Skin infections in atopic dermatitis: clinic, treatment. A review

Full Text

Введение

Распространенность кожных, респираторных и даже системных инфекций у больных атопическим дерматитом (АтД) значительно выше, чем у пациентов без АтД [1–4]. Действительно, пациенты с АтД имеют повышенную восприимчивость к вторичным бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям кожи [1–3]. Исследователи связывают это прежде всего с нарушением эпидермального барьера кожи [4]. Хотя дефект кожного барьера – важная часть патогенеза AтД, четыре других звена также играют существенную роль: влияние различных экспосомных (внешних) и генетических факторов, иммунная дисрегуляция и дисбиоз кожи [1, 2]. При этом если по клинико-фенотипическим данным поляризация иммунного ответа существенно отличается в разных этнических и возрастных популяциях пациентов, то изменения в барьерной функции кожи обнаружены практически у всех [5, 6]. В целом нарушения в эпидермальном барьере – не менее сложный процесс, чем иммунопатология кожи, и включают изменения в экспрессии филаггрина, антимикробных пептидов, состава липидов рогового слоя и т.п. [4, 6]. Нарушения в роговом слое кожи вызывают не только приобретенные или генетические дефекты филаггрина или других белков эпидермальной дифференцировки, но и продукция протеаз и/или антипротеаз, и/или они появляются вследствие повреждения кожи из-за ее расчесов [1–6].

Разберем более подробно, каковы современные представления о патогенетической роли инфекционных агентов (бактерий, вирусов и грибов) при АтД.

Staphylococcus aureus

Уже давно известно, что кожа детей и взрослых при АтД колонизирована Staphylococcus aureus, причем уровень колонизации увеличивается с тяжестью заболевания [6]. S. aureus секретирует множество токсинов вирулентности: протеазы (разрушают эпидермальный барьер); α-токсин (способен лизировать кератиноциты); фенолрастворимые модулины (стимулируют высвобождение цитокинов кератиноцитами); суперантигены (запускают экспансию В-клеток и высвобождение цитокинов) и т.п. [7].

S. aureus способен также проникать в дерму, где при взаимодействии с иммунными клетками стимулирует выработку провоспалительных цитокинов [8]. По всей вероятности, глубина проникновения S. aureus (эпидермис и дерма) зависит от сериновых протеаз [8]. Как показывают последние исследования, в развитии сенсибилизации к антигенам/аллергенам, раздражителям, микробам и загрязняющим веществам играют роль нарушения как в роговом слое, так и более глубоко, в плотных соединениях [9].

Несколько стафилококковых поверхностных белков, включая слипающий фактор B, фибронектин-связывающий белок B и железо-регулируемый поверхностный детерминантный белок A, непосредственно участвуют в связывании с лорикрином – наиболее часто встречаемым в роговой оболочке белком, а слипающий фактор B и особенно фибронектин-связывающий белок B – также с иммуноглобулин (Ig)E-антителами [10]. Экспрессия фибронектина повышается в присутствии интерлейкина (ИЛ)-4, что будет способствовать колонизации кожи S. aureus при АтД [10–12]. В свою очередь ИЛ-4 и 13 участвуют в торможении экспрессии антимикробных пептидов в кератиноцитах, что также предрасполагает к развитию кожных инфекций [11]. Интересно отметить, что эпикутанное воздействие S. aureus влияет на воспалительные процессы через ИЛ-36, вырабатываемый в основном кератиноцитами, тогда как внутри дермы – посредством ИЛ-1β и продукции Т-клетками ИЛ-17 [12].

Повышенному риску колонизации кожи S. aureus особенно подвержены пациенты именно с IgE-опосредованным аллергическим ответом, у которых чаще встречаются инфекции кожи [7]. Кроме того, при дефектах эпидермиса повышение колонизации кожи S. aureus приводит к изменениям микробиома кожи [4–8].

Вирусы

Пациенты с АтД исключительно восприимчивы к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus – HSV), который может привести даже к смертельно опасной системной инфекции [1–3, 13].

К герпетическим осложнениям у больных АтД предрасполагает несколько факторов: аберрации в генах IFNG и IFNGR1; нарушение кожного барьера (дефицит филаггрина и аномалии в плотных и адгезивных соединениях); снижение продукции антимикробных пептидов кателицидина LL-37 и β-дефенсинов человека; избыток цитокинов ИЛ-4, 13, 25, 33 и тимического стромального лимфопоэтина; пониженная регуляция интерферонов (ИФН), а также нарушения в функционировании иммунных клеток, включая дендритные, натуральные киллеры, регуляторные Т-клетки и т.п. [2, 13]. Так, в коже больных АтД выявлена гиперэкспрессия CD4+ Т-клеток, продуцирующих ИЛ-4, который ингибирует Th1 клетки и тем самым подавляет секрецию ИФН [2]. Кроме того, описано несколько других факторов, способствующих усилению репликации HSV в кератиноцитах и коже человека: полиморфизм в гене STAT6 или же мутации в клаудине-1; присутствие стафилококкового α-токсина и снижение уровня клаудина; дисбиоз кожной микробиоты [13–15].

Выделен уникальный фенотип АтД, осложненного вирусными инфекциями (так называемая герпетическая экзема), у пациентов, имеющих: среднюю или тяжелую степень АтД; мутацию потери функции филиггрина; кожную стафилококковую инфекцию в анамнезе; сенсибилизацию к пищевым и аэроаллергенам; Т2-тип иммунного ответа [2, 15].

Грибы

Кожу колонизируют также грибы, из которых дрожжи Malassezia – наиболее распространенный компонент микробиоты кожи. Они колонизируются в основном в области головы и шеи, где кожа богата сальными железами и липидами. Виды Malassezia взаимодействуют с кожной средой путем секреции липаз, фосфолипаз, протеаз и биоактивных индолов, которые участвуют в процессах нарушения барьера кожи и заживления ран (т.е. являются не только комменсалом, но могут проявлять и патогенные свойства). Кроме того, секретируемые ими протеазы и токсичные метаболиты генерируют активные формы кислорода, которые способствуют развитию воспаления в кератиноцитах через путь транскрипционного фактора и активации воспалительных сигнальных путей, включая митоген-активируемую протеинкиназу, транскрипционный фактор и ядерный фактор активированных Т-клеток [16]. Из 17 идентифицированных в настоящее время видов Malassezia на участках кожи человека обнаружено 10, среди которых Malassezia sympodialis идентифицируют чаще всего, а Malassezia furfur обнаруживают в больших количествах именно при АтД [17], причем для микобиомы очагов поражения кожи при АтД характерно снижение численности видов Malassezia на фоне доминирования S. aureus [18]. Они могут легко проникать в кожу из-за нарушения барьерной функции и локально активировать кератиноциты, тем самым дополнительно активируя В-клетки для продукции специфических IgЕ к Malassezia [19]. Обычно виды Malassezia не вызывают сенсибилизацию у здоровых людей, но у значительной части пациентов с АтД обнаруживают повышение уровня специфических IgЕ к ним. Так, по данным B. Casagrande и соавт., у 50% больных АтД обнаружены специфичные к IgЕ Malassezia в крови [20]. В более раннем исследовании S. Devos и соавт. таких случаев выявлено меньше (13,6%), однако содержание специфических IgE к Malassezia оказалось повышено у 100% больных с таким вариантом течения АтД, как дерматит головы и шеи [21].

У здоровых людей иммунный ответ против Malassezia опосредуют Т-клетки, продуцирующие ИЛ-17. Именно ИЛ-17 контролирует грибковую колонизацию кожи путем передачи сигналов в эпителиальных клетках и фибробластах, что приводит к усилению выработки антимикробных пептидов, способствует поддержанию целостности кожного барьера, восстановлению тканей и заживлению ран [22]. Эти данные подтверждены сложными экспериментальными исследованиями, которые продемонстрировали в коже больных АтД повышение экспрессии Th17-клеток, специфичных к Malassezia [23]. По мнению F. Sparber и соавт., Malassezia способствует воспалению кожи через иммунную ось ИЛ-23/17 [23], а грибковые лиганды, возможно, влияют на секрецию ИЛ-17, продуцируемого недавно открытыми γδ (γδ17) Т-клетками [24].

Несомненно, грибы, обитающие в коже, находятся в постоянном взаимодействии с другими членами микробиоты, иммунной системой и другими клетками кожи и даже нейронами.

Наконец, не стоит забывать, что ссадины и расчесы, которые возникают из-за зуда, также предрасполагают к кожным инфекциям.

Таким образом, сочетание дефектов кожного барьера, активации иммунной системы и нарушения микробиома кожи являются основной причиной увеличения риска развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций [1, 2, 5].

Инфекционные осложнения при АтД

Традиционно при АтД клиницисты диагностируют в основном три вида инфекций кожи: бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, вирусные (так называемая герпетическая экзема, контагиозный моллюск, а также инфекции, вызванные вирусами папилломы человека и коксаки), грибковые (чаще всего – M. furfur) [1, 2, 13, 15].

S. aureus является наиболее частой причиной инфекций кожи у больных АтД, которые включают целлюлит, фолликулит, фурункулы и глубокие абсцессы [25]. Тот же S. aureus может быть причиной различных инвазивных инфекций, например бактериемии, септического шока, остеомиелита, некротической пневмонии или септического артрита [26], поскольку кожная инфекция может стать системной, если ее не лечить [27].

Осложнения в виде различных инфекций могут развиться также при использовании системных глюкокортикостероидов – ГКС (особенно длительно и/или у иммунокомпрометированных больных) – в результате иммуносупрессии [3]. В последнее время вторичные иммунодефициты описаны при применении других системных препаратов: моноклональных антител (биологическая терапия) и ингибиторов янускиназы (JAK) [28].

Инфекции кожи бактериальной этиологии

С колонизацией S. aureus могут быть связаны три основных клинических проявления АтД:

1) течение заболевания без клинических признаков явной инфекции;

2) обострение АтД без клинических признаков явной инфекции;

3) АтД, осложненный бактериальной инфекцией [29].

Типичные клинические признаки явной бактериальной инфекции кожи при АтД, вызванной S. aureus, включают: мокнущие очаги поражения, корки медового цвета и реже – пустулы, которые могут сопровождаться значительным зудом и даже болью. Напротив, β-гемолитическая стрептококковая инфекция может проявляться четко выраженной ярко-красной эритемой кожи, толстостенными пустулами и корками [1, 29].

В тяжелых случаях кожная бактериальная инфекция вызывает абсцессы (чаще всего их причиной являются метициллинрезистентные штаммы S. aureus, Methicillin-resistant S. aureus – MRSA), которые могут сопровождаться лихорадкой и лимфаденопатией.

Импетиго – острая инвазивная инфекция поверхностных слоев эпидермиса, которая поражает в основном младенцев, хотя дети постарше и взрослые также могут инфицироваться. Вызывают импетиго главным образом MRSA или Streptococcus pyogenes. Различают небуллезную (около 70% случаев) и буллезную формы импетиго. Сначала у больных появляются небольшие везикулы или пустулы (<2 см), которые разрываются и покрываются коркой медового цвета. Высыпания локализуются на лице, конечностях, подмышечной области, туловище и даже в перианальной области у новорожденных [4]. Буллезное импетиго считается менее заразным, чем небуллезная форма, иногда могут вовлекаться слизистые оболочки. При обширном поражении кожи есть опасность развития системных заболеваний: появление у больного стойкой лихорадки и признаков интоксикации (вялости, бледности), боли в костях (остеомиелита), отека суставов (септического артрита/бурсита), шума в сердце (эндокардита) и выраженной распространенной десквамации поверхностных слоев эпидермиса (стафилококкового синдрома обожженной кожи или эксфолиативного дерматита Риттера). Каждый из этих симптомов должен вызвать у врача подозрение на осложнения, особенно если у больного повышены уровни С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов в крови.

S. pyogenes может быть единственной причиной инфекции кожи у пациентов с АтД или его выявляют в сочетании с S. aureus. В таких случаях наличие пустул, импетиго и эрозий с неровными краями напоминает герпетическую экзему.

Как отличить обострение АтД от осложнений, связанных с инфекциями?

Явную бактериальную инфекцию легко распознать по появлению мокнущих очагов поражений кожи, корок медового цвета и пустул [29]. Однако признаки обострения АтД (усиление покраснения кожи, отек, папулы, мокнутие и раздражение) могут маскировать инфекции. В качестве дифференциальной диагностики используют такие показатели, как более высокая плотность S. aureus (>10⁶ колониеобразующих единиц на см²) в очагах поражения кожи; уровни С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов (как правило, они значительно выше при инфекционных осложнениях [27]), а также эффективность антибиотикотерапии [30].

Клиника при вирусных инфекциях кожи

Примерно у 3% пациентов с АтД диагностируют герпетическую экзему (герпетиформную экзему Капоши) [2, 15].

Герпетическую экзему вызывает HSV 1-го типа, который является основной причиной госпитализаций, особенно детей младшего возраста.

Болезнь начинается с простого herpes labialis, с небольших везикул, которые быстро превращаются в пустулы и корки. В тяжелых случаях высыпания могут распространиться по всему туловищу, сопровождаться лихорадкой, недомоганием, лимфаденопатией и быстрым нарушением общего состояния больного. Как правило, герпетическая экзема возникает на коже, пораженной АтД, чаще всего на лице, шее, верхней части туловища и в локтевых/подколенных сгибах. Обычно через 2–7 дней везикулы превращаются в эрозии, а по мере прогрессирования заболевания очаги поражения могут поверхностно инфицироваться бактериальными суперинфекциями, из которых β-гемолитический стрептококк А, Pseudomonas aeruginosa и Peptostreptococcus являются основными изолятами. В крови у больных отмечаются лимфопения и моноцитоз. Герпетическая экзема может привести к кератоконъюнктивиту, энцефалиту или гепатиту [2, 13].

Около 20–26% пациентов с герпетической экземой сообщают о рецидивах герпетических инфекций кожи в своей истории болезни [2, 31].

Описан уникальный фенотип больных АтД, предрасположенных к герпетической экземе, который включает: более тяжелое течение заболевания; начало в раннем возрасте; повышенный уровень общего IgE; бронхиальную астму; сенсибилизацию к пищевым и аэроаллергенам, к M. sympodialis и более частые кожные инфекции, вызванные S. aureus [32].

Экзема coxsackium – вирусная инфекция, вызванная вирусами коксаки из семейства энтеровирусов, которая характеризуется появлением обширных везикул и эрозий кожи и может напоминать герпетическую экзему (для дифференциации можно использовать диагностическую полимеразную цепную реакцию) [31]. У некоторых пациентов могут быть симптомы болезни «руки–ноги и рот»: язвы в полости рта и папулезные высыпания на конечностях. Другие возможные симптомы включают лихорадку, боль в горле и плохой аппетит. Хотя экзема коксаки чаще встречается у детей, она описана и у взрослых.

Molluscum contagiosum – это вирус подсемейства Molluscipoxvirus, вызывающий характерные поражения кожи, состоящие чаще из множественных папул круглой формы диаметром 2–5 мм (редко – до 1,5 см в случае гигантского моллюска), которые содержат казеозную массу. Распространенные многочисленные высыпания моллюска на лице у взрослого человека – характерный признак инфицирования ВИЧ.

Эксфолиативная эритродермия встречается редко (1% случаев) у пациентов с АтД, у которых более 90% площади кожи имеет эритематозный вид и сопровождается шелушением. Обычно появление эксфолиативной эритродермии связано с ухудшением течения АтД, вызванного S. aureus или суперинфекцией HSV, что может быть опасным для жизни. Еще одна причина эксфолиативной эритродермии – лекарственные препараты (таковых более 135, например амоксициллин, кетокеназол и т.п.).

Клиника при грибковых инфекциях кожи

Грибковая колонизация, осложняющая течение АтД, встречается редко. У больных АтД в основном обнаруживают сенсибилизацию к Malassezia, хотя на коже он не встречается [18, 19]. При АтД колонизация Malassezia считается причиной такого варианта течения заболевания, который называется «дерматит головы и шеи». Это клинический диагноз, чаще диагностируемый в подростковом возрасте. Основные жалобы у таких больных включают: появление покраснения кожи и шелушащихся бляшек, поражающих голову и шею; высыпания сопровождаются зудом кожи и в большинстве случаев плохо поддаются лечению местными кортикостероидами.

Клинически наличие Malassezia можно заподозрить у пациентов с АтД, когда:

1) очаги поражения кожи локализуются в области головы и шеи;

2) обострения заболевания появляются у подростков или в молодом возрасте;

3) тяжелые поражения кожи плохо отвечают на традиционную противовоспалительную терапию;

4) в анамнезе есть в том числе другие атопические заболевания [19].

В последнее время в литературе растет количество сообщений о таком побочном действии дупилумаба, при котором у больных появляются симптомы, клинически схожие с дерматитом головы и шеи. Такое состояние получило название dupilumab facial redness (DFR) и встречается примерно у 10% пациентов, принимающих дупилумаб [33]. До сих пор основной причиной развития DFR ученые считают дисбаланс иммунного ответа в сторону активации Th1 типа. Недавно F. de Beer и соавт. детально изучили два клинических случая DFR [33]. Первоначально у больных наблюдалось значительное улучшение кожных проявлений АтД, однако после лечения дупилумабом (через 11 нед у 1-го пациента, 6 мес – у 2-го) появились жалобы на резкое покраснение и шелушение кожи в области лица и шеи, сопровождающиеся зудом и болью, которые не купировались топическими кортикостероидами. В связи с подозрением на розацеа больным назначен местный ивермектин, но лечение оказалось неэффективным. Для исключения аллергического контактного дерматита проведено патч-тестирование, на котором клинически значимых положительных реакций не выявлено. Гистологически у обоих пациентов обнаружены признаки реактивного нейтрофильного дерматоза, вероятно, вызванного дрожжами Malassezia. Не выявлено таких гистопатологических признаков розацеа, как расширенные капилляры в верхних слоях дермы и периваскулярные и/или перифолликулярные инфильтраты мононуклеарных клеток. Заподозрен клинический диагноз DFR и назначен итраконазол в дозе 200 мг 1 раз в день перорально, что привело к значительному улучшению кожных симптомов при продолжении приема дупилумаба. Положительный ответ на лечение итраконазолом подтверждает диагноз DFR, считают авторы [33].

Биологическая терапия и ингибиторы JAK

Риск развития инфекций увеличивается при приеме системных кортикостероидов, ингибиторов JAK и даже биологических препаратов [1–3, 28]. В частности, повышенный риск развития Herpes zoster появляется при длительном применении системных стероидов, особенно у больных пожилого возраста [3].

Существующие биологические препараты, используемые при АтД, не считаются иммуносупрессивными (они разрешены для лечения пациентов с раком в анамнезе). Однако до назначения биологической терапии таким больным проводят вакцинацию, скрининг на туберкулез, гепатит В, а уже на фоне ее использования эксперты рекомендуют незамедлительно начать лечение инфекций антибиотиками и Ig по показаниям и избегать назначения живых вакцин [28].

Из инфекционных осложнений, о которых сообщалось на отдельные биологические препараты (в том числе ингибитор ИЛ-4/13 – ИЛ-4Rα – дупилумаб, ингибитор ИЛ-13 тралокинумаб), – это гельминтные инфекции (теоретически) [28]. Хотя на фоне приема дупилумаба у больных отмечается незначительное увеличение общего уровня инфекций, они не являлись серьезными и не требовали отмены препарата [34]. Напротив, в объединенном анализе клинических исследований частота герпетической экземы даже снижалась на фоне приема дупилумаба по сравнению с плацебо [35].

Поскольку ингибиторы JAK (аброцитиниб, бароцитиниб, упадацитиниб) могут блокировать продукцию ИФН и активацию естественных киллеров, при их применении отмечено увеличение общей частоты Herpes zoster по сравнению с плацебо [36, 37]. Примечательно, что заболеваемость герпетическими инфекциями, вызванными HSV, но не герпетической экземой, зависела от дозы аброцитиниба. Поскольку эти инфекции обычно не являются серьезными, они также не должны влиять на принятие решения о лечении. Однако из-за того, что пациенты с АтД, получающие ингибиторы JAK (но не биологические препараты), подвергаются повышенному риску инфицирования Herpes zoster, за рубежом им проводят соответствующую вакцинацию.

Эксперты рекомендуют до назначения любой системной терапии каждого пациента с АтД обследовать на вирус гепатита В и туберкулез [29, 34]. Биологические препараты вряд ли вызовут реактивацию вируса гепатита В и не требуют скрининга на туберкулез в отличие от ингибиторов JAK, воздействующих на лимфоциты и сигнальные пути ИФН. Пациентам с латентным туберкулезом не следует назначать ингибиторы JAK или традиционные системные препараты для лечения АтД до тех пор, пока латентный туберкулез не будет вылечен [34]. Известно, что иммуносупрессоры метотрексат, циклоспорин А и в меньшей степени азатиоприн повышают риск реактивации туберкулеза у пациентов, в том числе с АтД [34].

Терапия

Лечение основного заболевания уменьшает количество патогенов на коже, и по сути именно противовоспалительная терапия должна обеспечить защиту от инфекционных осложнений. Также ежедневное очищение и увлажнение кожи рекомендуются всем пациентам с АтД. Терапия 1-й линии – это местные препараты: кортикостероиды (по силе активности от класса I до класса IV), а также ингибиторы кальциневрина – мазь с пимекролимусом и такролимусом, а при их неэффективности – системная и фототерапии. Все это позволит восстановить нарушенную функцию эпидермального барьера, снизить уровень колонизации S. aureus и улучшить микробиоценоз кожи.

Появление мокнущих очагов кожи, везикул и/или пустул должно рассматриваться врачом как развитие осложнений АтД в виде бактериальной или вирусной суперинфекции кожи у больного. Как показывают последние исследования, использование топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина, а также системных стероидов и циклоспорина не способствует повышению риска появления герпетической экземы при АтД [34, 38].

Хотя антибактериальная терапия абсолютно необходима для пациентов с явно инфицированным АтД, как распознать и лечить колонизацию S. aureus при отсутствии четких признаков инфекционного заболевания, до конца не ясно [29–31]. Терапевтическая эффективность антибиотиков в литературе оценивается противоречиво: от улучшения состояния пациентов с АтД даже без явных признаков вторичной инфекции с помощью местных и системных антибиотиков до отсутствия клинического преимущества лечения антибиотиками [1, 29–31, 34].

В Руководстве AAAAI/ACAAI JTF Atopic Dermatitis Guideline Panel от 2023 г. подчеркивается, что пациентам с неконтролируемым АтД и отсутствием серьезной бактериальной инфекции кожи (т.е. без сильного покраснения, корочек, пустул, болезненности кожи при нажатии или других признаков обширной инфекции или системного заболевания) не рекомендуется добавлять местные противомикробные препараты к стандартным местным препаратам (условная рекомендация, очень низкие доказательства определенности) [39]. Однако иммунокомпрометированным пациентам, а также имеющим более тяжелую инфекцию (особенно импетиго или эктиму), в том числе в анамнезе, и тяжелую степень АтД добавление местных противомикробных препаратов к стандартному уходу может быть оправдано [39].

Импетиго

После удаления инфицированных корок на пораженный участок наносят топический антибиотик – мазь мупироцин (Бактробан) 2 раза в течение 7 дней (его рекомендуют использовать как на очагах поражения кожи, так и на слизистой оболочке носа). Пациентам с рецидивирующим импетиго, бессимптомным членам семьи и носителям S. aureus (обнаруженного в мазках из носа) назначают 2% крем или мазь мупироцина для нанесения внутрь ноздрей 3 раза в день в течение 5 дней каждый месяц, чтобы уменьшить колонизацию в носу.

Хотя мупироцин – наиболее часто используемый антибиотик, можно для лечения импетиго больным рекомендовать также: мазь фузидовой кислоты (есть сообщения о высоких показателях устойчивости при ее использовании, в диапазоне 32,5–50%); клиндамицин (крем, лосьон), который особенно полезен при инфекциях с MRSA; реже назначают гентамициновую и тетрациклиновую мазь (из-за побочных эффектов).

Другие интересные данные касаются использования в лечении АтД комбинированных препаратов: сочетания местных противомикробных препаратов и топических ГКС (например, фуцидина, других антибиотиков или антисептиков, триклозана). По данным последнего метаанализа, отсутствуют убедительные доказательства пользы таких препаратов и значительного улучшения результатов у пациентов без тяжелой степени инфицированного AтД [40].

В случаях обнаружения в культурах только стрептококков целесообразно назначение препаратов пенициллинового ряда перорально. Поскольку изоляты S. aureus, выделенные из импетиго и эктимы, обычно чувствительны к метициллину, лучше использовать антибиотики, устойчивые к β-лактамазе (например, цефалоспорины, амоксициллин-клавуланат, диклоксациллин); при подозрении или подтверждении MRSA – доксициклин (у пациентов старше 8 лет), клиндамицин или сульфаметоксазол-триметоприм [29, 39]. Цефалексин, по-видимому, является предпочтительным препаратом для пероральной антимикробной терапии у детей.

Стационарный уход требуется для пациентов, у которых импетиго носит распространенный характер, или младенцам, имеющим риск развития сепсиса и/или обезвоживания организма.

Лечение вирусных осложнений

Задержка назначения ацикловира при герпетических инфекциях кожи резко увеличивает продолжительность сроков пребывания больных в стационаре. Больные с герпетической экземой эффективно реагируют на ацикловир: его вводят внутривенно в дозе 5–10 мг/кг в течение 7 дней (дозировка препарата может зависеть от тяжести высыпаний, сопутствующих заболеваний и осложнений, например энцефалита). Рецидивы герпетической экземы, как правило, протекают менее тяжело, поэтому их можно лечить валацикловиром 1000 мг 2 раза в день перорально в течение 7 дней. В случаях резистентных к ацикловиру штаммов вируса герпеса рекомендуют назначить фоскарнет натрий. Также больным с рецидивирующей герпетической экземой назначают ацикловир 200 мг 2 раза в день или валацикловир 500 мг в день в течение нескольких месяцев [15, 29, 31].

Экзема коксаки не угрожает жизни пациента (в отличие от герпетической экземы), а ее лечение основано на использовании стандартных методов лечения самого AтД [31].

Лечение контагиозного моллюска также не требуется, хотя местное применение различных лекарств (например, Стопмоллюска) и/или хирургическое вмешательство могут помочь уменьшить аутоинокуляцию и улучшить клинически внешний вид больного.

Лечение грибковых осложнений

По данным метаанализа, эффективность противогрибковой терапии при АтД оценивается противоречиво: из 8 опубликованных рандомизированных контролируемых исследований 5 продемонстрировали пользу от противогрибковых препаратов, а 3 не выявили улучшения по сравнению с плацебо или стандартной терапией [41]. Однако у больных АтД, имеющих вариант течения заболевания – дерматит головы и шеи, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, напротив, показывают значительное клиническое улучшение после лечения системными антимикотиками [33]. По мнению F. de Beer и соавт., положительный ответ на пероральный итраконазол при дерматите головы и шеи подтверждает теорию гиперчувствительности к Malassezia, и таким пациентам рекомендуется ежедневное применение 200 мг итраконазола и 200 мг кетоконазола в течение 1–2 мес с последующим длительным лечением 2 раза в неделю, если это необходимо (итраконазол предпочтителен из-за меньшего риска гепатотоксичности).

Уже более 25 лет в своей клинической практике российские врачи широко используют в лечении больных с гнойными и герпетическими инфекциями кожи у детей и взрослых иммуномодулятор глюкозаминилмурамилдипептид (Ликопид) в дозировке по 1 мг 3 раза в сутки. Так, в исследовании И.И. Балаболкина и соавт. у детей с АтД, имеющих пиодермию, два 10-дневных курса (с перерывом между курсами 10 дней) Ликопида привели к достоверному снижению индекса SCORAD, продолжительности и количества гнойничковых элементов в течение 3 мес [42]. Наибольшую эффективность Ликопида в комбинированной терапии выявили у детей с АтД и повышенным уровнем общего IgE (1-я группа) по сравнению с детьми с АтД и нормальным уровнем общего IgE (2 и 3-я группы). Также эффективность терапии с применением Ликопида оказалась выше у пациентов с АтД с нормальным уровнем общего IgE и отрицательными аллергенспецифическими IgЕ, чем у пациентов с АтД с нормальным уровнем общего IgЕ и положительными аллергенспецифическими IgЕ.

Что касается одновременного использования иммуносупрессантов, то применение метотрексата, микофенолата мофетила и циклоспорина в случае тяжелых инфекций (например, герпетической экземы) следует отменить, а дозировку системных ГКС – уменьшить. Рекомендуется прекратить лечение дупилумабом в случаях возникновения гельминтной инфекции.

Что нового в лечении инфекций кожи при АтД?

Недавно за рубежом появился новый за последние 10 лет топический антибиотик – озеноксацин, нефторированный хинолон (торговое название – Xepi), который продемонстрировал отличную антибактериальную активность для местного лечения импетиго у пациентов в возрасте от 2 мес и старше. Получен еще один новый высокоэффективный против MRSA препарат – миноциклин в виде местной пены.

Предположительно, дупилумаб или другие воспалительные препараты, направленные на подавление Т2-типа иммунного ответа, могут быть использованы для третичной (и даже вторичной) профилактики рецидивов герпетической экземы.

При неэффективности дупилумаба больным со средней и тяжелой формой АтД можно рекомендовать, например, упадацитиниб – селективный ингибитор JAK. Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными явлениями при лечении упадацитинибом стали акне, простой герпес, тошнота и инфекции дыхательных путей.

Разработка инновационных препаратов в области АтД продолжается во всем мире, одни из которых направлены на ингибирование (или активацию) многочисленных молекул, а другие четко влияют на определенные механизмы действия (например, темтокибарт – ингибитор ИЛ-22; рокатинлимаб и амлителимаб – антитела, связывающиеся с активированными OX40 Т-клетками и с лигандом OX40L на антигенпрезентирующей клетке; тапинароф – агонист рецепторов ариловых углеводородов и т.п.).

Заключение

Помимо того, что само заболевание – АтД – может по своей сути предрасполагать к инфекциям кожи вирусной, бактериальной, грибковой этиологий, профилактика подобных осложнений должна быть основной стратегией в лечении каждого пациента. Хотя в большинстве случаев кожные инфекции обычно не являются серьезными и в целом не представляют опасность для жизни пациента, адекватная стандартная противовоспалительная терапия топическими кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина имеет важное значение в предотвращении развития осложнений АтД.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Dali Sh. Macharadze

Author for correspondence.
Email: dalim_a@mail.ru

D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files