Adalimumab: A key element in the treatment strategy for immune-mediated inflammatory diseases: A review

Full Text

Введение

Адалимумаб – это биологический препарат (БП), который играет ключевую роль в лечении нескольких иммуноопосредованных воспалительных состояний, включая анкилозирующий спондилит (АС), псориаз и юношеский идиопатический артрит (ЮИА). Данные заболевания характеризуются хроническим воспалением, затрагивающим различные системы организма, что значительно ухудшает качество жизни (КЖ) пациентов.

АС – это хроническое воспалительное заболевание, которое преимущественно поражает аксиальный скелет, вызывая боль, скованность и уменьшение подвижности [1–3]. У пациентов с АС могут наблюдаться изменения в осанке по мере прогрессирования заболевания, включая шейный сгиб, уменьшение поясничного лордоза, заднюю ротацию таза, разгибание бедра, сгибание колена, подошвенное сгибание голеностопного сустава и кифоз [4]. АС часто начинается в довольно молодом возрасте, что увеличивает риск осложнений, связанных с тазобедренными суставами [5, 6]. Примерно 40% пациентов с АС имеют поражения тазобедренного сустава [7]. Симптомы обычно проявляются в возрасте от 15 до 25 лет, причем заболевание чаще встречается у мужчин [7, 8].

ЮИА является наиболее распространенным ревматологическим заболеванием у детей. Он объединяет все формы хронического детского артрита, поражающего не только суставы, но и внесуставные структуры, включая глаза, кожу и внутренние органы, что может привести к инвалидности и даже к летальному исходу. ЮИА классифицируется по подтипам в зависимости от количества пораженных суставов, наличия внесуставных проявлений, системных симптомов, серологических и генетических факторов: олиго-, полиартикулярный, системный, псориатический, связанный с энтезитом и недифференцированный артрит [9]. Осложнения заболевания могут варьироваться от задержки роста и остеопороза, вызванных лечением и активностью заболевания, до опасного для жизни синдрома активации макрофагов с полиорганной недостаточностью [10].

Псориаз представляет собой хроническое иммунозависимое воспалительное заболевание кожи, которое затрагивает примерно 100 млн людей по всему миру [11, 12]. В связи с его высокой распространенностью Всемирная организация здравоохранения признает псориаз серьезной глобальной проблемой здравоохранения [9]. Ключевую роль в патогенезе псориаза играют интерлейкин-23 и 12, стимулирующие увеличение продукции интерферона γ и клеточное деление [11].

Цель обзора – предоставить всестороннюю оценку имеющихся данных о применении адалимумаба в лечении АС, псориаза и ЮИА. Результаты обзора помогут специалистам в области здравоохранения принять решение о выборе подходов к лечению пациентов с данными сложными заболеваниями.

Ювенильный идиопатический артрит

ЮИА объединяет все формы хронического артрита у детей, которые поражают не только суставы, но и другие части тела, включая глаза, кожу и внутренние органы. Это состояние может привести к инвалидности и даже смерти. ЮИА определяется как артрит неизвестной причины, который начинается до 16 лет и продолжается не менее 6 нед. Международная лига ревматологических ассоциаций (International League of Associations for Rheumatology) классифицирует подтипы ЮИА в зависимости от количества пораженных суставов, наличия системных симптомов и обнаружения ревматоидного фактора (РФ). ЮИА подразделяется на несколько подтипов: олигоартикулярный (персистирующий или распространенный оЮИА), полиартикулярный (РФ-отрицательный или РФ-положительный пЮИА), системный (сЮИА), псориатический артрит и артрит, связанный с энтезитом. Каждый из этих подтипов отличается генетической предрасположенностью и тяжестью артрита [12].

Инициация патофизиологического каскада ЮИА включает аномальную активацию различных иммунных клеток, таких как Т-, В-клетки, естественные клетки-киллеры, дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы, а также продукцию противовоспалительных медиаторов, вызывающих разрушение суставов и системные осложнения [13]. Так, оЮИА и пЮИА ассоциируются с аутореактивными Т-клетками и высокими титрами аутоантител, а также с дисбалансом между про- и противовоспалительными Т-клетками [14]. У пациентов с оЮИА наблюдаются изменения в иммунной системе, такие как преждевременное старение Т-клеток [15].

Лечение ЮИА начинается с назначения нестероидных противовоспалительных препаратов, за которыми следуют модифицирующие заболевание базисные противоревматические препараты (БПВП), такие как метотрексат и/или внутрисуставные инъекции кортикостероидов. Нестероидные противовоспалительные препараты обеспечивают обезболивающее и противовоспалительное действие путем ингибирования циклооксигеназы-1 и 2, что блокирует выработку простагландинов. Внутрисуставные инъекции кортикостероидов эффективны при синовите и могут использоваться в качестве терапии 1-й линии олигоартрита как самостоятельно, так и в комбинации с БПВП. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology) рекомендует раннее применение БПВП, в частности метотрексата, лефлуномида и/или сульфасалазина [16]. Первыми БП, зарегистрированными для лечения ЮИА, стали препараты против фактора некроза опухоли (ФНО)-α – этанерцепт и адалимумаб. Этанерцепт одобрен для лечения пЮИА в 1999 г. на основании рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, подтверждающего его безопасность и эффективность [17]. В настоящее время ингибиторы ФНО-α, включая адалимумаб, признаны наиболее эффективными средствами для лечения ЮИА, так как они значительно улучшают состояние больных, снижая боль, скованность и улучшая КЖ. Комбинирование блокаторов ФНО-α с метотрексатом увеличивает вероятность достижения ремиссии у пациентов с ЮИА и является эффективным вариантом лечения при ЮИА, ассоциированном с увеитом. В рандомизированных двойных слепых исследованиях анти-ФНО-препараты, такие как этанерцепт и адалимумаб, показали эффективность в лечении энтезопатий и других форм ЮИА [18, 19].

Согласно данным A. Ramanan и соавт., добавление адалимумаба к терапии метотрексатом снижало средний риск неэффективности лечения рефрактерного увеита, связанного с ЮИА, на 75% [19].

Данные по основным клиническим исследованиям (КИ), в которых изучали терапию ЮИА адалимумабом, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Адалимумаб при ЮИА

КИ	Число участников	Пол	Возраст, лет	Способ введения и дозы	Длительность лечения, нед	ПКТ	ПЯ
T. Imagawa и соавт. [20]	A: 5 А+М: 20	A: M 0; Ж 5 А+М: M 5; Ж 15	A: 12,6 А+М: 13,2	<30 кг – 20 мг; ≥30 кг – 40 мг	60	PhGA, PaGA, AJC73, LOM69, CHAQ, ACR Pedi 30	ЮИА, лихорадка и артралгия; пневмония; инфекция гепатита В; фарингит; обезвоживание, боль в глотке и лихорадка
R. Burgos-Vargas и соавт. [21]	А: 31 П: 15	А: M 22; Ж 9 П: M 9; Ж 6	A: 13,4 П: 11,9	24 мг/м2 (площади поверхности тела) – 40 мг/м2 1 раз в 2 нед	52	AJC (0–68)	Инфекция верхних дыхательных путей, боль в месте инъекции, повышение уровня аланинаминотрансферазы, гастроэнтерит, боль в верхней части живота, тошнота, обмороки
A. Ramanan и соавт. [22]	А: 60 П: 30	A: M 13; Ж 47 П: M 7; Ж 23	A: 9,07 П: 8,56	10 мг/м2 – 20 мг/м2; максимальная доза – 25 мг	12	Время до достижения неудачи лечения, SUN19	Респираторные нарушения, рвота, диарея, пирексия, вирусные инфекции, артралгия
D. Lovell и соавт. [23]	A: 86 А+М: 85	A: M 19; Ж 67 А+М: M 17; Ж 68	A: 11,1 А+М: 11,4	<30 кг – 20 мг; ≥30 кг – 40 мг	16	ACR Pedi 30, AJC, LOM	Реакция в месте инъекции, контузия, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции, рвота

Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: ПКТ – первичные конечные точки, А – адалимумаб, А+М – адалимумаб + метотрексат, M – мужчины, Ж – женщины, П – плацебо, PhGA – Глобальная оценка активности заболевания врачом, PaGA – Общая оценка благополучия пациента, AJC – активный подсчет суставов, LOM – ограничение движения, CHAQ – Анкета для оценки здоровья детей, ACR Pedi – процент пациентов с ответом Американской коллегии педиатрических ревматологов, AJC – активные суставы с артритом, SUN – показатель активности клеток.

 

Псориаз

Псориаз характеризуется хроническим течением с частыми рецидивами, что влияет на внешний вид пациента, его психическое здоровье и КЖ [24–28]. Типичные клинические проявления включают чешуйчатую эритему или бляшки, которые могут быть локализованными или распространенными. Распространенность псориаза значительно варьируется по всему миру. В США она составляет 2–4%, в Западной Европе – 1,92%, в странах Южной Латинской Америки с высоким уровнем доходов – 1,10%, а в Китае – 0,47% [29–31]. Долговременное применение традиционных препаратов, таких как ацитретин, метотрексат, циклоспорин, глюкокортикоиды, азатиоприн и лефлуномид, ограничено из-за недостаточной эффективности и/или многочисленных потенциальных побочных явлений (ПЯ) [32–36].

Адалимумаб, полностью человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1, обладает высокой аффинностью и специфичностью к ФНО-α и показал безопасность и эффективность в лечении как артритного псориаза, так и умеренно тяжелой формы псориаза в нескольких КИ [37–42]. Адалимумаб впервые выведен на рынок США в 2003 г. и одобрен для лечения псориаза в 2008 г. В Китае он зарегистрирован в 2010 г., а в 2017 г. Государственное управление Китая по контролю продуктов питания и медикаментов одобрило его использование для лечения умеренно тяжелой формы псориаза. БП совершили революцию в лечении псориаза и других ревматологических заболеваний. В последние годы разработано много биоаналогов, которые имеют высокое структурное и функциональное сходство с оригинальными препаратами. Значительно более низкая стоимость этих продуктов существенно сократила экономическое бремя пациентов и увеличила доступность биологических терапий по всему миру [29].

БП, такие как адалимумаб, считаются «золотым стандартом» лечения псориаза благодаря своим профилям эффективности и безопасности, что позволяет использовать их для длительного лечения. Однако адалимумаб не может применяться у всех пациентов и может вызывать побочные реакции. Например, местные реакции в месте инъекции наблюдаются у 12–37% пациентов, но редко требуют специфического лечения. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний является противопоказанием для применения адалимумаба, но имеются данные, что адалимумаб может оставаться вариантом лечения. Общие показатели побочных эффектов составляют от 245 до 399 на 100 пациентов в год (серьезные ПЯ: 6–23; смерть: 1–2). По данным P. Sator, адалимумаб немного менее безопасен, чем устекинумаб и инфликсимаб, но обладает высокой эффективностью. Адалимумаб безопасен для применения у беременных женщин в I триместре, детей до 4 лет и пожилых людей. Несмотря на несколько состояний, требующих особого внимания, подтверждены благоприятные профили безопасности и переносимости адалимумаба для лечения псориаза [41].

В табл. 2 представлены данные по основным КИ, в которых проводилось сравнение адалимумаба с его биосимилярами.

 

Таблица 2. Биоаналоги адалимумаба для лечения психоза

КИ	Число участников	Пол	Возраст, лет	Способ введения и дозы	Длительность лечения, нед	ПКТ	ПЯ
L. Cai и соавт. [42]	A: 130 Б: 131	A: M 91; Ж 39 Б: M 99; Ж 32	A: 38,5 Б: 38,0	Humira (Хумира®): 80 мг в 1-й день, далее 40 мг каждые 2 нед, п/к. HLX03: аналогично Humira	16	BSA 40, PASI 24,3, BSA 35,3, PASI 20,4	Инфекция верхних дыхательных путей, гиперурикемия, нарушение функции печени
S. Feldman и соавт. [43]	A: 207 Б: 205	A: M 129; Ж 78 Б: M 125; Ж 80	A: 43,0 Б: 42,0	Humira: как указано выше, AVT02: как указано выше	16	BSA 28,0, PASI 21,6 BSA 26,0, PASI 20,8	Желудочно-кишечные расстройства, диарея, общие расстройства и состояния в месте введения препарата, «TEAE»-реакция в месте инъекции
A. Samtsov и соавт. [44]	A: 172 Б: 174	A: M 114; Ж 58 Б: M 113; Ж 61	A: 42,5 Б: 42,5	Humira: 40 мг каждые 2 нед, п/к; BCD-057: как указано выше	1–16	BSA 32,5, PASI 23,3, BSA 33, PASI 24,15	Инфекции, серьезные инфекции, оппортунистические инфекции, отклонения в общем анализе крови, нарушения биохимии крови
J. Hercogová и соавт. [45]	A: 221 Б: 222	A: M 130; Ж 91 Б: M 136; Ж 86	A: 42,4±11,8 Б: 44,8±12,7	Humira: как указано выше; MSB11022: как указано выше	1–16	BSA 25,9, PASI 17,4, BSA 27,1, PASI 18,4	«TEAE»-реакция в месте инъекции (А) «TEAE» с повышенной чувствительностью (Б)

Примечание. Б – группа биоаналогов (испытуемая), PASI – индекс площади и тяжести псориаза, BSA – площадь поверхности тела, «TEAE» – побочное действие, возникшее в результате лечения, п/к – подкожно.

 

Анкилозирующий спондилит

Адалимумаб одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в 2006 г. как средство для лечения АС. Множество КИ, проведенных с целью оценки эффективности адалимумаба при АС, продемонстрировали его значительные терапевтические преимущества.

Одним из ключевых КИ стало исследование ATLAS (Adalimumab Trial Evaluating Long-Term Safety and Efficacy for Ankylosing Spondylitis). В этом 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 315 пациентов с активным АС. Результаты показали, что на 12-й неделе 58% больных, получавших адалимумаб, достигли основного критерия эффективности ASAS 20 (Assessment of SpondyloArthritis international Society – Международная рабочая группа по оценке АС) по сравнению с 21% в группе плацебо (p=0,001). Улучшения были заметны уже на 2-й неделе лечения (42% против 16%; p=0,001). Отмечено также снижение энтезита и воспаления позвоночника и крестцово-подвздошных суставов по данным магнитно-резонансной томографии (p<0,001) [2].

Исследование M. Rudwaleit и соавт. (2009 г.), включившее 1250 пациентов, продемонстрировало, что 57,2% больных достигли улучшения по шкале BASDAI (Батский индекс активности АС – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) на 50%, 53,7% – по критериям ASAS 40, 27,7% – по частичной ремиссии ASAS. Факторами, способствующими лучшему ответу на лечение, были младший возраст, высокие уровни C-реактивного белка, наличие HLA-B27 и отсутствие предшествующего лечения ингибиторами ФНО [46].

Основные КИ, подтверждающие эффективность адалимумаба, представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Основные рандомизированные исследования

КИ	Число участников	Пол	Возраст, лет	Способ введения и дозы	Длительность лечения, нед	ПКТ	ПЯ
D. Revicki и соавт. [47]	A: 208 П: 107	A: M 157; Ж 51 П: M 79; Ж 28	A: 41,7 П: 43,4	Адалимумаб 40 мг п/к, через 1 нед	24	ASAS 20, ASAS 40, BASDAI, SF-36	НП
F. Huang и соавт. [7]	A: 229 П: 115	A: M 185; Ж 44 П: M 95; Ж 20	A: 30,1 П: 29,6	Как выше	12	ASAS 20, ASAS 40, BASDAI 50, СРБ, HAQ-S, SF-36	ПЯ, серьезные ПЯ, прекращение введения препарата, инфекция, серьезные инфекции
J. Davis и соавт. [48]	A: 208 П: 107	A: M 157; Ж 51 П: M 79; Ж 28	A: 41,7 П: 43,4	Как выше	24	ASAS 20, ASAS 40, BASDAI, ASQoL, SF-36	НП
J. Davis и соавт. [48]	A: 208 П: 107	A: M 236; Ж 79 П: M 219; Ж 69	A: 42,2 П: 42,4	Как выше	12/24	BASFI, BASDAI, SF-36, ASQoL	ПЯ, серьезные ПЯ, прекращение введения препарата, инфекция, серьезные инфекции

Примечание. SF-36 – Краткая форма 36, BASFI – Индекс функциональных нарушений при АС Bath, HAQ-S – Анкета оценки здоровья, модифицированная для спондилоартропатий, ASQoL – Анкета КЖ при АС, НП – неприменимо, п/к – подкожно.

 

Сравнение эффективности адалимумаба с биоаналогами важно для обеспечения более доступных вариантов лечения для пациентов с АС [49, 50]. В III фазе исследования, проведенного в Китае, показано, что биоаналоги IBI303 и HS016 имеют аналогичную эффективность и безопасность по сравнению с оригинальным адалимумабом. В исследовании с участием 438 человек 75% пациентов, получавших IBI303, и 72% больных, принимавших адалимумаб, достигли основного критерия эффективности (ASAS 20) на 24-й неделе [51]. Аналогично, в исследовании с участием 648 пациентов, получавших HS016, 87,5% достигли ASAS 20 на 24-й неделе по сравнению с 90,1% в группе адалимумаба, что подтверждает терапевтическое равенство этих препаратов [3].

Данные подчеркивают важность биоаналогов как доступной альтернативы оригинальному адалимумабу, особенно в странах с ограниченными ресурсами, где высокая стоимость оригинальных БП может ограничивать доступ пациентов к эффективному лечению.

В Китае проведено перспективное исследование, в котором принял участие 91 взрослый пациент с активным АС, соответствующий модифицированным критериям Нью-Йорка 1984 г. и имевший индекс активности болезни АС (BASDAI) 4 или выше. Все пациенты получали лечение адалимумабом (40 мг каждые 2 нед) в течение 24 нед и заполняли анкеты, касающиеся характеристик заболевания, КЖ и стоимости лечения. Трудоспособность оценивалась с помощью Анкеты по ограничению трудовой деятельности и Анкеты по производительности труда и активности при АС [52].

Исследование показало значительные улучшения в производительности труда и КЖ. Среди 91 пациента средний возраст составлял 30 лет, а средняя продолжительность болезни – 10 лет; 78% из них были трудоустроены. Ежегодные расчетные затраты на 1 пациента составляли 37 581,41 дол. США, при этом прямые затраты составляли 84,6% общей суммы. Потери производительности труда, измеренные с помощью Анкеты по ограничению трудовой деятельности, в среднем составляли 0,28, а показатели абсентеизма и презентеизма – 10,22 и 43,86% соответственно, что приводило к средней потере производительности труда на уровне 47,92% [52].

После лечения адалимумабом наблюдались значительные улучшения в показателях презентеизма, абсентеизма, производительности труда и общего КЖ. Презентеизм связан с продолжительностью болезни, индексом функциональных нарушений при АС (BASFI) и КЖ при АС (ASQoL), тогда как абсентеизм обусловлен продолжительностью болезни. Факторами, влияющими на потерю производительности труда, стали возраст, уровень образования, индекс BASFI и ASQoL.

Приведенное исследование подчеркивает значительные экономические затраты, связанные с лечением адалимумабом, у китайских пациентов с активным АС, но также демонстрирует важные улучшения в активности заболевания, физической функции, КЖ и производительности труда. Такие результаты подтверждают ценность адалимумаба не только в клинической практике, но и в экономическом контексте, особенно для пациентов, нуждающихся в улучшении КЖ и трудоспособности.

Заключение

Данный обзор демонстрирует значительные терапевтические и экономические преимущества использования адалимумаба в лечении АС, ЮИА и псориаза. У пациентов с АС наблюдались значительные улучшения в производительности труда и КЖ, а также существенное снижение показателей абсентеизма и презентеизма. Анализ показал, что лечение адалимумабом уменьшает симптомы заболевания, улучшает физическую функцию и снижает затраты, связанные с потерями производительности труда. В случае ЮИА адалимумаб подтвердил эффективность и безопасность, существенно улучшая состояние больных и снижая риск осложнений. При лечении псориаза адалимумаб продемонстрировал высокую эффективность и безопасность, что позволяет рассматривать его как «золотой стандарт» терапии.

Основные результаты выполненной работы приведены на рис. 1, которые подчеркивают важность адалимумаба не только в клинической практике, но и в экономическом контексте, особенно для пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, требующими долгосрочной терапии. Применение биоаналогов адалимумаба предоставляет доступные альтернативы оригинальным препаратам, что значительно расширяет возможности лечения и уменьшает экономическое бремя пациентов.

 

Рис. 1. Результаты работы

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mariam A. Gilavian

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: gilavyan_m_a@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0002-3078-6270

Student

Russian Federation, Moscow

Daria V. Trunova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: gilavyan_m_a@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0002-3955-5807

Student

Russian Federation, Moscow

Anastasia V. Ustinova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: gilavyan_m_a@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0008-1158-9697

Student

Russian Federation, Moscow

Anna M. Sukhanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: gilavyan_m_a@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-8687-8521

Cand. Sci. (Pharmaceut.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files