Doxycycline in the treatment of infections of the urinary tract: A review

Full Text

Введение

Здоровое состояние репродуктивной системы – ценный ресурс для демографической безопасности [1]. Профилактика и лечение заболеваний, влияющих на репродуктивный потенциал, играют важную роль в поддержании здоровья будущих родителей и способствуют увеличению темпов демографического роста.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире ежегодно регистрируется более 376 млн случаев инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), причем большинство приходится на возраст полового созревания (15–24 года), что связано с пиком сексуальной активности и низкой частотой использования барьерных методов контрацепции. ИППП могут быть вызваны различными возбудителями, например простейшими, бактериями, грибами или вирусами. Наиболее частыми инфекционными агентами являются 8 микроорганизмов: это Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Treponema pallidum, Human papillomavirus, Herpes simplex virus, Human immunodeficiency virus, Hepatitis B virus [2].

Стоит отметить, что ИППП поражают урогенитальный тракт как мужчин, так и женщин и вызывают воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ). К ВЗОМТ у мужчин относятся уретрит, простатит, эпидидимит и т.д., у женщин – эндометрит, параметрит, сальпингит, оофорит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс и их сочетания. Примерно 70% случаев заражения трихомониазом и от 53 до 100% случаев экстрагенитальной гонореи и хламидиоза протекают бессимптомно или с незначительными симптомами [3]. Длительно персистирующая инфекция у мужчин может не только сказываться на составе и качестве семенной жидкости, но и вызывать структурные изменения репродуктивных органов, способствуя развитию мужского бесплодия, хронической тазовой боли и др. У женщин подобный характер течения вагинальных инфекций и ВЗОМТ также оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию, приводя в 15% случаев к внематочной беременности и в 40–85% случаев – к бесплодию [4]. Только благодаря профилактике, ранней диагностике и качественному оказанию медицинской помощи возможно сохранить здоровое состояние будущих поколений и улучшить демографическую ситуацию как в России, так и в мире.

В настоящее время резистентность бактерий ко многим антимикробным препаратам диктует необходимость избирательности и осторожности при использовании лекарственных средств (ЛС). Широко известный препарат доксициклин в последние годы вызывает большой клинический интерес, а также считается препаратом выбора при лечении не только ИППП, но и ряда других инфекционно-воспалительных заболеваний. В данной статье мы осветим тему активного использования антимикробного средства группы тетрациклинов – доксициклина, его эффективность в борьбе с различными видами инфекций, а также особенности применения в современной рациональной фармакотерапии.

Особенности и преимущества доксициклина

Доксициклин – полусинтетический антибиотик, созданный в 1967 г., относится к группе тетрациклинов, т.к. по своей химической структуре является 6-диокси-5-окситетрациклином [5].

В 2019 г. ВОЗ ввела новую классификацию антибиотиков «Access, Watch, Reserve – AWaRe». В ее состав вошло 180 антибактериальных препаратов (АБП), разделенных на группы: доступные, поднадзорные и резервные [6]. Такое деление позволяет снижать рост устойчивости бактерий к антибиотикам на всех уровнях (от местного до глобального). По классификации AWaRe доксициклин относится к группе Access, что говорит о низком потенциале резистентности бактерий к данному препарату и широкому спектру действия в отношении патогенов [7].

Ранее бесконтрольное применение доксициклина в животноводстве привело к росту резистентности микроорганизмов ко всем тетрациклинам, в том числе и у возбудителей инфекционных заболеваний человека, в результате чего использование препарата было ограничено. Подобные меры стимулировали восстановление чувствительности бактерий к доксициклину [8].

Кроме того, в последнее десятилетие микробиологи отметили масштабный рост резистентности возбудителей к АБП. Такие изменения способствовали возврату некоторых классических препаратов, в частности доксициклина, в рутинную практику. Его использование в клинических исследованиях при лечении многих заболеваний показало свою эффективность [9, 10]. Наиболее актуальные на сегодня ИППП – преимущественно хламидийной, микоплазменной и смешанной этиологии, инфекции нижних дыхательных путей, ВЗОМТ. Высокая эффективность доксициклина отмечается и при лечении болезни Лайма, угревой сыпи, также он является препаратом выбора при оказании помощи пациентам с особо опасными или трансмиссивными заболеваниями [11–13]. Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp., Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных бактерий: N. gonorrhoeae, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Bordetella pertussis, Rickettsia spp., Treponema spp., а также анаэробных бактерий (Clostridium spp). За счет хорошего проникновения внутрь клеток доксициклин эффективен в отношении атипичной флоры: Chlamydia spp. и Mycoplasma spp. [14].

Механизм действия доксициклина обусловлен связыванием антибиотика с 30S субъединицей рибосомы (на уровне аминоацильного участка), что приводит к блоку биосинтеза белка на стадии инициации и бактериостатическому эффекту [14].

Доксициклин имеет ряд преимуществ по сравнению со своим предшественником – тетрациклином. За счет модифицированной химической формулы уменьшается вероятность развития нежелательных реакций, например язв пищевода или эзофагитов. Кроме того, форма доксициклина моногидрата не повышает кислотность при растворении, в отличие от доксициклина гидрохлорида, а их фармакокинетика (скорость всасывания и период полувыведения) не имеет значительных отличий. Доксициклина моногидрат обладает высокой эффективностью, сравнимой с гидрохлоридом, и при этом более благоприятным профилем безопасности [15]. Препарат имеет почти полную биодоступность (приближается к 100%) при приеме per os и быстро достигает высоких концентраций в тканях (терапевтическая концентрация обнаруживается через 30–45 мин) [14].

Данный антибиотик имеет двойной путь экскреции: приблизительно 40% принятого доксициклина выводится почками и 20–40% – кишечником в виде хелатов, т.е. неактивных форм препарата. Так как препарат не подвергается значительной кумуляции в организме, отсутствует необходимость коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции почек. Важно отметить, что гемодиализ не оказывает влияния на период полувыведения ЛС из сыворотки крови [14].

Активно изучаются и неантимикробные свойства препарата, в частности возможности его применения в лечении некоторых форм рака. Выявлено, что доксициклин может контролировать рост опухоли и подавлять ее прогрессию [16]. Доказано, что при использовании доксициклина в дозах ниже минимальной подавляющей концентрации достигается снижение коллагеназной активности с развитием противовоспалительного эффекта [17, 18].

Кроме того, доксициклин показал себя многообещающим средством в смягчении острого повреждения почек благодаря своим плейотропным эффектам, включая противовоспалительные, антиоксидантные и ингибирующие матриксные металлопротеиназы свойства [19].

На фармацевтическом рынке Российской Федерации доксициклин представлен несколькими торговыми наименованиями. Например, отечественный антибиотик Доксициклин Экспресс в форме диспергируемых таблеток (производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия), являясь воспроизведенным ЛС, биоэквивалентен и взаимозаменяем с оригинальным препаратом и имеет ряд преимуществ перед аналогами¹, ². Благодаря форме диспергируемых таблеток Доксициклин Экспресс обладает большей площадью контактной поверхности в кишечнике при всасывании, следовательно, в окне абсорбции в кровоток поступает больше действующего вещества, а остаточная концентрация препарата в желудочно-кишечном тракте минимальна. Это позволяет избежать серьезных нежелательных реакций, в том числе язв пищевода и эзофагитов, улучшить переносимость лечения и, как результат, повысить комплаентность пациента. Препарат характеризуется высоким показателем абсорбции, максимальный уровень антимикробного средства в плазме крови достигается уже в течение 2 ч после приема, необходимая терапевтическая доза поддерживается на протяжении 16–18 ч. Возможно приготовление удобной для приема внутрь суспензии при растворении диспергируемой таблетки в воде, что особенно важно для пациентов с затрудненным глотанием¹.

Инфекции, передаваемые половым путем

Тема ИППП до сих пор актуальна: по оценке ВОЗ, в 2020 г. 374 млн человек столкнулись с одной из 4 лидирующих по контагиозности и распространенности ИППП: 7,1 млн – с сифилисом, 82 млн – гонореей, 129 млн – хламидиозом и 156 млн – трихомониазом [20]. В 2022 г. 254 млн человек оказались инфицированными вирусом гепатита В. Главные представители ИППП в 2023 г., по данным ВОЗ, – N. gonorrhoeae, Treponema pallidum, T. vaginalis, C. trachomatis, Mycoplasma genitalium. Кроме того, в последнее время отмечаются вспышки новых ИППП, к примеру вируса Зина, вируса Эбола, оспы обезьян.

Примерно в 1/2 случаев ИППП протекают бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику заболевания. Кроме того, внутриклеточное существование ряда возбудителей (C. trachomatis, M. genitalium) подразумевает невозможность их выделения на питательных средах. В связи с этим предпочтительным методом диагностики является определение ДНК возбудителей ИППП методом полимеразной цепной реакции, что помогает увеличить вероятность выявления бактериального агента и снизить факт ошибки (ложноотрицательного или ложноположительного результата); табл. 1 [21, 22].

 

Таблица 1. Критерии диагностики ИППП
Специфические критерии	Предположительные критерии	Дополнительные критерии
Прямая/непрямая иммунофлюоресценция Иммуноферментный метод Культуральный метод ДНК-зондовая гибридизация, лигазная цепная реакция с использованием мазков-соскобов/мочи/пунктатов/биопсийного материала	Зуд, жжение, болезненность половых органов Боли в низу живота/в паху Наличие патологических выделений Учащенное, болезненное мочеиспускание	Лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево Повышение уровня С-реактивного белка Повышение температуры тела >37,5ºС Увеличение скорости оседания эритроцитов Обнаружение ДНК возбудителей ИППП в отделяемом из уретры/цервикального канала

 

Одной из наиболее часто встречающихся клинических форм ИППП у мужчин является уретрит. Распространенность типичных возбудителей уретрита следующая: C. trachomatis – 11–50%; M. genitalium – 6–50%; U. urealyticum – 5–26%; T. vaginalis – 1–20%, аденовирусы – 2–4% [23]. Учитывая морфологические особенности атипичной флоры, склонность возбудителей к персистированию в организме и возможную антибиотикорезистентность, необходимо тщательно подходить к выбору лекарственного препарата, в том числе основываясь на современных данных по чувствительности микроорганизмов к антимикробным средствам.

В клинических рекомендациях 2024 г. Европейской ассоциации урологов (European Association of Urologist – EAU) по лечению инфекций мочеполовой системы (табл. 2) доксициклин является препаратом выбора. Если ранее для лечения некоторых ИППП (негонококковый уретрит и хламидийная инфекция) лидирующую позицию занимал азитромицин, то уже в 2002 г. по результатам исследований канадских ученых доксициклин и азитромицин стали терапевтически эквивалентными препаратами 1-й линии, т.к. оба антибиотика хорошо проникают в бактериальную клетку и активны в отношении атипичных возбудителей [24]. В качестве 2-й линии терапии, когда применение других препаратов невозможно, могут использоваться фторхинолоны (офлоксацин, левофлоксацин) [23]. Следует отметить, что терапия фторхинолонами может сопровождаться рядом серьезных нежелательных реакций: тендинопатией и разрывами сухожилий, аритмиями, гепатотоксичностью, повышенным риском развития клостридиальной инфекции, центральными и периферическими невропатиями. Поэтому перед назначением фторхинолонов необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск возможных осложнений [25].

 

Таблица 2. Рекомендации по АБТ при уретрите [23]
Возбудитель ИППП	АБП	Режим дозирования
N. gonorrhoeae	Цефтриаксон	1 г/сут в/м или в/в однократно
		400 мг перорально однократно
	Азитромицин	1 г перорально однократно
Не идентифицированный возбудитель (негонококковая инфекция)	Доксициклин	100 мг 2 раза в день перорально 7 дней
	Азитромицин	500 мг перорально разовая доза, далее по 250 мг в течение 4 дней
C. trachomatis	Доксициклин	100 мг 3 раза в день перорально 7 дней
	Азитромицин	1–1,5 г перорально однократно
	Левофлоксацин (препарат 2-й линии терапии)	500 мг 1 раз в день перорально 7 дней
	Офлоксацин (препарат 2-й линии терапии)	200 мг перорально 3 раза в день 7 дней
M. genitalium	Азитромицин	500 мг перорально разовая доза, далее по 250 мг в течение 4 дней
	Моксифлоксацин (при резистентности к макролидам)	400 мг 1 раз в день 7–14 дней
U. urealyticum	Доксициклин	100 мг 2 раза в день перорально 7 дней
	Азитромицин	1–1,5 г перорально однократно
T. vaginalis	Метронидазол	2 г перорально однократно
		500 мг перорально 2 раза в день 7 дней
	Тинидазол	2 г перорально однократно
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: в/м – внутримышечно, в/в – внутривенно.

 

Влияние доксициклина на показатели мужской фертильности

ИППП и вызванные ими ВЗОМТ составляют 15% всех возможных причин развития мужского бесплодия [26]. Частой урологической проблемой, подводящей к развитию бесплодия, является хронический бактериальный простатит, затрагивающий каждого десятого мужчину в возрасте до 50 лет [27].

Теорий развития бесплодия при простатите множество, например прямое повреждающее действие микроорганизмов (E. coli, C. trachomatis) на сперматозоиды, лейкоспермия, влияние цитокинов, выработка антиспермальных антител, оксидативный стресс и др.

В процессе развития воспаления активируются клетки иммунной системы, которые участвуют в секреции различных цитокинов. Доказано, что цитокины могут влиять на функции сперматозоидов (от снижения количества до прогрессирующей неподвижности и фрагментации ДНК). Помимо этого повышенное количество лейкоцитов и их активация приводят к образованию в 1000 раз большего количества активных форм кислорода [28]. Сниженная антиоксидантная защита и избыток реактивных форм кислорода запускают процесс перекисного окисления липидов, изменяя целостность мембраны сперматозоидов. Продукты распада спермы диффундируют через плазматическую мембрану и вызывают дисфункцию митохондрий, нарушение метаболизма и фрагментацию ДНК, как итог по результатам спермограммы у таких пациентов можно увидеть астенозооспермию [29].

В терапии хронического бактериального простатита наряду с другими АБП применяется доксициклин. Как и в лечении негонококкового уретрита, он является препаратом выбора в отношении внутриклеточных возбудителей (C. trachomatis, M. genitalium). Продолжительность антибактериальной терапии (АБТ) доксициклином составляет 10 дней, но может достигать 3–4 нед в зависимости от клинической формы заболевания [23].

В настоящее время публикуется все больше новых сведений о влиянии препаратов из группы тетрациклинов на процессы апоптоза, воспаления, протеолиза и хелатирования ионов металлов (каждый из этих процессов самостоятельно или в группе может влиять на показатели мужской фертильности, как правило, значительно снижая ее). При проведении эксперимента с образцами спермы и АБП выявлено, что тетрациклин при концентрации 2,5 мг/мл может замедлять подвижность сперматозоидов, а при концентрации более 50 мг/мл все сперматозоиды становятся неподвижными. Показано также, что доксициклин может влиять на процессы капацитации сперматозоидов [30]. Однако данный эффект не связан напрямую с антимикробным действием доксициклина. Кроме того, выявлено, что благодаря своим антиоксидантным свойствам доксициклин снижает концентрацию провоспалительных цитокинов интерлейкина-2 и 8 и таким образом защищает сперматозоиды от оксидативного стресса [31].

Применение доксициклина при лечении ВЗОМТ у женщин

ВЗОМТ занимают первое место среди амбулаторных обращений пациенток репродуктивного возраста [32]. ВЗОМТ – это спектр заболеваний с рядом неблагоприятных последствий, значительная часть которых развивается у молодых женщин [33].

Главная причина возникновения ВЗОМТ – инфекционные агенты, которые проникают в органы малого таза восходящим путем, вызывая развитие эндометрита, сальпингита, оофорита и их сочетаний. К абсолютным патогенам, участвующим в развитии данной группы заболеваний, относят возбудителей ИППП: N. gonorrhoeae, C. trachomatis, Т. vaginalis, M. genitalium. Условно-патогенная флора (оппортунистические микроорганизмы: Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., E. coli, Gardnerella vaginalis, Streptococcus spp. и др.) может вызывать ВЗОМТ при нарушенной иммунокомпетентности орагнизма [34]. M. genitalium и C. trachomatis приводят к развитию ВЗОМТ примерно в 60% случаев в последние годы. Остальные 40% составляют оппортунистические микроорганизмы, гонококк и трихомонады [35].

К сожалению, при отсутствии своевременного и корректного лечения возможно возникновение неблагоприятных последствий, таких как бесплодие, невынашивание беременности, хроническая тазовая боль, внематочная беременность и др. [34].

Существует несколько рекомендуемых схем лечения ВЗОМТ согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ (табл. 3). Ключевой компонент – АБТ, при выборе которой необходимо учитывать весь спектр возможных возбудителей (атипичная флора, грамотрицательная кишечная флора, грамположительные аэробы, анаэробы и др.) для обеспечения их элиминации и предотвращения развития осложнений. Доксициклин активен в отношении большинства перечисленных возбудителей и является препаратом выбора в комплексной терапии ВЗОМТ.

 

Таблица 3. Рекомендуемые схемы амбулаторной АБТ при ВЗОМТ у взрослых пациентов
Схема	Международное непатентованное наименование	Режим дозирования
1	Цефтриаксон	1 г в/м, в/в однократно ПЛЮС
	Доксициклин	100 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней ПЛЮС
	Метронидазол	500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней
2	Цефтриаксон	500 мг в/м однократно ПЛЮС
	Доксициклин	100 мг перорально каждые 12 ч ПЛЮС
	Метронидазол	500 мг каждые 12 ч в течение 14 дней

 

Противоопухолевый эффект доксициклина

Не так давно среди всех доступных препаратов и соединений, используемых в качестве химиотерапевтического лечения при различных формах злокачественных новообразований, доксициклин показал удовлетворительные клинические результаты, подавляя опухолевую прогрессию и повышая среднюю выживаемость онкологических пациентов.

Выявлено, что данный препарат имеет ряд противоопухолевых свойств и может контролировать рост опухолевого образования. Главным механизмом такого действия является ингибирование ангиогенных и антиапоптотических белков, а также подавление клеточной пролиферации [16].

Обладая цитотоксическим действием, доксициклин вызывает гибель многих линий раковых клеток: как правило, это рак груди, простаты, колоректальный рак, неходжкинская лимфома и лейкемия. Цитотоксические препараты уничтожают раковые клетки путем активации клеточной смерти, апоптоза. Вероятнее всего, происходит это благодаря связыванию рецептора FAS при помощи лиганда или высвобождению мощного (ранее не активного) катализатора апоптоза – цитохрома С. При исследовании (in vitro) линии острого миелоидного лейкоза на протяжении 24 ч обрабатывали доксициклином, что привело к ингибированию их жизнеспособности [36]. При этом выявлена прямая корреляционная связь ингибирующего эффекта с концентрацией использованного ЛС.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) играют важную роль в подвижности и пролиферации клеток. По сравнению с нормальными тканями ММП обнаруживаются в повышенном количестве в раковых клетках, что ускоряет процессы метастазирования. У человека известно 28 видов ММП, к наиболее важным относят латиназы (MMP-2, MPP-9), коллагеназы (MMP-1, 8, 13) и мембраносвязанные ММП (MMP-14, 17, 24). В эксперименте на мышах с костными метастазами клеток рака молочной железы человека показано, что доксициклин уменьшал опухолевую нагрузку в метастазах на 70%, в этом случае его наибольшая активность направлена против ММР-2 и 9, кроме того, наблюдалось снижение резорбции костной ткани [37, 38].

В лучевой терапии доксициклин также нашел свое место. Препарат повышает ее эффективность за счет воздействия на PI3K/Akt сигнальный путь и модулирования репарации ДНК [39].

Описанные механизмы действия АБП дают нам возможность в дальнейшем при выявлении биоэквивалентной дозировки использовать его как средство для лечения различных видов рака.

Заключение

Безусловно, весь спектр свойств такого фармакологического препарата, как доксициклин, до конца не изучены, что говорит о возможности его более широкого применения. Если ранее он использовался для лечения различных инфекционных заболеваний (дыхательной системы, ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта и др.), то сейчас нашел новые области применения, такие как лечение акне, розацеа, особо опасных заболеваний. Доксициклин Экспресс отличается удобством применения за счет наличия диспергируемой формы, что улучшает фармакокинетику и переносимость препарата, а его невысокая стоимость и доступность на рынке лекарств служат дополнительным преимуществом.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ Инструкция по медицинскому применению препарата Доксициклин ЭКСПРЕСС. Режим доступа: https://www.vidal.ru/drugs/doxycycline-express/ Сылка активна на 18.08.2024.

² Перечень взаимозаменяемых препаратов 2024.

About the authors

Adel S. Al-Shukri

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: ad330@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6543-8589
SPIN-code: 5024-2184
Scopus Author ID: 28367540300

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariya R. Kolomijceva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: ad330@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-9835-4055

Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergei B. Petrov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: ad330@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3460-3427
Scopus Author ID: 7201794299

Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files