Современные тенденции в лечении бронхиальной астмы
- Авторы: Курбачева О.М.1, Исакова И.И.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”»
- Выпуск: Том 21, № 3 (2019)
- Страницы: 41-44
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/96882
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2019.3.190182
- ID: 96882
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Достижения контроля над симптомами, предупреждение обострений и профилактика развития осложнений. В статье рассмотрены подходы к ведению больных тяжелой БА, использование моноклональных антител в лечении БА.
Ключевые слова
Полный текст
Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание органов дыхания, обусловленное измененной реактивностью бронхов, важнейшим клиническим проявлением которого является приступ экспираторного удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции, отека слизистой оболочки бронхов [1]. Заболеваемость БА в разных странах составляет от 1 до 8% населения (в России - 6,2%) [2]. БА остается актуальной проблемой современной медицины с социальным аспектом, поскольку заболеваемость и распространенность этого заболевания продолжает расти среди всех групп населения [3]. В классификации БА по степени тяжести выделяют: интермиттирующую БА (симптомы болезни возникают реже одного раза в неделю, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1>80%, от должных значений), легкую персистирующую БА (симптомы от одного раза в неделю до одного раза в сутки, ОФВ1 80%, от должных значений), персистирующую БА средней тяжести (ежедневные симптомы, необходимо ежедневно применять короткодействующие b2-агонисты - КДБА, ОФВ1 60-80%, от должных значений), тяжелую персистирующую БА (ежедневные симптомы, ночные приступы, частые обострения ОФВ1 60%, от должных значений) [4]. Согласно рекомендациям Российского респираторного общества (2016 г.) и Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Clobal Initiative for Asthma - Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы, GINA (2014-2017 гг.) выделяют 3 степени по контролю над БА. Контролируемая БА предусматривает состояние, при котором на фоне терапии симптоматика практически полностью отсутствует, частично контролируемая БА предусматривает частичное присутствие симптоматики после проведения лечения. Неконтролируемая БА - это отсутствие критериев контроля над заболеванием у пациентов, получающих базисную терапию. При лечении БА в настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии возрастает по мере увеличения степени тяжести заболевания. Целью данного подхода является достижение контроля астмы с применением наименьшего количества препаратов, с помощью которых достигается и поддерживается контроль БА. Согласно международным - GINA (пересмотр 2018 г.) и Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению БА основными группами лекарственных средств для лечения БА являются: КДБА, длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и их комбинации с ДДБА, М-холинолитики длительного действия, антилейкотриеновые препараты (см. рисунок). Фармакотерапия БА КДБА назначаются в качестве препаратов, купирующих симптомы БА любой тяжести. Однако только при легкой интермиттирующей БА (на 1-й ступени терапии) рассматривается возможность назначения этих препаратов в качестве монотерапии в режиме приема «по потребности». КДБА быстро и эффективно устраняют симптомы БА, однако действие этих препаратов ограничено по времени, и они не могут воздействовать на воспаление дыхательных путей и не предупреждают развитие у больного обострений [5]. ИГКС способны обеспечивать контроль над симптомами и снижение потенциальных рисков (включая риск летальных исходов) у больных с любой степенью тяжести БА. Применение у пациентов ИГКС имеет обширную доказательную базу. Как лечебные, так и нежелательные эффекты ИГКС являются дозозависимыми, при этом 90% терапевтического эффекта ИГКС достигается при назначении этих препаратов в низких и средних дозировках [6]. Метаанализ проведенных исследований позволяет рекомендовать для начальной терапии БА беклометазона дипропионат в суточной дозе до 500 мкг или другие ИГКС в эквивалентной дозе [7]. Если у больных, которым ранее были назначены КДБА, симптомы отмечаются реже 2 раз в месяц, нет ночных пробуждений, связанных с астмой, и обострений заболевания, терапия КДБА в режиме «по потребности» может быть продолжена. Если у больных, получавших КДБА, нет обострений и ночных пробуждений, но симптомы БА возникали чаще 2 раз в месяц, рекомендуется перейти на прием фиксированной комбинации малых доз ИГКС/КДБА или ИГКС/ДДБА в режиме «по потребности». Больных с историей обострений и тяжелой симптоматикой (симптомы практически каждый день, частая потребность в ингаляциях для их купирования, ночные симптомы) необходимо перевести на регулярный прием низких дозировок ИГКС или комбинации ИГКС/КДБА. Если у больного, который получал постоянно ИГКС либо комбинацию ИГКС/КДБА спустя 2-3 мес сохраняется хороший контроль над заболеванием, его можно перевести на прием фиксированной комбинации ИКГС/КДБА только при возникновении симптомов. Если атопическая БА ассоциирована с аллергическим риноконъюнктивитом и контролируется на фоне поддерживающей терапии, может быть рассмотрена возможность проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Если у больного, который в течение 2-3 мес принимал ИГКС или фиксированную комбинацию ИГКС/КДБА, отмечается неконтролируемое течение астмы, то объем терапии должен быть увеличен: пациенту следует назначить фиксированную комбинацию низких или средних доз ИГКС и ДДБА. Назначение ИГКС/формотерола для базисной терапии, а также для купирования симптомов (MART) обеспечивает лучшую защиту от обострений и контроль над симптомами. Комбинированные ингаляционные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, имеют определенные преимущества, поскольку ИГКС потенцируют действие ДДБА и препятствуют снижению чувствительности b2-рецепторов. Только при хорошем контроле астмы в течение 3 мес возможен переход с одной ступени на другую. Антилейкотриеновые препараты разделяют на антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) и ингибиторы синтеза лейкотриенов. АЛТР быстро и эффективно подавляют патологические воспалительные процессы в стенке бронхов. Механизм действия препаратов данной группы заключается в быстром устранении базального тонуса дыхательных путей, который поддерживается лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Действие АЛТР не дублирует противовоспалительные эффекты ИГКС, а реализуется через подавление совсем других механизмов развития воспаления [8]. Моноклональные антитела, применяемые в лечении БА В последнее время лечение больных БА все чаще осуществляется с применением иммунобиологических препаратов, представляющих моноклональные антитела, взаимодействующие с ключевыми патогенетическими факторами, отвечающими за развитие воспалительного ответа, - антитела против иммуноглобулина (Ig)E и интерлейкина (ИЛ)-5. Разрабатываются препараты против других значимых ИЛ и их рецепторов [9]. Аллергическая БА развивается с участием аллергического воспаления 1-го типа, одним из основных участников которого является IgE. Он связывается с высокоаффинными рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток, базофилов, антигенпрезентирующих дендритных клеток, формируя сенсибилизацию к причинно-значимому для данного пациента аллергену. При поступлении в сенсибилизированный организм аллергена происходит его связывание с IgE, фиксированными на рецепторах эффекторных клеток, что, в свою очередь, стимулирует выброс из них провоспалительных цитокинов и развитие симптомов. Анти-IgE-терапия Омализумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее свободный IgE и препятствующее его взаимодействию с рецепторами тучных клеток, базофилов и других участников аллергического воспаления 1-го типа [10]. Препарат дозируется индивидуально, в зависимости от массы тела пациента и исходного уровня общего IgE, назначается в виде подкожных инъекций один раз в 2-4 нед. Лечение омализумабом приводит к уменьшению симптомов астмы, увеличению спирометрических показателей, снижению потребности в использовании препаратов неотложной терапии, повышению качества жизни пациентов, снижает риск развития обострений и госпитализаций [11, 12]. Наиболее частыми побочными реакциями, описанными при использовании омализумаба, являются местные реакции, встречающиеся до 45% случаев. Как правило, эти реакции проходят самостоятельно и не требуют дополнительной терапии [11]. Описан также минимальный риск развития анафилаксии, оцениваемый разными авторами до 0,2%. Большинство системных реакций на омализумаб развивается в течение первых 60-90 мин от момента введения препарата, что диктует необходимость пребывания пациента под наблюдением медицинского персонала в учреждении, оборудованном для оказания помощи при анафилаксии, в течение этого времени [10]. Анти-ИЛ-5-антитела ИЛ-5 - это ключевой цитокин при эозинофильной БА, высвобождаемый Тh2-клетками под действием аллергических стимулов и из ILC-2 под действием неспецифических раздражителей, включая патогены, поллютанты, табачный дым, механические и термические повреждающие факторы. ИЛ-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует и увеличивает их выживаемость. Все эти факторы стали обоснованием необходимости разработки антител против ИЛ-5 как перспективных противоастматических препаратов. В настоящее время разработаны три молекулы моноклональных антител против ИЛ-5. Две из них - меполизумаб и реслизумаб - взаимодействуют со свободным ИЛ-5, одна - бенрализумаб - с a-цепью высокоаффинного рецептора для ИЛ-5. Реслизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k), высокоаффинное к ИЛ-5, разработанное для лечения пациентов с неконтролируемой БА эозинофильного фенотипа [13]. В данный момент реслизумаб зарегистрирован в США, ряде европейских стран и России. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым наименованием Синкейро в качестве поддерживающей терапии для предотвращения обострений, облегчения симптомов и улучшения функции легких у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше, страдающих БА с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля [1]. Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг, применяется один раз каждые 4 нед в качестве дополнения к стандартной терапии БА, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного глюкокортикостероида (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов). Препарат применяется в виде внутривенной инфузии в течение 20-50 мин с режимом дозирования 3 мг/кг каждые 4 нед [14]. В клинических исследованиях у 0,3% пациентов зарегистрирована анафилактическая реакция в связи с приемом препарата реслизумаб. Проявления включали кожные реакции или реакции со стороны слизистой оболочки, диспноэ, хрипы, желудочно-кишечные симптомы и озноб. Данные нежелательные явления наблюдались во время или сразу по завершении инфузии реслизумаба и были полностью устранены без последствий при помощи соответствующего стандартного лечения. Ни у одного из пациентов не наблюдалось развитие иммунной реакции в виде образования антител на реслизумаб [10]. Меполизумаб/mepolizumab (лекарственный препарат Нукала/Nucala) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против ИЛ-5 человека с высокой степенью аффинности и специфичности. Препарат Нукала ингибирует биологическую активность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с a-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов. Меполизумаб зарегистрирован в ряде стран мира и РФ. Препарат Нукала показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет [15]. В соответствии с последними рекомендациями GINA меполизумаб находится на 5-й ступени терапии пациентов с БА (GINA, 2018) и является новым вариантом таргетной терапии. Препарат демонстрирует высокую эффективность у пациентов с числом эозинофилов в крови 150 клеток/мкл и более на момент начала терапии или у больных с числом эозинофилов в крови 300 клеток/мкл и более в течение предшествующих 12 мес и историей обострений на фоне применения высоких доз ИГКС совместно с дополнительном поддерживающим лечением и/или зависимостью от системных кортикостероидов. Препарат Нукала выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения. Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 нед независимо от массы тела пациентов. У пациентов с БА абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74-80%. Препарат позволяет значимо уменьшить поддерживающую дозу системных глюкокортикостероидов при сохранении уровня контроля БА [16]. Результаты анализа полученных данных демонстрируют более выраженное уменьшение частоты обострений и других клинически значимых исходов при более высоком исходном количестве эозинофилов в крови. Меполизумаб имеет благоприятный профиль безопасности, продемонстрированный в клинических исследованиях длительностью до 1,5 года. В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной БА наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине. Пациентам пожилого возраста, а также больным с нарушением функции почек или функции печени коррекция дозы не требуется. Вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая [14]. В ближайшие годы ожидается значительное расширение возможностей терапии тяжелой плохо контролируемой астмы, основанное на внедрении в практику новых иммунобиологических препаратов, предназначенных для таргетной терапии. Антитела к IgЕ (омализумаб), ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) и ИЛ-5Ra (бенрализумаб), ИЛ-4Ra (дупилумаб), ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб), ИЛ-17A (секукинумаб) и ИЛ-17Ra (бродалумаб), TSLP (тезепелумаб) - все эти препараты позволят сделать подход к лечению тяжелой терапевтически резистентной астмы более целенаправленным и эффективным для достижения лучших результатов [17]. Большинство недавних успешных исследований, посвященных терапии БА моноклональными антителами, проведены у больных с T2-типом воспаления. Одновременно некоторые исследования моноклональных антител не продемонстрировали улучшения течения БА или снижения числа обострений [16]. Предложенный научным сообществом специалистов Российского респираторного общества и Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов алгоритм ведения больного БА, плохо контролируемой применением и высоких доз ИГКС в комбинации с ДДБА и/или другими препаратами 4-й ступени (согласно GINA, 2014-2017), включает в себя несколько шагов и рекомендаций. Он предполагает выбор либо анти-IgE-терапии (омализумаба), либо анти-ИЛ-5-терапии (реслизумаба или меполизумаба), поскольку именно эти препараты в настоящее время разрешены к применению в качестве лечебных средств для больных БА в РФ и некоторых других странах. Кандидатами на назначение иммунобиологических препаратов по поводу тяжелой БА являются следующие больные: пациенты с анамнезом 6 мес и более лечения тяжелой БА, получающие терапию БА в объеме, который соответствует 4-й ступени по GINA (2017 г.): средние/высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА/АЛТР/пролонгированным теофиллином ± тиотропия бромид на регулярной основе или системные кортикостероиды; больные, имеющие на фоне проводимой терапии неконтролируемое течение заболевания (ACQ>1,5, ACT<20), или утрачивающие контроль над астмой при попытке снижения доз противовоспалительных и бронхолитических средств [17]. В зависимости от анамнестических указаний, клинических особенностей течения болезни, наличия гиперчувствительности к одному из круглогодичных аллергенов и значения лабораторных маркеров врач-специалист определяет точный диагноз с указанием фенотипа БА (аллергическая или неаллергическая), а в дальнейшем выбирает соответствующий препарат для пациента с данным заболеванием. Контроль эффективности назначенного лечения предполагается не ранее чем через 16 нед от начала биологической терапии. Критериями эффективности проводимого лечения являются клинические характеристики течения БА, спирометрические показатели, кратность и тяжесть обострений БА. Уровень общего IgE в сыворотке крови в случае лечения омализумабом не определяют, так как он изменяется существенно под действием назначенного препарата и не является в дальнейшем значимым маркером для оценки эффективности проводимой терапии. В настоящее время отсутствуют данные о возможной комбинации анти-IgE- и анти-ИЛ-5-терапии у пациентов, частично ответивших на введение биологических препаратов. БА гетерогенно проявляется в отношении возраста дебюта, триггеров, тяжести клинических проявлений, причины возникновения заболевания, разнообразия клинических проявлений и ответа на скоропомощную и базисную терапию, поэтому персонализированный подход к терапии больного БА с учетом фенотипа заболевания остается основной задачей на пути достижения контроля над заболеванием, поддержание которого и является основной целью терапии. При лечении БА очень важно достичь взаимопонимания и доверительных отношений между врачом и пациентом. Первый обязан предоставить больному всю необходимую информацию, касающуюся заболевания, методов его профилактики и лечения. Выбор препаратов для базисной терапии БА осуществляется на основании доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, а также экономической целесообразности их применения. При недостаточном контроле БА необходимо выявить причины, из-за которых он отсутствует, и при необходимости изменить базисную терапию с учетом индивидуальных потребностей пациента.×
Об авторах
Оксана Михайловна Курбачева
ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”»
Email: kurbacheva@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием «Бронхиальная астма»
Ирина Игоревна Исакова
ФГБУ «ГНЦ “Институт иммунологии”»канд. мед. наук, врач аллерголог-иммунолог
Список литературы
- Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2018. www.ginasthma.com
- Сhuchalin A.G, Khaltaev N, Antonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J COPD 2014; 9: 963-74.
- Bousqet J, Mantzouranis E, Cruz A.A et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbitions: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 926-38.
- Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2013.
- Cazzola M, Page C.P, Rogliani P, Matera M.G. b2-Agonist therapy in lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 690-6.
- Powell H, Cibson P.G. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based approach. Med J Aust 2003; 178: 223-5.
- Powell H, Cibson P. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial starting dose for asthma in adults and children (reviev). Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: 223-5.
- Paggiaro P, Bacci E. Montelukast in asthma: a review of its efficacy and plase in therapy. Ther Advanc Chronic Dis 2010; 2: 47-58. doi: 10.1177/2040622310383343
- Stephenson L. Monoclonal Antibody Therapy for Asthma. Clin Pulm Med 2017; 24: 250-7.
- Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксолар (ЛСР-000082 от 29.05.2007).
- Alhossan A, Lee C.S, MacDonald K et al. "Real-life" Effectiveness Studies of Omalizumab in Adult Patients with Severe Allergic Asthma: Meta-analysis. Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: 1362-70.
- Corren J, Kavati A, Ortiz B et al. Efficacy and safety of omalizumab in children and adolescents with moderate-to-severe asthma: A systematic literature review. Allergy Asthma Proc 2017; 38: 250-63.
- Инструкция по медицинскому применению препарата Синкейро (реслизумаб). [Instruktsiia po meditsinskomu primeneniiu preparata Sinkeiro (reslizumab) (in Russian).]
- Ortega H.G, Yansey S.W, Mayer B et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet Respir Med 2016; 4: 549-56.
- Инструкция по применению препарата Нукала. Рег. №ЛП-004794. [Instruktsiia po primeneniiu preparata Nukala. Reg. №LP-004794 (in Russian).]
- Bel E.H, Wenzel S.E, Thompson J. et al. NEJM 2014; 371 (13): 1189-97.
- Domingo C. Overlapping Effects of Monoclonal Antibodies for Severe Asthma. Drugs 2017. doi: 10.1007/s40265-017-0810-5
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)