Ожирение – значимая медико-социальная проблема современности: факторы риска, патофизиологические детерминанты, стратегии терапии

Полный текст

Тревожные темпы распространения ожирения и тесно связанных с ним сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа – СД 2, сердечно-сосудистые заболевания – ССЗ, онкологические заболевания – ОЗ, а также иные, помимо значительного влияния на психосоциальное здоровье являются серьезной проблемой для здравоохранения и общества [1, 2]. Эпидемиология и частота развития ожирения, коморбидных патологий зависят от этнических различий, социально-экономических условий жизни, специфики региона проживания [1]. О глобальном характере эпидемии ожирения свидетельствуют данные Всемирной организации здравоохранения: в 2022 г. ожирением страдал каждый восьмой человек в мире (16% общемировой популяции), а избыточную массу тела (МТ) имели 43% взрослых в возрасте 18 лет и старше [3]. В течение последних 3 десятилетий средний индекс МТ (ИМТ) у мужчин и женщин увеличился на 0,4 и 0,5 кг/м² соответственно [4]. Неблагоприятная ситуация складывается и среди подрастающего поколения: избыточную МТ в 2022 г. имели более 390 млн детей и подростков в возрасте 5–19 лет, из них 160 млн страдали ожирением. Отмеченная тенденция может в перспективе привести к резкому увеличению числа лиц, страдающих ожирением [3–5].

Следует отметить, что в последние годы распространенность ожирения в мире увеличилась из-за пандемии новой коронавирусной инфекции, причем ожирение является доказанным фактором риска отягощенного течения инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [6, 7].

В настоящее время признано, что ожирение – это хроническое заболевание, которое прогрессирует при естественном течении и приводит к ранней потере трудоспособности и преждевременной смерти [1, 8, 9]. При этом воздействие избыточного накопления жировой ткани на развитие широкого спектра ассоциированной с ожирением патологии (ССЗ, СД 2, ОЗ, патологий органов дыхательной системы и опорно-двигательного аппарата) и недостаточная эффективность терапевтических вмешательств зачастую недооцениваются [9–12] (табл. 1).

Наиболее тесная связь накопления избыточной МТ отмечена с нарушениями углеводного обмена. Риск развития СД 2 линейно возрастает с увеличением ИМТ [11, 13]. Растущая распространенность ожирения во всем мире является ведущей причиной эпидемии СД 2, поскольку увеличение МТ влияет как на чувствительность тканей к инсулину и активность его эффектов, так и на функцию β-клеток поджелудочной железы [11]. Согласно результатам исследования NATION число участников с предиабетом и СД 2 увеличивалось по мере повышения ИМТ [13]. В частности, в группе лиц с ИМТ<25 кг/м² распространенность СД 2 и предиабета составила 1,1 и 7,4% соответственно, среди лиц с избыточной МТ (ИМТ 25–30 кг/м²) распространенность СД 2 равнялась 3,9%, в то время как предиабета – 18,6%. В группе лиц с ожирением (ИМТ>30 кг/м²) распространенность СД 2 возрастала до 12,0%, а предиабета – до 33,1% [13].

По результатам когортного исследования L. Bjerregaard и соавт., включившего 62 565 детей и подростков, имеющих нормальный и повышенный ИМТ, при наблюдении в последующем у 10,7% из них во взрослом периоде диагностирован СД 2. Лица, имевшие повышенную МТ в пубертатно-юношеском возрасте, чаще заболевали СД 2, причем избыточная масса тела в период полового созревания и юношества связана с более высоким риском развития СД 2, чем наличие ее только в юношеском возрасте [14].

За последнее время накопились данные, свидетельствующие о связи ожирения на фоне избыточного потребления высококалорийной жирной пищи с повышенным риском развития нервно-психических, когнитивных и нейродегенеративных расстройств, поведенческих отклонений, которые в свою очередь могут быть задействованы в патогенезе ожирения и влиять на выбор эффективного метода лечения и прогноз заболевания [15, 16]. У 2 из 5 человек с избыточной массой тела или ожирением диагностируются психические проблемы, в частности тревожно-аффективные расстройства, расстройства пищевого поведения, а также нарушения психотического спектра (по международной классификации PSD) [15]. Ожирение значительно повышает вероятность развития психических расстройств во всех возрастных группах, при этом исходное психологическое состояние оказывает существенное влияние на динамику повышения МТ и комплаентность пациентов в процессе лечения ожирения [16, 17].

Ожирение также является предиктором развития ССЗ: в эпидемиологических исследованиях показано, что почти 40% людей, страдающих ожирением, подвергаются более высокому риску острого нарушения мозгового кровообращения, что подчеркивает прогностическую значимость данного фактора риска [18].

Ожирение представляет собой многодисциплинарную проблему, которая подчеркивает необходимость активного привлечения более широкого круга специалистов к ранней диагностике этой патологии. В аспекте текущих вопросов профилактики и лечения хронических неинфекционных заболеваний, занимающих лидирующие позиции по заболеваемости и смертности населения, нынешняя ситуация с распространенностью ожирения в России, как и в мире, является весьма актуальной [10].

Классификация ожирения по этиологическому принципу включает следующие типы [12]:

1. первичное (экзогенно-конституциональное, алиментарное) ожирение;
2. вторичное (симптоматическое) ожирение:
   
   • ожирение с установленным генетическим дефектом;
   • церебральное ожирение вследствие опухолей мозга, психических заболеваний, диссеминации системных поражений и инфекционных заболеваний;
   • ожирение вследствие эндокринопатий (заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников, гипотиреоидное, гипоовариальное);
   • ятрогенное ожирение на фоне приема препаратов, способствующих увеличению МТ.

Чаще всего встречается экзогенно-конституциональная форма ожирения, а на долю вторичного ожирения приходится не более 5% случаев.

На развитие ожирения влияют как генетические факторы, реализующиеся под воздействием окружающей среды, так и перинатальные факторы (излишний набор МТ матери в период гестации, нутритивный статус матери, низкая или большая МТ ребенка при рождении и др.) [1, 9, 19]. Высококалорийное питание, избыточное потребление жиров, простых углеводов, нарушенный суточный ритм приема пищи, гиподинамия, курение, злоупотребление алкоголем, а также ряд социальных и поведенческих факторов имеют не меньшее значение для развития ожирения, чем генетическая предрасположенность [1, 9, 19] (рис. 1).

Рис. 1. Факторы, которые могут определять способность жировой ткани к увеличению.

Энергетические потребности зависят от пола и возраста человека [20, 21]. Ежедневные затраты энергии организмом включают основной обмен, пищевой термогенез и энергозатраты, связанные с физической активностью. Основной обмен (60–75% вырабатываемой энергии) зависит в большей степени от объема мышечной массы, чем от жировой ткани. Каждый килограмм прироста тощей (мышечной) МТ увеличивает основной обмен на 22–23 ккал. По данным литературы, влияние жировой массы на основной обмен существенно меньше – около 5% [22, 23]. На термогенез приходится примерно 10% доли энергозатрат, а доля физической нагрузки зависит от образа жизни и составляет от 10%, характерных для малоподвижного, сидячего образа жизни, до 60% у лиц, регулярно занимающихся интенсивной физической деятельностью [20–24].

Анализируя затраты энергии на разных этапах жизни человека (6421 человек, из них 64% – женщины), H. Pontzer и соавт. показали, что общие расходы увеличиваются в зависимости от количества тощей МТ [23]. В данном исследовании уровень основного обмена скорректирован на безжировую («fat-free mass») МТ с учетом различий в композиционном составе тела, гендерных признаков, изменений в метаболических процессах в течение жизни. Выявлены следующие закономерности: скорость обмена веществ (суточный энергетический обмен и основной обмен) быстро растет у новорожденных, превышая в возрасте одного года практически вдвое соответствующие показатели у взрослых, и снижается до исходного уровня примерно к 20 годам. Между 20 и 60 годами скорость обмена веществ достигает плато (остается стабильной даже во время беременности и после родов у женщин). У пожилых людей наблюдается постепенное снижение энергетического метаболизма, несмотря на отсутствие изменений в процентной доле жировой ткани [23]. Женщины более подвержены ожирению в период менопаузы и постменопаузы. Быстрое увеличение МТ отмечают примерно 60–70% женщин этого возраста за счет увеличения количества висцерального жира [25].

Недостаточное увеличение интенсивности энергетического обмена в покое и при физических нагрузках на фоне прибавки МТ приводит к формированию положительного энергетического баланса даже при отсутствии нарушений в диете, что и способствует прогрессированию ожирения [24]. Продолжительный положительный энергетический баланс, который возникает при потреблении пищи в количестве, превышающем расход энергии, либо на фоне низких энергозатрат (гиподинамии), является одним из ведущих механизмов патологического накопления жировой массы [1, 19]. В патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний важную роль играет сама жировая ткань (ЖТ), синтезирующая и секретирующая большое количество биологически активных молекул – адипоцитокинов [26–30]. Известно, что у человека размер адипоцитов, а также накопление висцерального жира связаны с резистентностью к инсулину [30]. Ожирению свойственно патологическое ремоделирование ЖТ с количественными и качественными изменениями в продукции цитокинов и адипокинов [27, 28]. Нарушение адипогенеза приводит к формированию гипертрофического ожирения [26]. Увеличение секреторной активности гипертрофированных адипоцитов проявляется дисбалансом секреции адипокинов (адипоцитокинов), увеличением секреции провоспалительных цитокинов [27]. Благодаря паракринному, аутокринному и эндокринному механизмам действия адипоцитокины влияют на метаболизм углеводов, жиров, процессы воспаления, свертывания, иммунные реакции, ангиогенез [26–28].

Висцеральная ЖТ отличается гораздо большей метаболической активностью, чем подкожно-жировая клетчатка. Именно накопление висцерального жира свидетельствует о высоком риске развития различных патологических состояний [1, 28]. При одинаковом ИМТ абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития ССЗ, СД 2, неалкогольной жировой болезни печени, чем периферическое (гиноидное) ожирение. В условиях клинической практики окружность талии (ОТ) используется как «суррогатный» маркер увеличения абдоминального жира, поскольку она коррелирует с количеством висцеральной ЖТ и связана с риском кардиометаболических заболеваний (табл. 2). Измерение соотношения ОТ к окружности бедер в настоящее время не имеет клинического значения.

Экспрессия генов, вовлеченных в процессы адипогенеза, ангиогенеза, метаболизма и воспаления, в различных жировых депо имеет свои характерные особенности [27]. Многие из цитокинов, экспрессия которых более всего выражена в адипоцитах висцеральной ЖТ, играют ключевую роль в инициации каскада нарушений сигнальных путей инсулина и, соответственно, в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и ее различных проявлений [29, 30]. Избыточная продукция цитокинов адипоцитами (фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6, лептина, резистина, адипсина, ретинолсвязывающего белка-4, хемерина и иных) на фоне гипоадипонектинемии (адипонектин обладает антиатерогенными, кардиопротективными, противовоспалительными эффектами) влечет за собой развитие многоуровневых патофизиологических сдвигов, нарушение отдельных звеньев метаболизма, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции [31].

Соответственно, ожирение связано с хроническим низкоинтенсивным воспалением в ЖТ, которое постепенно приобретает системный характер, повышая риск развития различных патологических состояний, включающих стеатогепатит, ССЗ, нейродегенеративные заболевания. Поскольку хроническое воспаление на фоне ожирения тесно связано с метаболическими нарушениями, его называют «метавоспалением». В ходе воспалительного процесса происходит накопление макрофагов, преимущественно в висцеральном пуле ЖТ [29–32]. Большая часть этих макрофагов относится к фенотипу М1 (к «классически активированным»), обладающему провоспалительными свойствами. Макрофаги, ставшие активными в ЖТ, продуцируют воспалительные молекулы в большом количестве, что усиливает инсулинорезистентность и поддерживает воспалительный процесс, приобретающий системный характер.

Начиная с открытия лептина в 1994 г., постепенно раскрываются все новые механизмы функционирования уникальной гомеостатической системы контроля энергетического баланса, охватывающие центральные и гуморальные звенья регуляции [33]. При всех формах ожирения существуют нарушения центральных механизмов регуляции потребления пищи, изменяющие поведенческие реакции человека. Из-за различных расстройств пищевого поведения у больных с ожирением, даже при наличии достаточной мотивации, уменьшение количества потребляемой пищи и изменение ее качественного состава могут трудно переноситься. С этим связаны сложности в достижении клинически значимого снижения МТ и поддержании достигнутого результата, что следует иметь в виду при подборе фармакотерапии ожирения [34].

Снижение аппетита является основным механизмом действия большинства фармакологических средств для лечения ожирения, благодаря которому происходит процесс похудения. Регуляция потребления пищи и скорости энергообмена происходит в гипоталамических областях мозга, а также в связанных с ним нейронных сетях, которые посредством многочисленных эффекторных систем, таких как нейропептиды, моноамины, опиоиды и прочие, контролируют чувство голода и насыщения, обеспечивая адаптацию организма к условиям окружающей среды, и дают возможность человеку сохранять стабильные средние значения МТ [35]. Тот же спектр эффекторных систем одновременно задействован в механизмах регуляции настроения и формирования эмоционального состояния. Латеральный гипоталамус (паравентрикулярное и дугообразное ядра) является основным центром, осуществляющим контроль за изменением аппетита и МТ [35, 36]. Потребление пищи регулируется нейронами, расположенными в дугообразном (аркуатном) ядре (в нейронах первого порядка) гипоталамуса, которые в первую очередь получают сигналы от периферических органов и тканей. Аркуатное ядро отвечает за энергетический баланс с участием двух пулов нейронов, оказывающих разнонаправленное действие на аппетит и МТ (анорексигенные и орексигенные нейроны).

К пулу анорексигенных относятся нейроны, содержащие прогормон проопиомеланокортин (POMC, ПОМК) и нейропептид CART (кокаином и амфетамином регулируемый транскрипт). ПОМК является предшественником ряда пептидных молекул, в том числе α-меланоцитостимулирующего гормона (α-MSH), который, взаимодействуя с рецептором меланокортина (МСR3 и МСR4) паравентрикулярных ядер, повышает симпатическую активность, расход энергии и несет основной аноректический сигнал. К другой группе относятся орексигенные нейроны, содержащие нейропептид Y (НПY), агутиподобный белок и γ-аминомасляную кислоту [35, 36]. Усиление катехоламинергической афферентации способствует изменению баланса между орекси- и анорексигенной активностью нейронов гипоталамуса в сторону подавления аппетита. Обе популяции нейронов тесно связаны и взаимодействуют с другими зонами гипоталамуса, где расположены нейроны второго порядка, также участвующие в регуляции обмена энергии.

Центры регуляции пищевого поведения в нервной системе взаимодействуют друг с другом с помощью проекционных связей и нейротрансмиттерной передачи, а также реагируют на сигнальные молекулы, синтезируемые на периферии: жировой тканью (лептин и другие), желудочно-кишечным трактом (грелин, глюкагоноподобный пептид-1 – ГПП-1, холецистокинин и прочие), различные пищевые нутриенты [35, 37].

Существуют данные о том, что при ожирении воспалительный процесс охватывает и структуры центральной нервной системы (ЦНС), при этом нейровоспаление может обнаруживаться в гипоталамусе даже раньше, чем в ЖТ или периферической крови [38, 39] (рис. 2).

Рис. 2. Гипоталамическая регуляция воспаления и ожирения.

Избыточное содержание в рационе длинноцепочечных насыщенных жирных кислот приводит к активации толл-подобных рецепторов микроглии (резидентных иммунных клеток ЦНС), провоспалительных киназ JNK (c-Jun N-концевых киназ), нуклеарного фактора каппа-би, что способствует распространению нейровоспаления, накоплению гипоталамической микроглии (микроглиоз) и астроцитов (астроцитоз), вызывая потерю нейронов [32]. Сопутствующие нейровоспалению микроглиальная инфильтрация и пролиферация, сосудистые изменения, нарушение гематоэнцефалического барьера приводят к нарушениям синаптической передачи, нейрогенеза и апоптозу нейронов (в том числе ПОМК-нейронов), что усугубляет дальнейшее нарушение гипоталамической регуляции энергетических гомеостатических механизмов и может усложнять мероприятия по снижению МТ [32, 40–45].

Гипоталамическое воспаление оказывает широкий спектр негативных эффектов на периферические ткани, в частности через автономную нервную систему нарушает секрецию инсулина в β-клетках [38]. Кроме того, нейровоспаление и глиоз ассоциированы с нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью, СД 2 и гипогонадизмом у мужчин [38, 45].

Полученные в эксперименте данные о нейровоспалении у экспериментальных животных в ответ на диету с высоким содержанием жиров согласуются с результатами исследования S. Brown и соавт., в котором представлены данные о состоянии гипоталамуса лиц молодого возраста с избыточным весом (ИМТ 26,9±1,6 кг/м²), ожирением (ИМТ 33,6±3,9 кг/м²) и лиц с нормальной МТ (группа контроля, ИМТ 22,5±1,6 кг/м²). Выявлено, что у пациентов с избыточной МТ объем гипоталамуса по данным магнитно-резонансной томографии достоверно больше объема гипоталамуса у лиц в группе контроля (p<0,05) [36]. По мнению исследователей, не исключено, что больший размер гипоталамуса, особенно паравентрикулярных ядер и областей, содержащих дугообразные ядра, может быть обусловлен локальным нейровоспалением. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования для установления причинно-следственной связи между структурными изменениями гипоталамуса и увеличением МТ, а также в целях выявления причин увеличения объема гипоталамуса при ожирении.

Немаловажное значение в развитии ожирения имеет эндоканнабиноидная система, отвечающая за различные метаболические процессы, включая энергетический гомеостаз, обмен углеводов и жиров, термогенез, пищевое поведение. Употребление вкусной, высококалорийной и богатой жирами пищи ведет к гиперактивации эндоканнабиноидной системы, увеличению аппетита и усилению липогенеза [46]. Активация каннабиноидных рецепторов типа 1 (CB1) увеличивает потребление пищи и влияет на энергетический баланс через координацию мезолимбической системы вознаграждения и пути контроля аппетита гипоталамуса. Ингибирование CB1 помогает снизить МТ и потребление пищи. Стимуляция CB2 ограничивает воспаление и способствует борьбе с ожирением за счет снижения потребления пищи [47].

Желудочно-кишечный тракт и кишечный микробиом также оказывают существенное влияние на пищевое поведение, энергобаланс, функции иммунной системы, метаболические процессы в ЖТ посредством регулирования потока пищевых нутриентов, бактериальных метаболитов, желчных кислот, моторики кишечного тракта и секреции кишечных гормонов, в частности инкретинов [48, 49].

Исследование механизмов развития ожирения показало важную роль ГПП-1 в регуляции энергетических расходов в человеческом организме и поведенческих реакций, включая пищевое поведение. ГПП-1, наряду с другими гормонами, синтезируемыми в желудочно-кишечном тракте, а также лептин, секретируемый адипоцитами, обеспечивают ЦНС информацией о состоянии энергетического обмена [50]. ГПП-1, вырабатываемый L-клетками кишечника, воздействует на гипоталамические ядра, что способствует быстрому появлению чувства насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи, обеспечивает краткосрочный контроль регуляции энергетического баланса (повышает чувство сытости и насыщения) путем замедления скорости опорожнения желудка благодаря паракринной активации рецепторов (р ГПП-1), локализованных на афферентных волокнах n. vagus [51].

Подходы к лечению ожирения

Снижение МТ показано всем пациентам, имеющим ожирение, а также пациентам с избыточной МТ и наличием одного и более факторов риска ССЗ или с сопутствующими заболеваниями, течение которых ассоциировано с ожирением [12].

Основу терапии ожирения составляет изменение образа жизни посредством коррекции питания и расширения объема физических нагрузок, поведенческая терапия, направленная на профилактику или лечение нарушений пищевого поведения, однако не существует единого подхода ко всем пациентам с ожирением [12, 34, 52, 53]. Целью лечения ожирения является снижение МТ до такого уровня, при котором достигаются максимально возможное уменьшение рисков для здоровья и улучшение течения, прогноза заболеваний, ассоциированных с ожирением, а также долгосрочное поддержание достигнутого результата.

Клинически значимое снижение МТ составляет не менее 5–10% величины исходного веса, а для пациентов с ИМТ>35 кг/м² желаемой целью терапии является снижение МТ на 10% исходной величины [12]. Снижение МТ позволяет существенно уменьшить клинические проявления ожирения, улучшить контроль и повысить эффективность фармакотерапии коморбидных состояний [12, 52–54]. Оптимальным считается постепенное умеренное снижение МТ – 0,5–1,0 кг в неделю за первые 3–6 мес. После эффективного похудения необходимо осуществлять меры по поддержанию достигнутых результатов и предупреждению рецидивов заболевания. Более интенсивное снижение МТ может быть рекомендовано пациентам с морбидным ожирением, при синдроме обструктивного апноэ во время сна, перед проведением плановых хирургических вмешательств.

Для многих пациентов с учетом хронического характера заболевания значительной проблемой представляется удержание достигнутой потери МТ, что требует больших усилий и времени. Только около 20% людей сохраняют потерю веса в долгосрочной перспективе [52, 53].

Немедикаментозная терапия рекомендуется как первый, обязательный и постоянный этап лечения ожирения [12]. С целью снижения МТ рекомендуются: низкокалорийное питание, сбалансированное по пищевым ингредиентам, поддерживаемое в течение длительного времени; ограничение жиров (снижение содержания <30% общего энергетического состава пищи, насыщенных жиров <1/3 всех употребляемых) и легкоусвояемых углеводов; прекращение употребления пищи быстрого приготовления [12, 53]. Отрицательный энергетический баланс достигается снижением физиологической калорийности пищевого рациона (с учетом МТ, возраста и пола) на 500–600 ккал/сут. Большинство разных типов диет являются равноэффективными при соблюдении принципа ограничения общей калорийности рациона. Основной предиктор успеха диеты – систематическое следование выбранной диете [12].

Всем лицам с избыточной МТ и ожирением показаны регулярные аэробные физические упражнения продолжительностью не менее 150 мин в неделю. При похудении без регулярных физических нагрузок пациент с ожирением, как правило, теряет не только жировую, но и мышечную массу, и только регулярные двигательные нагрузки позволяют ее сохранить и снизить кардиометаболические риски. В настоящий момент изменение образа жизни составляет основу терапии ожирения, вместе с тем использование только немедикаментозных методов часто ограничено недостаточной эффективностью. Комплексная терапия ожирения включает применение медикаментозного лечения с учетом клинического профиля пациента, сопутствующей патологии, а также бариатрические операции, в частности при ИМТ>40 кг/м² (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) и при ИМТ>35 кг/м² и наличии тяжелых заболеваний (СД 2, заболеваний суставов, синдрома обструктивного апноэ во время сна) [12, 53].

Фармакотерапия ожирения используется в качестве дополнения к немедикаментозным методам и позволяет не только повысить приверженность пациента лечению, но и достигнуть более эффективного снижения МТ и его поддержания в течение длительного периода [12, 52, 53]. Фармакологические препараты для лечения ожирения могут назначаться при ИМТ≥30 кг/м² или при наличии ассоциированных с ожирением заболеваний у пациентов с ИМТ 27–29,9 кг/м² (табл. 3).

В Европейских рекомендациях по лечению ожирения у взрослых выбор методов терапии определяется в зависимости от ИМТ и ОТ (табл. 4) [52].

В России для лечения ожирения зарегистрировано несколько лекарственных средств. Орлистат (тетрагидролипстатин) оказывает преимущественно периферическое действие, ингибируя выработку поджелудочной железой липазы, уменьшает всасывание пищевых жиров на 30% [53, 54]. Дополнительным эффектом орлистата является снижение гиперхолестеринемии (независимо от выраженности снижения веса) за счет уменьшения количества всасываемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Рекомендуемая доза препарата составляет 120 мг 3 раза в сутки (360 мг/сут) во время или в течение часа после приема пищи, содержащей жиры. Переносимость препарата обратно пропорционально коррелирует с количеством жира в пище. У пациентов, не контролирующих количество потребляемых пищевых жиров, наиболее часто регистрируются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (стеаторея, метеоризм). Противопоказаниями к применению орлистата являются синдром мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к препарату или его компонентам. Препарат повышает вероятность образования камней в желчном пузыре, однако рациональное потребление жиров не приводит к снижению его моторики [12, 54].

Сибутрамин является ингибитором обратного захвата серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в синапсах ЦНС, обеспечивает быстрое достижение чувства насыщения и, как следствие, способствует снижению количества потребляемой пищи, повышению расхода энергии в результате усиления термогенеза, что в совокупности приводит к отрицательному балансу энергии и снижению МТ (вне зависимости от пола, возраста и наличия сопутствующих заболеваний) [12]. Применение сибутрамина противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма, сердечной недостаточностью, эпилепсией, печеночной и почечной недостаточностью, глаукомой, а также при лечении ингибиторами моноаминооксидазы и антидепрессантами. Основными побочными эффектами препарата являются сухость во рту, запоры, отсутствие аппетита, бессонница, повышение артериального давления (АД), учащение сердцебиения. Начальная доза сибутрамина составляет 10 мг, препарат применяют однократно утром. При недостаточной эффективности (при снижении МТ менее чем на 2 кг за 4 нед приема) суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг. Прием препарата прекращают, если за 3 мес лечения МТ пациента уменьшилась менее чем на 5%.

Комбинированный препарат, содержащий сибутрамин и метформин, рекомендуется пациентам, имеющим ИМТ≥27 кг/м² и более в сочетании с СД 2 и дислипидемией, а также пациентам с ИМТ>30 кг/м² и предиабетом, другими факторами риска развития СД 2. Препарат применяют в начальной дозе, содержащей 10 мг сибутрамина и 850 мг метформина в сутки. Доза может быть увеличена до 15 мг сибутрамина + 850 мг метформина, если в течение 4 нед от начала лечения не достигнуто снижение МТ на 5% и более [12]. С учетом возможного развития нежелательных реакций при назначении сибутрамина необходим постоянный контроль АД.

Для лечения ожирения в России зарегистрирован лираглутид – аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии. Активируя рецепторы ГПП-1, лираглутид оказывает анорексигенный эффект на уровне ключевых центров, контролирующих потребление пищи и энергетический баланс. Лираглутид регулирует аппетит с помощью усиления чувства насыщения и наполнения желудка, одновременно ослабляя чувство голода и, соответственно, уменьшая количество потребляемых пациентом калорий [54]. Лираглутид в дозе 3 мг можно рассматривать как предпочтительный вариант для пациентов с ожирением и наличием сопутствующих ССЗ в связи с доказанным снижением сердечно-сосудистых рисков у данной категории пациентов. На фоне терапии лираглутидом отмечено устойчивое снижение МТ, уровня АД и риска развития СД 2. Препарат применяют в виде подкожных инъекций 1 раз в день. Начальная доза препарата составляет 0,6 мг/сут, затем каждую неделю дозу постепенно увеличивают до 3 мг/сут. Постепенное увеличение дозы обеспечивает профилактику развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [12]. Противопоказаниями для применения лираглутида являются наличие диагностированного медуллярного рака щитовидной железы либо отягощенный семейный анамнез по данному заболеванию, множественная эндокринная неоплазия 2-го типа, тяжелая депрессия, суицидальные мысли или поведение, в том числе в анамнезе, нарушение функции почек и печени тяжелой степени, сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

Учитывая высокий процент и скорость распространения ожирения, а также коморбидных состояний, постоянно ведутся поиск и разработка новых эффективных лекарственных препаратов для борьбы с данной эпидемией XXI в. Изменения нейропсихологического статуса больных с ожирением свидетельствуют о необходимости комплексного подхода к лечению, включая оценку коморбидных когнитивных и психопатологических нарушений [55]. В связи с этим интерес представляют препараты, способные влиять на метаболические процессы, в том числе на энергетический обмен пациента как напрямую, так и посредством неспецифического воздействия на различные нейромедиаторные системы ЦНС. Одним из таких препаратов является фонтурацетам, который в Российской Федерации зарегистрирован под торговым наименованием Актитропил.

Фонтурацетам относится к группе ноотропных лекарственных средств, широко применяется в неврологической и общетерапевтической практике. Известно, что он обладает антиамнестическим действием, оказывает позитивное влияние на интегративную деятельность головного мозга, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, а также показан при ожирении алиментарно-конституционального генеза, что делает его уникальным в ряду других препаратов с ноотропной и нейропротективной активностью [55][*]. Эффективность Актитропила при ожирении обеспечивается двойным механизмом действия: центральным и периферическим. Воздействие на центральные механизмы регуляции пищевого поведения реализуется через влияние на серотонин- и дофаминергическую трансмиссию: фонтурацетам является избирательным ингибитором переносчика дофамина, что препятствует обратному захвату этого нейромедиатора, а также повышает содержание серотонина в синапсах головного мозга по принципу нейромодуляции (соразмерности) [56–58]. Вследствие этого препарат оказывает анорексигенное действие, т.е. уменьшает влечение к пище и ее потребление, препятствует повторному набору веса. Катехоламинергические эффекты фонтурацетама также включают уменьшение выраженности тревоги (ансиолитический эффект), улучшение настроения, повышение физической и умственной работоспособности, что в результате может повысить приверженность пациентов с ожирением долгосрочному изменению образа жизни и позволить длительно удерживать достигнутые результаты при комплексной терапии. Периферический механизм действия фонтурацетама заключается в том, что он снижает уровень лептина сыворотки крови в условиях гиперлептинемии и лептинорезистентности за счет повышения чувствительности рецепторов, улучшает процесс утилизации глюкозы периферическими тканями как в постпрандиальный период, так и во время теста на толерантность к глюкозе [57].

Описанные механизмы двух изомеров фонтурацетама изучены и продемонстрированы в экспериментальном исследовании L. Zvejniece и соавт. при моделировании ожирения и метаболического синдрома у животных [57]. Доказано, что фонтурацетам значительно снижал МТ, причем за счет жирового компонента, препятствовал повторному набору МТ. Показано влияние препарата на углеводный обмен за счет нормализации гликемии, при этом не отмечено действия на выработку инсулина. На основании полученных данных авторы пришли к выводу о том, что применение фонтурацетама является перспективным подходом для лечения метаболического синдрома и ожирения, однако это требует проведения дальнейших исследований.

В 2024 г. опубликованы результаты поискового исследования О.А. Громовой и соавт., в котором с помощью хемореактомного анализа изучены потенциальные молекулярные механизмы влияния фонтурацетама на различные нейробиохимические системы, задействованные в регуляции энергетического гомеостаза, метаболических процессов, контроля МТ [59]. В ходе исследования выявлен полирецепторный механизм действия препарата, который объясняет его множественные эффекты. Разностороннее влияние фонтурацетама на центральные и периферические рецепторы (рис. 3), вероятно, является основой, позволяющей контролировать МТ у пациентов с ожирением. Благодаря ингибированию рецепторов нейропептида Y (NPY), грелина, орексинов, ноцицептина, опиоидов при одновременной активации рецепторов ГПП-1, пролифераторов пероксисом (PPARg) снижается чувство голода, уменьшается аппетит. Кроме того, выявлено, что активация рецепторов адреналина β3, аденозина А2А, сфингозинфосфата, глюкагона GLP1, PPARg и ингибирование каннабиноидных и гистаминовых рецепторов способствуют усилению процессов липолиза и противовоспалительному эффекту [59].

Рис. 3. Молекулярные механизмы воздействия фонтурацетама на профилактику развития ожирения.

Противовоспалительное действие фонтурацетама продемонстрировано и в экспериментальном исследовании L. Zvejniece и соавт. [60]. В аспекте патогенеза ожирения данный эффект может быть использован для снижения риска развития хронических заболеваний, связанных с избыточной МТ [61].

Выявленные механизмы действия фонтурацетама при ожирении подтверждаются наблюдениями в клинической практике. Так, пилотное исследование Е.В. Еньковой и соавт., включившее 90 женщин репродуктивного возраста с нарушением менструального цикла, ожирением алиментарно-конституционального типа и цефалгией, показало, что препарат в качестве корректора МТ в дополнение к диетотерапии эффективно по сравнению с плацебо снижает МТ к концу первого месяца применения (на 6,3 и 5,9 кг при назначении в суточной дозе 100 и 200 мг соответственно), положительно влияет на нейровегетативные расстройства (астению, депрессию, нарушение пищевого поведения, нарушения сна), безопасен и хорошо переносится [62].

Важным аспектом безопасности препарата Актитропил в терапии ожирения является тот факт, что он не оказывает влияния на дыхательную и сердечно-сосудистую системы, имеет низкий риск межлекарственных взаимодействий и ограниченный спектр противопоказаний, таких как гиперчувствительность к действующему и вспомогательным компонентам, беременность, лактация, детский возраст до 18 лет. Рекомендуемая схема терапии Актитропилом при ожирении составляет 100–200 мг (1–2 таблетки) 1 раз в день в утренние часы на протяжении 1–2 мес. Курс можно повторить через 1 мес.

Заключение

Глобальная эпидемия ожирения, затрагивающая миллионы людей во всем мире, оказывает серьезное воздействие на их здоровье, повышая риск развития ССЗ, СД 2, некоторых видов ОЗ и других патологических процессов. В последние годы достигнуты существенные успехи в изучении и уточнении патогенетических механизмов ожирения, а также в разработке лекарственных средств для его лечения.

Поиск эффективных методов лечения ожирения остается актуальным, т.к. существующие стратегии терапии часто не приносят долгосрочных результатов или имеют серьезные побочные эффекты. Появление новых препаратов дает надежду на более эффективную терапию этого недуга, позволяя пациентам с ожирением достичь клинически значимого снижения МТ, снизить сердечно-сосудистые, метаболические риски и улучшить качество жизни. Фонтурацетам (Актитропил) – это лекарственный препарат, который уже доказал свою эффективность в лечении ряда заболеваний, связанных с различными нарушениями нервной системы. Тем не менее исследования указывают на то, что у данного лекарственного средства есть и потенциал для применения в борьбе с ожирением. Положительное воздействие фонтурацетама на контроль МТ, энергетический гомеостаз, углеводный и жировой обмен, анорексигенный, противовоспалительный эффекты являются ключевыми факторами, определяющими его перспективность для применения в комплексной терапии этого заболевания. Необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффективности фонтурацетама у пациентов с ожирением в долгосрочной перспективе.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

[*] Актитропил. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 01.08.2024.

Об авторах

Елена Валерьевна Бирюкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: lena@obsudim.ru
ORCID iD: 0000-0001-9007-4123

д-р мед. наук, проф. каф. эндокринологии

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Факторы, которые могут определять способность жировой ткани к увеличению.

Скачать (82KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Гипоталамическая регуляция воспаления и ожирения.

Скачать (160KB)

Метаданные

4. Рис. 3. Молекулярные механизмы воздействия фонтурацетама на профилактику развития ожирения.

Скачать (431KB)

Метаданные