Ipidacrine efficacy in diabetic polyneuropathy complex treatment

Full Text

Актуальность

            Распространенность сахарного диабета (СД) в настоящее время достигает 6-7% в популяции [1]. Темпы роста заболеваемости СД уже давно приобрели масштаб эпидемии. Так, за последние 20 лет количество взрослых пациентов с СД увеличилось втрое [2]. Предположительно, к 2024 году данный показатель достигнет отметки в 10% [1]. Более 90% всех случаев приходится на СД2 типа. В настоящее время установлено, что симптомы поражения периферической соматической и автономной нервной системы отмечаются уже на стадии предиабета [3].
            Патогенез СД связан с нарушением углеводного обмена, микро- и макрососудистыми изменениями. Поражения микрососудистого русла приводят к таким осложнениям СД как нефропатия, ретинопатия и невропатия. Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением, а по некоторым данным, проявлением сахарного диабета. [4, 5].
            Выделяют следующие формы ДПН: дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия; автономные невропатии – кардиоваскулярная, гастроинтестинальная, урогенитальная; судомоторная дисфункция; мононевропатии черепных или периферических нервов; радикуло- и полирадикулопатии [4]. Наиболее частой и хорошо изученной формой ДПН является дистальная симметричная, преимущественно сенсорная, полиневропатия (ДСПН) [6, 7]. Считается что вероятность ее развития напрямую зависит от длительности и уровня гликемии при СД, однако в последнее время установлено, что примерно у 30% пациентов с предиабетом уже обнаруживаются признаки ДСПН, что делает особенно актуальными вопросы ранней диагностики как нарушений углеводного обмена, так и их осложнений [8-10].

Клинические проявления

            Основные проявления ДПН представлены негативными симптомами (обусловленными утратой или дисфункцией нервных волокон), такими как снижение поверхностной и глубокой чувствительности, и позитивными (обусловленными нарушением функции сохранных нервных волокон), такими как парестезии и невропатическая боль. В большинстве случаев на ранних стадиях ДСПН чувствительные расстройства ограничены зоной "носков", при прогрессировании заболевания сенсорные нарушения распространяются на область голеней и бедер, в патологический процесс вовлекаются дистальные отделы рук (зона "перчаток"). Поражение сенсорных волокон может быть выявлено при использовании нейрофизиологических методов (электромиография, количественное сенсорное тестирование) уже на субклинической стадии диабетической полиневропатии [9, 10]. Дальнейшее прогрессирование ДСПН приводит к трофическим изменениям кожи ног, развитию двигательного дефекта в виде слабости сгибателей и разгибателей стоп и, как следствие, к инвалидизации пациентов [11].

Скрининг

            Прогноз в отношении развития и прогрессирования ДПН зависит от сроков постановки диагноза, в связи с чем целесообразно проводить скрининг среди групп риска, в первую очередь, среди пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета (American diabetes association – ADA), скрининг ДПН должен проводится у всех пациентов с СД 1 типа спустя 5 лет от дебюта заболевания, а при СД 2 типа – с момента установления диагноза, так как известно, что дебют заболевания может на несколько лет предшествовать его диагностике. Повторное обследование должно проводиться ежегодно. Скрининг также целесообразно проводить среди пациентов с предиабетом, проявляющимся либо нарушенной гликемией натощак, либо нарушенной толерантностью к глюкозе [9, 10].
            Cкрининг ДПН должен включать тщательный сбор анамнеза, оценку чувствительности всех модальностей, а также двигательных функций. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической практике следующие скрининговые тесты:

NSS (Neuropathy Symptom Score). Результат 3-4 балла – незначительно выраженные симптомы ДН; 5-6 баллов – умеренно выраженные симптомы ДН; 7-9 баллов – тяжелая ДН

            MNSI (The Michigan Neuropath Screening Instrument,). Сумма баллов >2 позволяет подозревать наличие невропатии
            UENS (Utah Early Neuropathy Scale) позволяет количественно оценить сенсорный дефицит.
Данные тесты рекомендованы ADA к применению врачом любого профиля, позволяя оценить исходную выраженность и динамику симптомов ДПН на фоне проводимой терапии [12, 13].

Инструментальная диагностика

            Основной инструментальный метод обследования пациентов с предполагаемой ДПН – электронейромиография (ЭНМГ), позволяющая объективизировать поражение периферических нервов, в том числе, на субклинической стации, оценить ведущий патогенетический механизм повреждения. Характерной для ДСПН ЭНМГ-картиной будут признаки поражения нервных волокон преимущественно по типу аксонопатии в виде снижения амплитуды моторных и сенсорных ответов нервов конечностей при близких к норме показателях проводимости. Однако, в случае невропатии с преимущественным повреждением тонких волокон, ЭНМГ может не выявить значимых отклонений. Для оценки тяжести данной формы ДПН рекомендовано проведение количественного сенсорного и вегетативного тестирования, а при возможности – следует выполнить конфокальную микроскопию нервов роговицы, оценку интаэпидермальных нервных волокон в биоптате кожи [14].
            Инструментальные методы помогают проводить дифференциальную диагностику ДПН как с невропатиями иной этиологии, так и с другими клиническими формами диабетической невропатии.

Диагностические критерии ДПН [8, 15]:
1. Возможная ДПН. Наличие позитивной (колющие, режущие боли, парестезии, жжение в стопах и голенях) или негативной невропатической симптоматики (дистальное симметричное снижение чувствительности или снижение/отсутствие сухожильных рефлексов)

2. Вероятная ДПН.Наличие симптомов и признаков невропатии (два и более признака)
3. Подтвержденная ДПН.Наличие симптомов и/или признаков полиневропатии (как описано выше) в сочетании с характерными изменениями ЭНМГ
4. Субклиническая ДПН.Симптомов и признаков невропатии нет, но при нейрофизиологическом исследовании (ЭНМГ, количественное сенсорное тестирование) регистрируются признаки поражения периферических нервов

Выделяют 5 стадий развития ДСНП:
NO – Отсутствие невропатии
N1a –Субклиническая стадия – при отсутствии жалоб и клинических проявлений ДСПН
N2a – Наличие признаков невропатии. Сенсорные, моторные или автономные симптомы. Возможна ходьба на пятках
N2b – То же, что и N2a, но ходьба на пятках невозможна
N3 – Стадия инвалидизации

Патогенез

            Основа патогенеза ДСПН – первичное расстройство углеводного обмена, проявляющееся стойкой гипергликемией, с последующем нарушением липидного, белкового, энергетического и других видов обмена, приводящее к поражению различных органов и тканей. Со стороны периферической нервной системы преимущественно повреждаются дистальные участки сенсорных волокон нервов конечностей, что приводит к формированию характерной картины ДПН.
            В настоящее время установлено, что развитие ДПН обусловлено множеством факторов, как то: тяжесть и длительность гипергликемии, дислипидемия, артериальная гипертензия, курение, высокий рост, токсические факторы. Основными же биохимическими механизмами ДСПН вероятно являются: оксидативный стресс, активация полиолового пути утилизации глюкозы и накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) в тканях.

Оксидативный стресс
Повышенное образование свободных радикалов при СД обусловлено несколькими механизмами, в частности, увеличением содержания глюкозы и липидов, являющихся субстратами окислениия, а также снижением активности эндогенных антиоксидантных систем [16].
            Полиоловый путь
Вследствие гипергликемии происходит перенасыщение пентозофосфатного пути утилизации глюкозы и избыток глюкозы утилизируется через полиоловый путь до сорбитола и фруктозы. Накопление последних приводит к подавлению активности Na⁺/K⁺-АТФазы, нарушению аксонального транспорта, в результате чего происходит нарушение нервной проводимости и возбудимости [17, 18].
            Накопление конечных продуктов гликирования
Хроническая гипергликемия приводит к гликированию тканевых и плазменных белков, образованию и накоплению в тканях, в том числе в периферических нервах и в стенках сосудов, участвующих в кровоснабжении нервных волокон (vasa nervorum) конечных продуктов гликирования (КПГ). Данный процесс является необратимым. КПГ связываются с мембранными рецепторами, нарушают межклеточное взаимодействие в периферической нервной системе [19, 20].

            Ишемия
У пациентов с СД развивается дисфункция эндотелия сосудов, которая проявляется нарушением вазодилатации и повышенной вазоконстрикцией, и, как следствие, следствием ишемией нервной ткани.

            Нарушение регенерации
СД приводит к нарушению синтеза или снижению функциональной активности нейропептидов, регулирующих процессы нейрорегенарации. К таким пептидам относятся фактор роста нервов, нейротрофический фактор мозга, нейротрофин-3, инсулин-подобный фактор роста и фактор роста эндотелия сосудов [21]. Экспериментальные данные показывают, что недостаток данных медиаторов может приводить к нарушению регенерации волокон периферических нервов [22, 23].

            Таким образом, патогенез ДПН многофакторный, включает все перечисленные выше механизмы. В качестве инициирующего фактора следует рассматривать хроническую гипергликемию, которая запускает каскад патологических реакций, приводящий к развитию клинических симптомов и прогрессированию ДПН.

Лечение

            Лечение ДПН включает контроль и коррекцию уровня гликемии, модификацию факторов риска, включая нормализацию массы тела, артериального давления, отказ от курения и алкоголя. Необходимо также проведение курсов патогенетической терапии, направленной на подавление оксидативного стресса, восполнение дефицита нейротропных витаминов и активацию фермента транскетолазы, стимуляцию процессов реиннервации. К симптоматическим методам лечения относится купирование невропатической боли с помощью адъювантых анальгетиков (антиконвульсанты, антидепрессанты).

Клиническое наблюдение

            Приводим собственное клиническое наблюдение пациентки с СД 2 типа
Пациентка О. 65 лет обратилась в Клинику нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на ощущение онемения и «ползания мурашек» в стопах, жгучие боли в области стоп, усиливающиеся в ночное время, достигающие 5-6 баллов по ВАШ.

Из анамнестических данных известно, что диагноз сахарный диабет 2 типа установлен 5 лет назад, когда во время диспансерного обследования впервые была выявлена гипергликемия до 11,6 ммоль/л. Пациентка отмечала, что в предшествовавшие 2 года беспокоила жажда, сухость во рту, однако к врачам не обращалась. В настоящее время соблюдает диету, принимает Метформин в дозе 1000 мг/сутки. Около 8 лет отмечает периодическое повышение артериального давления до 160/100 мм рт. ст., принимает гипотензивные препараты. В течение года появились и нарастают жалобы на ощущение онемения, парестезии и боли в стопах.

При осмотре в клинике - повышенного питания (ИМТ 26 кг/м²). Кожные покровы чистые, отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. ЧСС – 76 уд в мин., ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный, нижний край печени – у края реберной дуги. Физиологические отправления в норме.

Неврологический статус. Сознание ясное. ЧН – без патологии. Парезов нет. Сила в исследованных группах мышц – 5 баллов, возможна ходьба на носках, на пятках, вставание из положения сидя без помощи рук. Сухожильные рефлексы с рук живые, симметричные. Коленные – снижены, ахилловы не вызываются. Болевая гипестезия с уровня средних третей голеней, гиперпатия в стопах. Мышечно-суставное чувство в пальцах кистей и стоп не нарушено. Вибрационная чувствительность снижена в стопах до 4-5 баллов. В пробе Ромберга устойчива, динамические координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Гиперкератоз, сухость кожи стоп, ломкость ногтей. По шкале NSS – 6 баллов, по шкале MNSI – 8 баллов, что указывает на наличие клинически выраженной полиневропатии. При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня глюкозы в плазме крови до 9-11 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина -7,5%. При ЭНМГ исследовании двигательных и чувствительных волокон нервов нижних конечностей выявлено снижение амплитуды М-ответов до 2,0 мВ при стимуляции малоберцовых нервов при нормальных показателях проводимости (СРВ 44 м/с); отсутствие сенсорного ответа при стимуляции икроножного нерва. На основании данных анамнеза, клинического осмотра и дополнительного обследования был поставлен диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая дистальная симметричная преимущественно сенсорная полиневропатия. Проводимое лечение включало: диету, направленную на снижение массы тела; метформин – 1000 мг/сутки, препараты α-липоевой кислоты – 600 мг/сутки, нейротропные витамины группы В (В1, В6, В12), габапентин – 900 мг/сутки, а также ипидпакрин (Ипигрикс) 60 мг /сутки.

На фоне проводимой терапии показатели гликемии снизились до 7,5-8 ммоль/л, HbA1c составил 6,8%, что приближается к целевому значению – 6,5%. Субъективно пациентка отметила снижение интенсивности боли до 3 баллов по ВАШ. При осмотре отмечалось появление ахилловых рефлексов, уменьшилась зона чувствительных расстройств. Показатели по шкале NSS – 3 балла, по шкале MNSI – 5 баллов, что соответствует умеренной выраженности симптомов ДПН. ЭНМГ исследование в динамике выявило увеличение амплитуды М-ответов при стимуляции малоберцового нерва, появление сенсорных ответов икроножных нервов.

Обсуждение

На примере собственного наблюдения обсуждаются вопросы диагностики и лечения дистальной симметричной диабетической полиневропатии. Эффективность терапии во многом зависит от длительности СД и стадии ДПН. В настоящее время особое внимание уделяется нейрофизиологическому обследованию пациентов с целью выявлению субклинической ДПН (N1a), так как именно на этой стадии возможно структурное восстановление периферических нервов конечностей, а не только замедление прогрессирования заболевания. У наблюдаемой пациентки с СД 2 типа и клиническими проявлениями дистальной симметричной сенсорной полиневропатии диагностирована N2a стадия ДПН. С целью адекватного анализа симптомов ДПН в динамике использованы шкалы NSS и MNSI, позволившие дать количественную оценку субъективным (жалобы) и объективным клиническим проявлениям ДПН исходно и на фоне лечения. У пациентов с СД 2 типа этиотропная терапия, направленная на компенсацию углеводного обмена, не предотвращает развитие ДПН, а скорее имеет профилактическое значение, что делает необходимым назначение патогенетической терапии [24, 25]. В настоящее время не вызывает сомнений эффективность препаратов α-липоевой кислоты, направленных на компенсацию оксидативного стресса, нейротропных витаминов группы В, восполняющих их дефицит и активирующих один из ключевых ферментов метаболизма глюкозы - транскетолазу [25, 26]. Активно обсуждается целесообразность использования антихолинэстеразного препарата ипидакрина (Ипигрикс – Гриндекс, Латвия) при заболеваниях периферических нервов и, в частности, при ДПН. В клинических исследованиях установлено, что ипидакрин способствует улучшению проводимости всех структурных составляющих нервно-мышечной передачи: пресинаптической терминали аксона, синаптической щели, постсинаптической мембраны [27]. У пациентов с ДПН, получавших ипидакрин, при последующих ЭНМГ исследованиях регистрировалось увеличение амплитуды моторных и сенсорных ответов при стимуляции нервов конечностей, указывающее на активацию процессов реиннервации [28]. Аналогичная динамика ЭНМГ показателей отмечалась у наблюдаемой пациентки.

Заключение

            Своевременное выявление и начало этиотропной и патогенетической терапии дистальной симметричной диабетической невропатии позволяет замедлить прогрессирование заболевания, развитие двигательного дефекта, диабетической стопы и последующей тяжелой инвалидизации пациентов. Использование препаратов ипидакрина (Ипигрикс), направленное на активацию процессов регенерации, наиболее эффективно на ранних стадиях поражения периферических нервов при СД и на этапе предиабета. Целесообразно проводить курсы «ступенчатой» терапии, включающей последовательное парентеральное и пероральное введение ипидакрина (Ипигрикса).

About the authors

Olga E. Zinovyeva

Federal state autonomous educational institution of higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: zinovyevaolga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5937-9463

д.м.н., проф. кафедры неврологии и нейрохирургии ИКМ им.
Н.В. Склифосовского

Russian Federation, 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

Pavel D. Egorov

Federal state autonomous educational institution of higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: egorovpd@vk.com
ORCID iD: 0000-0003-0238-1604

Клинический ординатор кафедры неврологии и нейрохирургии ИКМ им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

Anna I. Penkina

Federal state autonomous educational institution of higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: solt0206@mail.ru

студент ИКМ им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

Samir S. Guseinov

Federal state autonomous educational institution of higher education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: samir.guseinov@inbox.ru

студент ИКМ им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

References

Supplementary files