Комплексный подход к сохранению репродуктивного материала у пациенток с онкологической патологией

Полный текст

Введение

Одной из важных задач медицинской практики является обеспечение улучшения качества жизни онкологических больных. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно растет число пациентов репродуктивного возраста, которые сталкиваются со злокачественными новообразованиями (ЗНО). Вероятность наступления беременности у данной категории пациенток гораздо ниже, что связано с гонадотоксическим воздействием специфической терапии [1, 2]. При химиотерапии наблюдаются повреждения репродуктивной функции, в первую очередь ятрогенная преждевременная недостаточность яичников и бесплодие. В связи с этим актуальной является разработка путей решения данной проблемы [3–5]. Сохранение фертильности включает в себя все необходимые шаги для достижения шанса реализации репродуктивной функции.

С целью получения репродуктивного материала может быть использовано несколько методик, например созревание ооцитов in vitro (IVM) и контролируемая овариальная стимуляция (КОС). При этом Американское общество репродуктологов (ASRM) и Европейское общество репродукции человека (ESHRE) рекомендуют криоконсервацию именно яйцеклеток или эмбрионов, а не всей ткани яичника [3, 6]. Каждая из данных процедур подразумевает проведение трансвагинальной пункции (ТВП) фолликулов, что сопряжено с риском развития различных осложнений, в частности инфекционных.

Бактериальный вагиноз (БВ) – одно из самых распространенных невоспалительных заболеваний, которое склонно к рецидивированию, может стать фоном для хронических воспалительных и инфекционных заболеваний, а также послеоперационных осложнений [7–9]. Следует отметить, что более чем в 50% случаев дисбиоз микрофлоры наблюдается и в кишечнике. Это подтверждает ряд исследований, и взаимосвязь данных биотопов свидетельствует о едином дисбиотическом процессе в организме и необходимости одновременной их коррекции [10]. Изменения микроценоза кишечника могут наблюдаться при большинстве заболеваний человека, в зависимости от их тяжести, и при чувствительности к специфической терапии [10, 11]. По данным литературы применение пероральных пробиотиков, содержащих Lactobacillus paracasei, приводит к улучшению репродуктивного микробиома, а также помогает излечить БВ и нормализовать кишечную микрофлору [12, 13]. Исследования свидетельствуют об актуальности изучения методов коррекции сопутствующих нарушений в организме женщины перед проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для снижения риска развития осложнений и отсрочки будущего гонадотоксичного лечения.

Цель исследования – разработка комплексного подхода к сохранению репродуктивного материала у пациенток с онкологической патологией.

Материалы и методы

Проведено проспективное рандомизированное исследование с участием 39 женщин репродуктивного периода с выявленными ЗНО и нарушением микрофлоры влагалища. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

 

Все пациентки с выявленным дисбиозом влагалища (n=39) разделены на 2 группы: группа 1 получала стандартную схему лечения с добавлением перорального пробиотика, группа 2 – с добавлением вагинальных свечей, содержащих лактобактерии. Терапия БВ проводилась согласно клиническим рекомендациям: клиндамицин (свечи 300 мг) 1 раз в день 3 дня.

Всех пациенток обследовали согласно приказу Минздрава России от 31 июля 2020 г. №803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Провели консультации онколога и психолога. Участницы подписали добровольное информированное согласие.

Критерии включения: возраст пациенток от 18 до 45 лет, достаточный овариальный резерв (антимюллеров гормон >1,2 нг/мл, количество антральных фолликулов более 5 в обоих яичниках суммарно), онкологическое заболевание до проведения химиотерапии, время до начала химиотерапевтического лечения не менее 14 дней, диагностированный дисбиоз влагалищной флоры по результатам полимеразной цепной реакции (ПЦР), отсутствие воспалительных заболеваний нижнего полового тракта специфической и неспецифической этиологии, планирование вступить в программы ВРТ, согласие принять участие в исследовании.

Критерии исключения: бедный овариальный резерв, тяжелая соматическая патология, распространенный онкологический процесс, непереносимость компонентов препарата «Энтеролактис Дуо», наличие противопоказаний к проведению ТВП, наличие инфекционных заболеваний нижнего полового тракта.

Исследование включало проведение трех визитов. В 0-й визит проводили оценку жалоб, критериев включения. Делали забор материала для микроскопии и ПЦР-исследования, рН-метрию и аминотест. Через 14 дней оценивали текущую терапию и ТВП фолликулов. Следует отметить, что некоторым пациенткам совместно с приемом пробиотика назначали препараты для стимуляции. Через 3 мес проходил повторный осмотр с оценкой частоты рецидивирования БВ и инфекционных осложнений после ТВП.

После окончания терапии пациенткам проводили ТВП, часть женщин проходили КОС (n=19), для остальных использовали метод IVM (n=20). Все незрелые ооциты помещались в специальную среду для дозревания с последующей их оценкой. По желанию пациентки витрифицированию подвергались либо ооциты, либо эмбрионы.

Статистический анализ полученных данных делали с помощью программы StatSoft STATISTICA 10.

Результаты исследования

В исследование включены 39 женщин репродуктивного периода с ЗНО различной локализации. Как видно из табл. 1, участницы обеих групп сопоставимы по возрасту, овариальному резерву и менструальной функции. Статистически значимых различий не выявлено (p>0,05).

 

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп
Критерии	Группа 1	Группа 2
Возраст, лет	35±1,6	34±2,3
Индекс массы тела, кг/м2	25±3,2	27±4,1
Антимюллеров гормон, нг/мл	1,2±0,63	1,17±0,81
Количество антральных фолликулов в обоих яичниках суммарно, шт.	7±3,2	8±3,5
Длительность менструального цикла, дней	30,7±1,2	31±1
День пункции фолликулов	18,2±2,4	14,8±1,4
Примечание. Статистически значимые различия не выявлены (p>0,05).

 

Структура заболеваемости представлена на рис. 2. Среди онкологического процесса наиболее распространенными были рак молочной железы (РМЖ) и гематология. В единичных случаях наблюдался онкологический процесс репродуктивных органов (шейки матки, эндометрия), а также других локализаций. Следует отметить, что пациенткам с РМЖ наиболее часто рекомендована процедура IVM вместо гормональной стимуляции.

 

Рис. 2. Локализация онкологического процесса у исследуемых, %.

 

Главным этапом исследования стала терапия нарушений микрофлоры влагалища перед вступлением пациенток в программу сохранения фертильности. На визите 1 оценивали жалобы, наиболее частыми были зуд, жжение и обильные выделения с неприятным запахом, проводили рН-метрию. Статистически значимых различий в ходе исследования между группами не выявлено (p>0,05). Результаты по оценке критериев БВ представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Оценка критериев БВ в исследуемых группах
Параметр	Визит 0		Визит 1
	Группа 1	Группа 2	Группа 1	Группа 2
Выделения	обильные, с неприятным запахом	обильные, с неприятным запахом	без особенностей	без особенностей
рН влагалища	5,67 [5, 12; 6, 48]	5,89 [5, 56; 6, 74]	4,12 [3, 76; 4, 32]	4,16 [3, 85; 4, 46]
Аминовый тест	положительный	положительный	отрицательный	отрицательный
«Ключевые» клетки	присутствуют	присутствуют	отсутствуют	отсутствуют
Примечание. Статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

 

Через 14 дней в обеих группах отметили нормализацию микрофлоры влагалища, отсутствие жалоб и нормальные показатели рН-метрии. Видовой состав микробиома на фоне приема пробиотика «Энтеролактис Дуо» представлен на рис. 3. Отметили, что количество лактобактерий увеличилось по сравнению с исходными данными, а условно-патогенные микроорганизмы в большей степени элиминировались.

 

Рис. 3. Изменения состава влагалищной микрофлоры в результате приема перорального пробиотика.

 

После применения вагинальных свечей, содержащих лактобактерии (группа 2), также отмечалась нормализация видового состава микрофлоры. Однако обращало на себя внимание то, что количество лактобактерий несколько меньше, чем после приема препарата «Энтеролактис Дуо», элиминация условно-патогенной флоры также была ниже. Статистически значимых различий при этом не выявлено (p>0,05). Данные представлены на рис. 4.

 

Рис. 4. Изменения состава влагалищной микрофлоры в результате приема лактобактерий в виде влагалищных суппозиториев.

 

Следует отметить, что через 3 мес на контрольном приеме у пациенток, принимавших пероральный пробиотик, рецидивы наблюдались реже, чем без его приема. Так, в группе 2 признаки БВ зарегистрированы в 28% случаев, тогда как в группе 1 только в 18% (рис. 5). Частота жалоб на нарушения стула в связи с проводимой химиотерапией на 30% ниже в группе 1, что согласуется с данными исследований по влиянию приема пробиотиков до и во время лечения ЗНО на развитие дисбактериоза кишечника [14].

 

Рис. 5. Частота рецидивирования в исследуемых группах.

 

Развитие осложнений в ходе проведения программ онкофертильности в обеих группах наблюдалось с одинаковой частотой и не превышало общую статистику по ВРТ. Прогрессирования онкологического процесса ни в одном случае не отметили. Наиболее часто наблюдались кровотечения из места пункции. Инфекционные осложнения нивелировались предварительной коррекцией микрофлоры влагалища. В ходе исследования получено 396 ооцитов на разной стадии развития. При выполнении КОС результаты были статистически значимо выше (220 против 176; p>0,05). IVM позволило витрифицировать 43,9% яйцеклеток, пригодных для дальнейшего использования, при КОС этот показатель составил 61,2%. Ооциты дегенерировали при IVM в 15,1% случаев, а при КОС – всего в 6,3% случаев.

Обсуждение результатов

Проблема сохранения фертильности у онкологических пациенток имеет важное значение в практике врача – акушера-гинеколога и онколога. Пункция фолликулов является одним из этапов программ онкофертильности для нескольких методов, в том числе для КОС и IVM. Поэтому совершенствование данных методов является одним из актуальных направлений онкогинекологии.

Важным аспектом является нормализация микрофлоры влагалища с целью снижения риска инфекционных осложнений, которые могут отсрочить лечение онкологической патологии. При анализе результатов ПЦР-диагностики мы отметили, что при приеме перорального пробиотика наблюдается улучшение микробиома, уменьшение количества условно-патогенных микроорганизмов, таких как Gardnerella с 10^5,0 до 10^2,6. При этом Lactobacillus наоборот увеличиваются с 10⁵ до 10⁷. Наши данные согласуются с результатами мировых исследований. R. Koirala и соавт. в 2020 г. изучали влияние перорального приема Lactobacillus paracasei на поддержание вагинального эубиоза. Отмечалось значительное снижение рода Gardnerella во влагалищном отделяемом после приема препарата [13]. Еще в одной работе подчеркивалось, что при пероральном приеме лактобактерий снижается риск развития БВ и наблюдается снижение частоты рецидивирований [12]. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об улучшении исходов программ сохранения в результате использования программ ВРТ при применении препарата «Энтеролактис Дуо». Данная терапия помогает снизить риски развития дисбактериоза кишечника во время прохождения химиотерапии. Результаты подтверждаются и в исследовании А. Мансуровой и соавт. в 2022 г. [15].

В ходе исследования среднее количество ооцитов, полученных путем применения IVM, составило 5,4 [4, 6; 7, 2], что сопоставимо с мировыми исследованиями. Однако H. El Hachem и соавт. получили следующие результаты – 5,2±4,2 зрелой яйцеклетки. Они несколько выше в связи с возможным использованием прайминга хорионическим гонадотропином человека перед проведением процедуры [16]. При использовании КОС результаты значительно выше: среднее количество материала, пригодного для криоконсервации, составило 10,3±1,8. A. Marklund и соавт. продемонстрировали схожие данные при изучении зависимости от фазы менструального цикла – 12,2. Однако при добавлении летрозола к протоколу КОС у пациенток с РМЖ несколько ухудшались данные показатели – 9,7 [17].

Следует отметить, что увеличения количества витрифицированного материала у пациенток с онкологией можно достичь сочетание IVM с овариэктомией или биопсией яичников, что в условиях эмбриологической лаборатории позволит получить большее количество комплексов ооцит-кумулюс, а также комбинированием КОС и IVM [18, 19]. Данные меры помогут улучшить исходы программ сохранения генетического материала у женщин с ЗНО.

Заключение

Разработка методов онкофертильности и их усовершенствование остаются одной из актуальных проблем науки. Большинство пациенток к моменту диагностированного онкологического заболевания не успевают реализовать свою репродуктивную функцию по ряду социально-экономических причин. Для таких женщин крайне важным является качество их жизни в будущем.

При применении препарата «Энтеролактис Дуо» нормализуется состав влагалищной микрофлоры, уменьшаются симптомы, связанные с развитием БВ. Для некоторых пациенток пероральный прием является более комфортным по сравнению с вагинальным введением лактобактерий. Благодаря лечению БВ пероральным методом возможно снижение рисков развития инфекционных осложнений во время проведения ТВП в рамках программ ВРТ, а также дальнейшее улучшение качества жизни. Соответственно, мы можем нивелировать возможность отсрочки терапии онкологического заболевания и дополнительного назначения антибактериальной терапии после проведения ТВП.

КОС показывает высокие результаты, однако не всем пациенткам разрешен этот метод лечения. IVM является альтернативой КОС и демонстрирует свою эффективность. Однако количества получаемого материала не всегда достаточно для сохранения фертильности. В связи с этим возможна комбинация этих методов для увеличения результативности, а также дальнейшая разработка технологий IVM.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (№213 от 13.12.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Pirogov Russian National Research Medical University (№213 dated 13.12.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Ирина Александровна Лапина

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; АО «Группа компаний „Медси“»

Автор, ответственный за переписку.
Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2875-6307

д-р мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва; Москва

Юлия Эдуардовна Доброхотова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: Pr.Dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Анастасия Александровна Малахова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; АО «Группа компаний „Медси“»

Email: anastasimed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2140-8000

аспирант каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та

Россия, Москва; Москва

Юрий Александрович Сорокин

АО «Группа компаний „Медси“»

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9305-323X

рук. Центра репродуктивного здоровья

Россия, Москва

Татьяна Геннадьевна Чирвон

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: tkoltinova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8302-7510

аспирант каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та

Россия, Москва

Валерия Михайловна Гомзикова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; АО «Группа компаний „Медси“»

Email: gomzval1402@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6297-8811

аспирант каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва; Москва

Владислав Витальевич Таранов

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; АО «Группа компаний „Медси“»

Email: vlastaranov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2338-2884

аспирант каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва; Москва

Мария Алексеевна Ольховская

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: mashulchka@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0754-710X

ординатор каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы