Neutrophilic asthma: current prospects. A review

Full Text

Введение

Бронхиальная астма (БА) – это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением (ХВ) дыхательных путей (ДП) [1]. В патогенезе астмы задействован целый ряд различных типов клеток, включая эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты, нейтрофилы, гладкомышечные клетки (ГМК), эпителиальные клетки (ЭК) ДП, а также разнообразные клеточные компоненты [2].

Астма, вызванная эозинофильным воспалением (ЭВ) ДП, обусловлена воздействием аллергена, хорошо лечится глюко- кортикостероидами или моноклональными антителами к интерлейкину (ИЛ)-4 и ИЛ-5, но у некоторых пациентов не возникает ответа на данную терапию. Приведенный тип астмы классифицируется как неэозинофильная астма (НЭА). В зависимости от доли инфильтрирующих клеток НЭА можно разделить на нейтрофильную астму (НА), смешанную гранулоцитарную астму (СГА) и малогранулоцитарную астму (МГА) [3].

В статье речь пойдет именно о НА как об отдельном фенотипе. Нужно отметить, что критерии НА определены недостаточно четко. Например, по данным одного исследования, нейтрофильное воспаление (НВ) определяется при наличии в мокроте менее 2,5% эозинофилов и более 65% нейтрофилов [4], в то время как согласно другому исследованию – при 61% нейтрофилов и более [5].

Нейтрофилы являются одними из самых распространенных клеток в периферической крови (ПК). Выявлено несколько механизмов, способствующих увеличению продолжительности жизни нейтрофилов, что, в свою очередь, поддерживает ХВ в ДП. Роль нейтрофилов при астме изучена, однако возникают споры о наличии НА [6]. Поскольку глюкокортикоиды повышают выживаемость нейтрофилов, которые конститутивно экспрессируют глюкокортикоидный рецептор (ГР) β [7], считается, что повышение уровня нейтрофилов в ДП при астме является следствием лечения кортикостероидами. Однако нейтрофилы в ДП также обнаруживаются у пациентов с астмой, не принимающих стероиды. В нескольких исследованиях найдены доказательства того, что НВ связано с тяжелой астмой и риском обострения астмы [8].

K. Mincham и соавт. (2021 г.) в обзоре патологии хронических заболеваний легких, включая астму, описали гетерогенность нейтрофилов, их взаимодействие с некоторыми иммунными и структурными клетками, противовоспалительную, рассасывающую и восстанавливающую функции посредством прямой межклеточной коммуникации и с помощью медиаторов. При хронических заболеваниях легких переизбыток нейтрофилов может усугубить воспаление и ремоделирование [9]. Следовательно, НВ участвует в гетерогенности астмы, а лечение, нацеленное на него, может быть важным при тяжелой астме. В статье рассматриваются патогенез, определение, биомаркеры НА и потенциальная терапия НА.

Определение НА

Фенотип астмы обычно классифицируют по клеточному профилю индуцированной мокроты. У здорового человека данный профиль содержит 0,4±0,9% эозинофилов и 37,5±20,5% нейтрофилов. Эозинофильная астма (ЭА) определяется как увеличение количества эозинофилов >2% или 3%, а НА – как увеличение количества нейтрофилов >60% или 76% в индуцированной мокроте. МГА определяется как количество нейтрофилов <76% и эозинофилов <3%, а СГА – как количество нейтрофилов >76% и эозинофилов >3% [10]. Однако до сих пор нет четкого определения НА. Альтернативные методы, такие как подсчет клеток в промывной жидкости из носа, также использовали для оценки НА или НЭА [11].

Ассоциация эозинофилов и нейтрофилов

Сосуществование нейтрофилов и эозинофилов наблюдается при тяжелой астме. Недавние исследования показали, что у пациентов с астмой со смесью НВ и ЭВ выявлено ускоренное снижение дыхательной функции. В исследованиях механизма данного сосуществования обнаружено, что активация нейтрофилов может индуцировать миграцию эозинофилов через базальную мембрану с помощью ИЛ-8, а лейкотриен B4 (LTB4)-активированные нейтрофилы, которые индуцируют миграцию эозинофилов и экспрессию Toll-подобного рецептора (TLR)4 на нейтрофилах, могут быть вовлечены в данный механизм [12]. S. Lavinskiene и соавт. (2014 г.) показано, что количество нейтрофилов в мокроте после введения бронхиального аллергена связано с хемотаксисом нейтрофилов ПК у пациентов с астмой [13].

Патогенез астмы

Тимус-стромальный лимфопоэтин

Тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) секретируется из множества клеток, включая базофилы, тучные клетки и ЭК ДП. В ДП человека ЭК выделяют TSLP путем распознавания аллергенов, вирусов, загрязняющих веществ и сигаретного дыма, бактерий и других внешних раздражителей с помощью рецепторов распознавания паттернов. TSLP вызывает аллергическое воспаление/ЭВ и неаллергическое воспаление/ЭВ, а также участвует в НВ при астме [14]. Лиганды TSLP и TLR3 способствуют превращению наивных Т-клеток в клетки Th17 и впоследствии индуцируют рекрутирование нейтрофилов через ИЛ-8 и гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) из ЭК ДП. Полиморфизм TSLP также может быть связан с аллергическим заболеванием и эозинофилией у пациентов с астмой [15].

Интерлейкин-17

ИЛ-17 является ключевым цитокином при НА. ИЛ-17 и ИЛ-17A продуцируются клетками Th17, врожденными лимфоидными клетками группы 3 и могут стимулировать ЭК и фибробласты, индуцировать активацию и миграцию нейтрофилов с помощью ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). ИЛ-17 индуцирует ГРβ на ЭК у пациентов с астмой, что может быть связано с резистентностью к глюкокортикоидам при НА. ИЛ-17 индуцирует экспрессию эотаксина в ГМК ДП человека, что может быть связано со смешанным НВ и ЭВ при астме. Уровень ИЛ-17 повышен в биоптате слизистой бронхов при тяжелой астме и в мокроте у пациентов с астмой средней и тяжелой степени [16]. D. Bullens и соавт. (2006 г.) установили, что уровень матричной РНК (мРНК) ИЛ-17 коррелирует с уровнем мРНК ИЛ-8 и с количеством CD3 γ-клеток и нейтрофилов, что предполагает связь между ИЛ-17 и НВ. ИЛ-17 также усиливает ИЛ-1β-опосредованное высвобождение ИЛ-8 из ГМК ДП, а комплекс Th17/ИЛ-17 играет основную роль в формировании микробиома у пациентов с астмой [17].

Бактериальная колонизация и микробиом в ДП при НА

Считается, что кишечные и респираторные микробиомы связаны с патогенезом астмы. Согласно проведенным исследованиям, микробиота ДП при НА отличается от пациентов с другими фенотипами, в том числе с ЭВ [5]. Бактериальная инфекция, обнаруженная в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), выявлена у 1/2 пациентов с НА, а во время обострения астмы у 87,8% больных бактерии присутствуют в мокроте, при этом содержание нейтрофилов превышает 65%. Недавние исследования показали, что при астме профили бактериального микробиома в ДП были связаны с НВ, а также в данный процесс был вовлечен комплекс Th17/ИЛ-17 [18]. Кишечный микробиом также связан с развитием астмы, но его связь с НВ при астме не ясна. Выявлено, что увеличение содержания представителей протеобактерий, таких как Haemophilus influenzae, Moraxella, Pseudomonas и Klebsiella в ДП, может способствовать НВ и плохому контролю астмы [19]. Отдельно нужно выделить H. influenzae в ДП и ее роль в развитии НВ. Установлено, что 80% пациентов с плохо контролируемой астмой имели положительный результат теста на H. influenzae, который проводили методом полимеразной цепной реакции. Важно отметить, что даже деградировавшие бактерии могут вызывать значительный воспалительный и иммунный ответ [20].

Ожирение

Ожирение увеличивает риск развития астмы, ухудшает контроль и ее тяжесть, увеличивает риск госпитализации и снижает чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (ИКС), в том числе и в сочетании с β2-агонистами длительного действия (ДДБА). В исследованиях показано, что астма, связанная с ожирением, не связана с T2-воспалением, часто имеет позднее начало, преобладает у женщин и характеризуется тяжелым течением. Ожирение связано с воспалительными адипокинами, включая лептин, резистин, липокаин-2, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β и интерферон-γ. Данные медиаторы вызывают воспаление ДП [21]. Показано, что ИЛ-17A сам по себе или в комбинации с ФНО-α индуцирует выработку ИЛ-8 из ЭК, а сигаретный дым также может усиливать индуцируемую ИЛ-17A продукцию ИЛ-8 и ИЛ-6. При астме ИЛ-6 и ИЛ-8 приводят к активации и рекрутированию нейтрофилов в ДП. У пациентов с астмой, страдающих ожирением, ИЛ-17 связан с резистентностью к стероидам из-за нарушения регуляции ГРα и ГРβ [22]. Резистентность к инсулину и дефицит витамина D, связанные с ожирением, могут усугублять ремоделирование ДП и гиперреактивность за счет усиления экспрессии лептина, трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и ИЛ-6, а также способствовать развитию НВ [23].

Внеклеточные нейтрофильные ловушки

Внеклеточные нейтрофильные ловушки (NETs) впервые описаны V. Brinkmann и соавт. в 2004 г. Нейтрофилы, стимулируемые бактериями или медиаторами воспаления, такими как ИЛ-8, фактор, активирующий тромбоциты, и липополисахариды (LPS), высвобождают сети, которые включают эластазу нейтрофилов, катепсин G, миелопероксидазу, дефензины, лактоферрин, гистоны, пентраксин 3, активные формы кислорода и ДНК, чтобы захватывать и поглощать бактерии. NETos – это активная форма гибели нейтрофилов, связанная с образованием NETs. Несколько исследований связали NETs с патогенезом аутоиммунных заболеваний, рака и атеросклероза. Нарушение регуляции NETs также может привести к развитию астмы, хотя механизмы, связанные с NETs, до конца не понятны. На мышиной модели воздействие аллергена с эндотоксином индуцировало NETos [24]. При тяжелой НА N. Krishnamoorthy и соавт. (2018 г.) определили, что содержание нейтрофилов положительно коррелирует с уровнями ИЛ-17 в жидкости БАЛ. Согласно данным другого исследования, уровень внеклеточной ДНК (eDNA) коррелирует с воспалением нейтрофилов, компонентами NET, активностью каспазы-1 и ИЛ-1β. In vitro дезоксирибонуклеаза предупреждала повреждение эпителия, вызываемое NETs [25]. Проведенные исследования показывают, что NETs и eDNA связаны с тяжелой НА.

Клещи домашней пыли и НА

Клещи домашней пыли являются наиболее важным аллергеном для развития и обострения аллергической астмы, к которому сенсибилизированы 90% случаев детской астмы. В одном из исследований показано, что количество нейтрофилов в мокроте пациентов с НА коррелирует с уровнем специфического иммуноглобулина G к клещу домашней пыли в сыворотке крови. В том же исследовании отмечено, что енолаза, полученная из клеща домашней пыли, индуцирует разрушение эпителиального барьера и НВ на мышиной модели. Антагонисты рецептора 1 и 2 лейкотриена B4 (BLT1/2) могут уменьшить инфильтрацию нейтрофилов на основе результатов, полученных на модели астмы у мышей, индуцированной клещами домашней пыли и липополисахаридами [26].

Курение сигарет/электронных сигарет

Считается, что почти 1/4 пациентов с астмой имеют привычку курить. Несколько исследований также показали, что эффективность ИКС снижается у курящих пациентов с астмой. Воздействие электронной сигареты (ЭС) или вейпа индуцирует секрецию протеазы нейтрофилов, матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и MMP-9 у здоровых людей. Показано, что курение ЭС связано с астмой у подростков. Исследование, проведенное в Корее, также выявило связь между курением ЭС и диагнозом астмы. Установлено, что жидкость, используемая при курении вейпа, индуцирует выработку ИЛ-6 из ЭК человека, а добавление никотина еще больше увеличивает его выработку. ЭС содержат никотин, многие другие токсины, твердые частицы и, соответственно, могут ухудшить контроль астмы, вызывая НВ [27]. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния ЭС на патогенез астмы и НВ.

Загрязнение воздуха

О связи загрязнения воздуха с развитием или обострением астмы сообщалось в течение нескольких лет. Окружающую среду или помещения загрязняют дизельные выхлопы, посторонние вещества на рабочем месте, озон, диоксид азота, диоксид серы, табачный дым, источники отопления, дым от приготовления пищи и плесень. Данные загрязнители способствуют обострению астмы в результате окислительного стресса и повреждения, ремоделирования ДП, воспалительных путей, иммунологических реакций и повышения гиперреактивности ДП. Твердые частицы вызывают Th2- и Th17-воспаление при аллергических состояниях, что способствует возникновению ЭВ и НВ при астме. В исследовании in vivo воздействие озона индуцировало секрецию ИЛ-8 из ЭК, что связано с накоплением нейтрофилов в ДП после его воздействия у пациентов с астмой [28].

Гастроэзофагеальный рефлюкс

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное сопутствующее заболевание при астме, а тяжесть астмы усиливается при осложнении ГЭРБ [29]. ГЭРБ часто сопровождается смешанным ЭВ и НВ. J. Simpson и соавт. (2014 г.) обнаружено, что у пациентов с НА риносинусит и симптомы ГЭРБ встречались чаще, чем у больных с ЭА. Механизм, посредством которого ГЭРБ вызывает или усиливает воспаление ДП при астме, не определен, но ГЭРБ связана с ожирением, что может также привести к возникновению НВ [30].

Биомаркеры НА

Эндотипы не T2-астмы (НА и МГА) трудно диагностировать из-за отсутствия соответствующих биомаркеров. Тем не менее недавние исследования предложили многообещающий профиль диагностических биомаркеров для НА.

Хитиназа-3-подобный белок

Хитиназа-3-подобный белок (YKL-40) представляет собой человеческий гликопротеин, который выделяется из нескольких типов клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и ЭК. Уровни YKL-40 в сыворотке связаны с тяжестью астмы, в то время как уровни YKL-40 в легких коррелируют с ремоделированием ДП. В многоцентровом исследовании BIOAIR уровень YKL-40 в сыворотке крови отрицательно коррелировал с функцией легких, но не с уровнем FENO или количеством эозинофилов и нейтрофилов в крови и мокроте [31]. Кластерный анализ показал, что высокие уровни YKL-40 в сыворотке связаны с НА и МГА. У пациентов с высоким уровнем YKL-40 в сыворотке наблюдались тяжелая обструкция ДП, жизнеугрожающие или частые обострения. Показано, что уровень YKL-40 в сыворотке положительно коррелирует с нейтрофилами крови, ИЛ-6 и ИЛ-1β мокроты, в то время как уровень YKL-40 в мокроте значимо коррелирует с НА, миелопероксидазой мокроты и связан с уровнями ИЛ-8 и растворимых рецепторов ИЛ-6 в мокроте [32]. Следовательно, уровни YKL-40 в сыворотке и мокроте могут быть полезными биомаркерами НА.

Сероводород

Еще одним перспективным маркером НА является сероводород (H₂S). По данным исследований, уровни H₂S в мокроте коррелируют с содержанием в ней нейтрофилов и ограничением воздушного потока. Следовательно, H₂S мокроты может являться диагностическим маркером НА и предиктором обострения [33].

Миелопероксидаза

Миелопероксидаза (МПО) – маркер активации нейтрофилов. Показано, что МПО в мокроте положительно коррелирует с уровнями YKL-40 и нейтрофилов в мокроте [34]. МПО в мокроте является полезным биомаркером НА, тогда как повышение ее в сыворотке считается маркером васкулита мелких сосудов.

Количество нейтрофилов в крови

Определение нейтрофилов в ПК не подходит в качестве суррогатного маркера НА, определяемой на основе дифференцировки клеток мокроты [35]. Однако показано, что нейтрофилез связан с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и ежегодным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Выявлено, что количество нейтрофилов в мокроте после введения бронхиального аллергена связано с хемотаксисом нейтрофилов ПК у пациентов с астмой [36].

МикроРНК

В нескольких исследованиях установлено, что микроРНК являются биомаркерами астмы. R. Panganiban и соавт. (2012 г.) обнаружено усиление регуляции микроРНК-1248 у пациентов с астмой, а также показано, что микроРНК в сыворотке могут быть использованы для определения фенотипа астмы [37]. В других исследованиях выявлено, что уровень miR-199a-5p в мокроте и плазме повышается при НА, а уровни miRNA-199a-5p обратно коррелируют с ОФВ₁. Общегеномный анализ микроРНК в мокроте пациентов с астмой показал, что hsa-miR-223-3p экспрессировался в нейтрофилах и был связан с количеством нейтрофилов в ответ на воздействие озона. Установлено, что miR-223-3p, miR-142-3p и miR-629-3p повышали регуляцию при тяжелой НА. Следовательно, несколько микроРНК являются биомаркерами для диагностики НА, и они также считаются терапевтическими мишенями [38].

Ремоделирование ДП при НА

Ремоделирование ДП при астме вызвано ХВ и является характерной чертой БА. Патологические изменения при ремоделировании ДП включают метаплазию слизистой, утолщение ретикулярной базальной мембраны, гиперплазию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи, инфильтрацию подслизистого слоя воспалительными клетками, отложение внеклеточного матрикса, гиперплазию и гипертрофию клеток гладкой мускулатуры ДП. НА и ремоделирование ДП до конца не изучены. Однако несколько исследований показали, что некоторые из медиаторов и цитокинов НВ могут быть связаны с ремоделированием ДП.

Лечение

Назначение ИКС является ключевым подходом при астме, но кортикостероиды нэффективны при НА [8]. Лечение астмы, связанной с НВ, может быть немедикаментозным, включать неспецифическое лечение (НЛ) НВ, специфическое лечение, направленное на подавление нейтрофилов и их медиаторов, биологические препараты (табл. 1).

 

Таблица 1. Подходы к лечению астмы, связанной с НВ
Подход	Популяция пациентов	Исходы
Отказ от курения	Молодые пациенты с БА в возрасте 19–40 лет, без стероидов, 17% НА	Улучшены контроль над астмой и функция выброса
Снижение массы тела	Пациенты с БА в возрасте 18–75 лет, страдающие ожирением (ИМТ>35 кг/м2)	Улучшены контроль над астмой, КЖ, ФЛ и гиперреактивность ДП
НЛ НА
Терапия	Популяция пациентов	Исходы
Макролиды (азитромицин, кларитромицин)	НЭА или тяжелая НЭА (пациенты в возрасте 18–75 лет)	Снижены частота обострений астмы, КЖ и ФЛ
Ингибитор ФДЭ IV	Пациенты в возрасте 18–70 лет, БА средней и тяжелой степени	Улучшены ФЛ и контроль астмы
Тиотропий	Взрослые пациенты с астмой с симптомами, несмотря на лечение препаратами средней дозы ИКС	Улучшены ФЛ и контроль над астмой, снижен риск тяжелого обострения независимо от воспаления 2-го типа
Тиотропий	Пациенты в возрасте 6–17 лет с тяжелыми симптомами астмы	Улучшены ФЛ и показатели ACQ, снижен риск обострения независимо от воспаления 2-го типа
Специфическое лечение, направленное на подавление нейтрофилов и медиаторов
Антагонисты CXCR2	Тяжелая форма астмы и количество нейтрофилов в мокроте >40%	Меньше легких обострений и тенденция к улучшению показателей ACQ, но не статистически значимая
Биологические препараты
Тезепелумаб/TSLP	Астма средней и тяжелой степени	Снижена частота обострений, улучшены ФЛ, показатели ACQ и AQLQ, независимо от воспаления 2-го типа
Голимумаб/ФНО-α	Неконтролируемая астма с помощью высокодозных ИКС/ДДБА	Улучшен ОФВ1, обострения нет
Этанерцепт/ФНО-α	Персистирующая астма средней и тяжелой степени	Не улучшены ОФВ1 и ACQ, обострение, AHR, AQLQ
Бродалумаб/ИЛ-17	Астма средней и тяжелой степени с неадекватным контролем, леченная высокими дозами ИКС/ДДБА	Различий в лечении не выявлено
Рисанкизумаб/ИЛ-23	Взрослые пациенты с тяжелой формой БА	Нет улучшения при обострении астмы
Тоцилизумаб/ИЛ-6	Легкая форма астмы	Нет улучшения при бронхоконстрикции, вызванной аллергеном
Примечание: ИМТ – индекс массы тела; КЖ – качество жизни; ФЛ – функция легких; ACQ – опросник по контролю симптомов астмы; AHR – арил-гидрокарбоновый рецептор человека; AQLQ – опросник КЖ; CXCR2 – рецептор для ИЛ-8, который экспрессируется на нейтрофилах.

 

К немедикаментозному лечению относят отказ от курения, снижение массы тела [21, 27].

Неспецифическое лечение

Макролиды

Макролиды выполняют различные функции в дополнение к их действию в качестве антибиотиков. Эффективность азитромицина показана при персистирующей неконтролируемой астме, в частности в данном исследовании: в 43% случаев – ЭА, в 11% – НА, в 30% – МГА, в 4% – СГА (данные получены на основе фенотипирования мокроты). Анализ подгруппы в исследовании AMAZES показал, что азитромицин аналогично эффективен при тяжелой астме в случаях с ЭВ [39]. Эффект азитромицина коррелировал с титром колонизации H. influenzae. Исследование AZISAST показало снижение частоты тяжелых обострений при применении азитромицина в лечении тяжелой НЭА. В исследовании тяжелой НА 8-недельный прием данного препарата улучшил качество жизни и снизил уровень ИЛ-8 в ДП и нейтрофилов [40]. Следовательно, длительное лечение макролидами – многообещающая терапия при тяжелой астме, особенно при фенотипе с доминантой нейтрофилов.

Ингибиторы ФДЭ IV

Рофлумиласт является пероральным ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ) IV, который используют в лечении пациентов с ХОБЛ. В нескольких исследованиях показана эффективность рофлумиласта отдельно или в комбинации с антагонистом лейкотриеновых рецепторов при астме средней и тяжелой степени [41]. Рофлумиласт ослабляет как ЭВ, так и НВ, вызванное аллергенами. Есть предположения о том, что рофлумиласт и ингаляционные ингибиторы ФДЭ IV могут быть многообещающими при НА [42].

Антихолинергические препараты длительного действия

Антихолинергические препараты включены в схемы лечения ХОБЛ и астмы. Они снижали количество эозинофилов у сенсибилизированных мышей, а в модели обструктивного заболевания ДП у крыс тиотропий уменьшал и количество нейтрофилов, ИЛ-1β и ИЛ-6 в жидкости БАЛ. В исследовании in vitro на ЭК человека тиотропий снижал выработку ИЛ-8, индуцированную ИЛ-17A или липополисахаридами [43]. В клинических исследованиях показано, что тиотропий эффективен в качестве дополнительной терапии к ИКС/ДДБА при неконтролируемой астме. H. Iwamoto и соавт. (2008 г.) обнаружено, что антихолинергические средства эффективны при НЭА. Установлено, что тиотропий эффективен независимо от эндотипа (Т2 или не-Т2) астмы у взрослых [44].

Специфическая терапия, направленная на подавление нейтрофилов и их медиаторов

Антагонисты CXCR2

CXCR2 представляет собой рецептор для ИЛ-8, который экспрессируется на нейтрофилах. В 4-недельном клиническом исследовании ингибитор CXCR2 уменьшал содержание нейтрофилов в мокроте и снижал частоту обострений при тяжелой астме. Другой антагонист CXCR2 уменьшал количество нейтрофилов в слизистой оболочке бронхов, мокроте и крови, но не снижал риск обострения [45].

Биологические препараты

В настоящее время для пациентов с тяжелой астмой доступно несколько препаратов для биологической генно-инженерной терапии: омализумаб – антитело к иммуноглобулину E; меполизумаб и реслизумаб – антитела к ИЛ-5; бенрализумаб – антитело к рецептору ИЛ-5 α; дупилумаб – антитело к рецептору ИЛ-4 α; тезепелумаб – антитело к TSLP. Приведенные биологические препараты показали клинические преимущества при тяжелой T2-астме [46].

Нацеливание на TSLP

Тезепелумаб рекомендован и включен в схемы лечения тяжелой астмы экспертами GINA в 2022 г. По данным исследований, тезепелумаб снижал частоту обострений и улучшал показатели ОФВ₁, контроль симптомов БА независимо от типа воспаления (ЭВ или НВ). Таким образом, он может быть эффективен и при тяжелой НА. Недавно разработаны двухфазные антитела к TSLP/ИЛ-13. В настоящее время изучается их эффективность при тяжелой Т2- и не-Т2-астме [47]. Кроме того, проводится исследование эффективности моноклональных антител к ФНО-α (инфликсимаб, голимумаб), рецептору ФНО-α (этанерцепт), ИЛ-17A (секукинумаб), ИЛ-23 рисанкизумаб, ИЛ-6 (тоцилизумаб) для лечения БА [48–50].

Заключение

Таким образом, патогенез и этиологический фактор НА остаются до конца не изученными. Необходимы дальнейшие исследования и наблюдения с целью получения диагностических критериев, в том числе биомаркеров, которые возможно использовать в клинической практике, и терапевтических мишеней, которые помогут врачу-клиницисту персонализировать лечение пациента с НА, не связанной с T2-воспалением.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Viliya V. Gaynitdinova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: ivv_08@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9928-926X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Zamira M. Merzhoeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zamira.merzoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3174-5000

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alena A. Aleksandrova

Central Clinical Hospital with a Polyclinic

Email: alenchik2804@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2334-0801

pulmonologist

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files