Current trends in the treatment of bronchial asthma

Abstract

Bronchial asthma is a widespread disease of the respiratory system, has a significant impact on the quality of life of patients. The main objectives of the treatment of asthma is to achieve symptom control, prevent exacerbations and prevent the development of complications. The article describes approaches to the management of patients with severe asthma, the use of monoclonal antibodies in the treatment of asthma.

Full Text

Бронхиальная астма (БА) - это хроническое воспалительное заболевание органов дыхания, обусловленное измененной реактивностью бронхов, важнейшим клиническим проявлением которого является приступ экспираторного удушья вследствие бронхоспазма, гиперсекреции, отека слизистой оболочки бронхов [1]. Заболеваемость БА в разных странах составляет от 1 до 8% населения (в России - 6,2%) [2]. БА остается актуальной проблемой современной медицины с социальным аспектом, поскольку заболеваемость и распространенность этого заболевания продолжает расти среди всех групп населения [3]. В классификации БА по степени тяжести выделяют: интермиттирующую БА (симптомы болезни возникают реже одного раза в неделю, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1>80%, от должных значений), легкую персистирующую БА (симптомы от одного раза в неделю до одного раза в сутки, ОФВ1 80%, от должных значений), персистирующую БА средней тяжести (ежедневные симптомы, необходимо ежедневно применять короткодействующие b2-агонисты - КДБА, ОФВ1 60-80%, от должных значений), тяжелую персистирующую БА (ежедневные симптомы, ночные приступы, частые обострения ОФВ1 60%, от должных значений) [4]. Согласно рекомендациям Российского респираторного общества (2016 г.) и Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Clobal Initiative for Asthma - Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы, GINA (2014-2017 гг.) выделяют 3 степени по контролю над БА. Контролируемая БА предусматривает состояние, при котором на фоне терапии симптоматика практически полностью отсутствует, частично контролируемая БА предусматривает частичное присутствие симптоматики после проведения лечения. Неконтролируемая БА - это отсутствие критериев контроля над заболеванием у пациентов, получающих базисную терапию. При лечении БА в настоящее время применяют «ступенчатый» подход, при котором интенсивность терапии возрастает по мере увеличения степени тяжести заболевания. Целью данного подхода является достижение контроля астмы с применением наименьшего количества препаратов, с помощью которых достигается и поддерживается контроль БА. Согласно международным - GINA (пересмотр 2018 г.) и Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению БА основными группами лекарственных средств для лечения БА являются: КДБА, длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и их комбинации с ДДБА, М-холинолитики длительного действия, антилейкотриеновые препараты (см. рисунок). Фармакотерапия БА КДБА назначаются в качестве препаратов, купирующих симптомы БА любой тяжести. Однако только при легкой интермиттирующей БА (на 1-й ступени терапии) рассматривается возможность назначения этих препаратов в качестве монотерапии в режиме приема «по потребности». КДБА быстро и эффективно устраняют симптомы БА, однако действие этих препаратов ограничено по времени, и они не могут воздействовать на воспаление дыхательных путей и не предупреждают развитие у больного обострений [5]. ИГКС способны обеспечивать контроль над симптомами и снижение потенциальных рисков (включая риск летальных исходов) у больных с любой степенью тяжести БА. Применение у пациентов ИГКС имеет обширную доказательную базу. Как лечебные, так и нежелательные эффекты ИГКС являются дозозависимыми, при этом 90% терапевтического эффекта ИГКС достигается при назначении этих препаратов в низких и средних дозировках [6]. Метаанализ проведенных исследований позволяет рекомендовать для начальной терапии БА беклометазона дипропионат в суточной дозе до 500 мкг или другие ИГКС в эквивалентной дозе [7]. Если у больных, которым ранее были назначены КДБА, симптомы отмечаются реже 2 раз в месяц, нет ночных пробуждений, связанных с астмой, и обострений заболевания, терапия КДБА в режиме «по потребности» может быть продолжена. Если у больных, получавших КДБА, нет обострений и ночных пробуждений, но симптомы БА возникали чаще 2 раз в месяц, рекомендуется перейти на прием фиксированной комбинации малых доз ИГКС/КДБА или ИГКС/ДДБА в режиме «по потребности». Больных с историей обострений и тяжелой симптоматикой (симптомы практически каждый день, частая потребность в ингаляциях для их купирования, ночные симптомы) необходимо перевести на регулярный прием низких дозировок ИГКС или комбинации ИГКС/КДБА. Если у больного, который получал постоянно ИГКС либо комбинацию ИГКС/КДБА спустя 2-3 мес сохраняется хороший контроль над заболеванием, его можно перевести на прием фиксированной комбинации ИКГС/КДБА только при возникновении симптомов. Если атопическая БА ассоциирована с аллергическим риноконъюнктивитом и контролируется на фоне поддерживающей терапии, может быть рассмотрена возможность проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Если у больного, который в течение 2-3 мес принимал ИГКС или фиксированную комбинацию ИГКС/КДБА, отмечается неконтролируемое течение астмы, то объем терапии должен быть увеличен: пациенту следует назначить фиксированную комбинацию низких или средних доз ИГКС и ДДБА. Назначение ИГКС/формотерола для базисной терапии, а также для купирования симптомов (MART) обеспечивает лучшую защиту от обострений и контроль над симптомами. Комбинированные ингаляционные препараты, содержащие ИГКС и ДДБА, имеют определенные преимущества, поскольку ИГКС потенцируют действие ДДБА и препятствуют снижению чувствительности b2-рецепторов. Только при хорошем контроле астмы в течение 3 мес возможен переход с одной ступени на другую. Антилейкотриеновые препараты разделяют на антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) и ингибиторы синтеза лейкотриенов. АЛТР быстро и эффективно подавляют патологические воспалительные процессы в стенке бронхов. Механизм действия препаратов данной группы заключается в быстром устранении базального тонуса дыхательных путей, который поддерживается лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Действие АЛТР не дублирует противовоспалительные эффекты ИГКС, а реализуется через подавление совсем других механизмов развития воспаления [8]. Моноклональные антитела, применяемые в лечении БА В последнее время лечение больных БА все чаще осуществляется с применением иммунобиологических препаратов, представляющих моноклональные антитела, взаимодействующие с ключевыми патогенетическими факторами, отвечающими за развитие воспалительного ответа, - антитела против иммуноглобулина (Ig)E и интерлейкина (ИЛ)-5. Разрабатываются препараты против других значимых ИЛ и их рецепторов [9]. Аллергическая БА развивается с участием аллергического воспаления 1-го типа, одним из основных участников которого является IgE. Он связывается с высокоаффинными рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток, базофилов, антигенпрезентирующих дендритных клеток, формируя сенсибилизацию к причинно-значимому для данного пациента аллергену. При поступлении в сенсибилизированный организм аллергена происходит его связывание с IgE, фиксированными на рецепторах эффекторных клеток, что, в свою очередь, стимулирует выброс из них провоспалительных цитокинов и развитие симптомов. Анти-IgE-терапия Омализумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, связывающее свободный IgE и препятствующее его взаимодействию с рецепторами тучных клеток, базофилов и других участников аллергического воспаления 1-го типа [10]. Препарат дозируется индивидуально, в зависимости от массы тела пациента и исходного уровня общего IgE, назначается в виде подкожных инъекций один раз в 2-4 нед. Лечение омализумабом приводит к уменьшению симптомов астмы, увеличению спирометрических показателей, снижению потребности в использовании препаратов неотложной терапии, повышению качества жизни пациентов, снижает риск развития обострений и госпитализаций [11, 12]. Наиболее частыми побочными реакциями, описанными при использовании омализумаба, являются местные реакции, встречающиеся до 45% случаев. Как правило, эти реакции проходят самостоятельно и не требуют дополнительной терапии [11]. Описан также минимальный риск развития анафилаксии, оцениваемый разными авторами до 0,2%. Большинство системных реакций на омализумаб развивается в течение первых 60-90 мин от момента введения препарата, что диктует необходимость пребывания пациента под наблюдением медицинского персонала в учреждении, оборудованном для оказания помощи при анафилаксии, в течение этого времени [10]. Анти-ИЛ-5-антитела ИЛ-5 - это ключевой цитокин при эозинофильной БА, высвобождаемый Тh2-клетками под действием аллергических стимулов и из ILC-2 под действием неспецифических раздражителей, включая патогены, поллютанты, табачный дым, механические и термические повреждающие факторы. ИЛ-5 привлекает эозинофилы в зону воспаления, активирует и увеличивает их выживаемость. Все эти факторы стали обоснованием необходимости разработки антител против ИЛ-5 как перспективных противоастматических препаратов. В настоящее время разработаны три молекулы моноклональных антител против ИЛ-5. Две из них - меполизумаб и реслизумаб - взаимодействуют со свободным ИЛ-5, одна - бенрализумаб - с a-цепью высокоаффинного рецептора для ИЛ-5. Реслизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k), высокоаффинное к ИЛ-5, разработанное для лечения пациентов с неконтролируемой БА эозинофильного фенотипа [13]. В данный момент реслизумаб зарегистрирован в США, ряде европейских стран и России. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым наименованием Синкейро в качестве поддерживающей терапии для предотвращения обострений, облегчения симптомов и улучшения функции легких у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше, страдающих БА с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля [1]. Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг, применяется один раз каждые 4 нед в качестве дополнения к стандартной терапии БА, которая должна включать минимум среднюю дозу ингаляционного глюкокортикостероида (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов). Препарат применяется в виде внутривенной инфузии в течение 20-50 мин с режимом дозирования 3 мг/кг каждые 4 нед [14]. В клинических исследованиях у 0,3% пациентов зарегистрирована анафилактическая реакция в связи с приемом препарата реслизумаб. Проявления включали кожные реакции или реакции со стороны слизистой оболочки, диспноэ, хрипы, желудочно-кишечные симптомы и озноб. Данные нежелательные явления наблюдались во время или сразу по завершении инфузии реслизумаба и были полностью устранены без последствий при помощи соответствующего стандартного лечения. Ни у одного из пациентов не наблюдалось развитие иммунной реакции в виде образования антител на реслизумаб [10]. Меполизумаб/mepolizumab (лекарственный препарат Нукала/Nucala) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против ИЛ-5 человека с высокой степенью аффинности и специфичности. Препарат Нукала ингибирует биологическую активность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с a-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов. Меполизумаб зарегистрирован в ряде стран мира и РФ. Препарат Нукала показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной астмы у пациентов старше 18 лет [15]. В соответствии с последними рекомендациями GINA меполизумаб находится на 5-й ступени терапии пациентов с БА (GINA, 2018) и является новым вариантом таргетной терапии. Препарат демонстрирует высокую эффективность у пациентов с числом эозинофилов в крови 150 клеток/мкл и более на момент начала терапии или у больных с числом эозинофилов в крови 300 клеток/мкл и более в течение предшествующих 12 мес и историей обострений на фоне применения высоких доз ИГКС совместно с дополнительном поддерживающим лечением и/или зависимостью от системных кортикостероидов. Препарат Нукала выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения. Рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 нед независимо от массы тела пациентов. У пациентов с БА абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74-80%. Препарат позволяет значимо уменьшить поддерживающую дозу системных глюкокортикостероидов при сохранении уровня контроля БА [16]. Результаты анализа полученных данных демонстрируют более выраженное уменьшение частоты обострений и других клинически значимых исходов при более высоком исходном количестве эозинофилов в крови. Меполизумаб имеет благоприятный профиль безопасности, продемонстрированный в клинических исследованиях длительностью до 1,5 года. В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной БА наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине. Пациентам пожилого возраста, а также больным с нарушением функции почек или функции печени коррекция дозы не требуется. Вероятность лекарственных взаимодействий с меполизумабом оценивается как низкая [14]. В ближайшие годы ожидается значительное расширение возможностей терапии тяжелой плохо контролируемой астмы, основанное на внедрении в практику новых иммунобиологических препаратов, предназначенных для таргетной терапии. Антитела к IgЕ (омализумаб), ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) и ИЛ-5Ra (бенрализумаб), ИЛ-4Ra (дупилумаб), ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб), ИЛ-17A (секукинумаб) и ИЛ-17Ra (бродалумаб), TSLP (тезепелумаб) - все эти препараты позволят сделать подход к лечению тяжелой терапевтически резистентной астмы более целенаправленным и эффективным для достижения лучших результатов [17]. Большинство недавних успешных исследований, посвященных терапии БА моноклональными антителами, проведены у больных с T2-типом воспаления. Одновременно некоторые исследования моноклональных антител не продемонстрировали улучшения течения БА или снижения числа обострений [16]. Предложенный научным сообществом специалистов Российского респираторного общества и Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов алгоритм ведения больного БА, плохо контролируемой применением и высоких доз ИГКС в комбинации с ДДБА и/или другими препаратами 4-й ступени (согласно GINA, 2014-2017), включает в себя несколько шагов и рекомендаций. Он предполагает выбор либо анти-IgE-терапии (омализумаба), либо анти-ИЛ-5-терапии (реслизумаба или меполизумаба), поскольку именно эти препараты в настоящее время разрешены к применению в качестве лечебных средств для больных БА в РФ и некоторых других странах. Кандидатами на назначение иммунобиологических препаратов по поводу тяжелой БА являются следующие больные: пациенты с анамнезом 6 мес и более лечения тяжелой БА, получающие терапию БА в объеме, который соответствует 4-й ступени по GINA (2017 г.): средние/высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА/АЛТР/пролонгированным теофиллином ± тиотропия бромид на регулярной основе или системные кортикостероиды; больные, имеющие на фоне проводимой терапии неконтролируемое течение заболевания (ACQ>1,5, ACT<20), или утрачивающие контроль над астмой при попытке снижения доз противовоспалительных и бронхолитических средств [17]. В зависимости от анамнестических указаний, клинических особенностей течения болезни, наличия гиперчувствительности к одному из круглогодичных аллергенов и значения лабораторных маркеров врач-специалист определяет точный диагноз с указанием фенотипа БА (аллергическая или неаллергическая), а в дальнейшем выбирает соответствующий препарат для пациента с данным заболеванием. Контроль эффективности назначенного лечения предполагается не ранее чем через 16 нед от начала биологической терапии. Критериями эффективности проводимого лечения являются клинические характеристики течения БА, спирометрические показатели, кратность и тяжесть обострений БА. Уровень общего IgE в сыворотке крови в случае лечения омализумабом не определяют, так как он изменяется существенно под действием назначенного препарата и не является в дальнейшем значимым маркером для оценки эффективности проводимой терапии. В настоящее время отсутствуют данные о возможной комбинации анти-IgE- и анти-ИЛ-5-терапии у пациентов, частично ответивших на введение биологических препаратов. БА гетерогенно проявляется в отношении возраста дебюта, триггеров, тяжести клинических проявлений, причины возникновения заболевания, разнообразия клинических проявлений и ответа на скоропомощную и базисную терапию, поэтому персонализированный подход к терапии больного БА с учетом фенотипа заболевания остается основной задачей на пути достижения контроля над заболеванием, поддержание которого и является основной целью терапии. При лечении БА очень важно достичь взаимопонимания и доверительных отношений между врачом и пациентом. Первый обязан предоставить больному всю необходимую информацию, касающуюся заболевания, методов его профилактики и лечения. Выбор препаратов для базисной терапии БА осуществляется на основании доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, а также экономической целесообразности их применения. При недостаточном контроле БА необходимо выявить причины, из-за которых он отсутствует, и при необходимости изменить базисную терапию с учетом индивидуальных потребностей пациента.