности ребами-пида в рамках комплексной терапии ГЭРБ в настоящее время немногочисленны, однако демонстрируют положительное влияние включения данного препарата в комплексную терапию пациентов с ГЭРБ [54, 55]. В проспективном рандомизированном исследовании N. Yoshida и соавт. (2010 г.) было показано, что совместное применение лансопразола и ребамипида способствовало более выраженному снижению частоты рецидивов ГЭРБ в течение 12-месячного периода наблюдения в сравнении с монотерапией лансопразолом [56]. Так, у 52,4% пациентов, принимавших лансопразол, наблюдались рецидивы симптомов ГЭРБ, тогда как в группе комбинированной терапии этот показатель составил 20% (p<0,05) [56]. В крупном мультицентровом исследовании S. Hong и со-авт. (2016 г.) с участием 501 пациента с ГЭРБ было продемонстрировано, что комбинация эзомепразола и реба-мипида оказалась более эффективной при купировании симптоматики заболевания, нежели монотерапия эзомепразолом, по данным специальных опросников [57]. Среднее уменьшение общего количества симптомов через 4 нед лечения составило -18,1±13,8 балла в группе комбинированной терапии и -15,1±11,9 балла в группе монотерапии (p=0,011). По сравнению с исходным уровнем отмечался более выраженный регресс симптоматики ГЭРБ в группе комбинированной терапии по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию (-8,4±6,6 балла против -6,8±5,9 балла, p=0,009) [57]. В Мультидисциплинарном национальном консенсусе, посвященном СПЭП в клинической практике (2021 г.), подчеркивается, что расширение клеточных пространств эпителия пищевода и повышение его проницаемости является одним из важных звеньев патогенеза ГЭРБ [12]. Использование ребамипида в терапии ГЭРБ открывает новые перспективы в лечении этого заболевания ввиду наличия у препарата уникального механизма действия, направленного на устранение основных звеньев патогенеза заболевания, включая СПЭП [12]. Ребамипид включен в последние Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ (2020 г.), где указывается на возможность комбинированной терапии (ИПП и ребамипид) [13]. Доказательная база применения ребамипида при ХГ и ЯБ значительно шире. В метаанализе M. Li и соавт. (2015 г.), обобщившем результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований (1584 пациента), было показано, что ребамипид сопоставим по клинической эффективности с традиционными препаратами для лечения ХГ (такими как сукральфат, омепразол, фамотидин и др.) с отношением рисков 1,04 (95% ДИ 0,95-1,14). При этом комбинация ребамипида с традиционными препаратами оказывала более выраженное влияние на купирование симптоматики ХГ в сравнении с монотерапией (отношением рисков 1,23; 95% ДИ 1,06-1,41) [58]. В двух независимых исследованиях K. Haruma и соавт. (2002 г.) и T. Kamada и соавт. (2015 г.) с длительным периодом наблюдения (12 мес) продемонстрировано, что терапия ребамипидом приводит к регрессу морфологических признаков ХГ, выражающихся в лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка [59, 60]. Важно отметить, что включение ребамипида в схемы эрадикации инфекции H. pylori способствует повышению эффективности элиминации микроорганизма. Так, в метаанализе D. Andreev и соавт. (2019 г.), обобщившем результаты 11 рандомизированных контролируемых исследований (Япония, Южная Корея, Россия), было показано, что добавление ребамипида в схемы лечения достоверно повышает эффективность эради-кации (ОШ 1,753, 95% ДИ 1,312-2,343, p<0,001) [61]. В Мультидисциплинарном национальном консенсусе, посвященном СПЭП в клинической практике (2021 г.), подчеркивается, что согласно патоморфологическим данным, а также исследованиям с применением теста проницаемости сахарозы при ХГ и ЯБ отмечается СПЭП, выраженность которого коррелирует с активностью воспалительного процесса в слизистой желудка [12]. Согласно последним Клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского эндоскопического общества по диагностике и лечению гастрита и дуоденита (2021 г.), пациентам с ХГ, в том числе атрофическим, с целью потенцирования защитных свойств слизистой оболочки возможно рекомендовать терапию ребамипидом в течение 4-8 нед [62]. В свою очередь, в Клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества по диагностике и лечению ЯБ (2020 г.) говорится, что пациентам с обострением этого заболевания с целью ускорения сроков заживления язв и улучшения качества образующегося рубца рекомендуется применение ребамипида [34]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Dmitrii N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
Moscow, Russia

Elena V. Ul'iankina

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

References

Supplementary files