Evaluation of the efficacy and safety of an interleukin-17 inhibitor in hospitalized COVID-19 patients

Full Text

Введение

Одним из основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе тяжелого течения COVID-19, является гипервоспалительный синдром, связанный с прогрессирующим повреждением легочной ткани, развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной дисфункцией [1]. Для воздействия на этот патогенетический механизм используют таргетные ингибиторы цитокинов, блокирующие интерлейкин (ИЛ)-6, – тоцилизумаб, сарилумаб, ИЛ-1 – анакинра, канакинумаб, а также ингибиторы Янус-киназ – барицитиниб, руксолитиниб [2]. С учетом противоречивых результатов эффективности актуален поиск дополнительных препаратов с антицитокиновым эффектом для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19.

В ранее опубликованных исследованиях показана активация пути лимфоцитов Т-хелперов 17 (Th17) у пациентов с COVID-19 [2, 3]. Z. Xu и соавт. продемонстрировали увеличение количества CCR(C-C-рецепторов хемокина)4+CCR6+Th17-лимфоцитов в периферической крови у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [4]. ИЛ-17, выступая в роли ключевого цитокина, продуцируемого субпопуляцией Th17, играет весьма неоднозначную роль в иммунном ответе. Несмотря на то что он необходим для защиты от внеклеточных патогенов и поддержания барьерной функции эпителия, его избыточная экспрессия часто становится триггером патологических воспалительных процессов [2, 5]. Активация Th17-лимфоцитов и продукция ИЛ-17 увеличивает рекрутирование нейтрофилов и предотвращает их апоптоз, что в итоге увеличивает повреждение легочной паренхимы и способствует развитию отека легких [5, 6]. Кроме того, предполагается, что ИЛ-17 участвует в развитии эндотелиальной дисфункции и тромбофилии при COVID-19 [2, 7]. Целый ряд исследовательских групп обратили внимание на этот цитокин как на перспективную терапевтическую мишень. Основная идея проведенных исследований заключается в применении ингибиторов ИЛ-17 для модуляции иммунного ответа и, как следствие, снижения выраженности воспаления, которое часто определяет неблагоприятный исход заболевания [8, 9].

Цель исследования – определить клиническую эффективность и безопасность применения нетакимаба, ингибитора ИЛ-17, при лечении пациентов, у которых диагностировано тяжелое течение COVID-19.

Материалы и методы

Исследование проводили в течение 9 мес, с апреля по ноябрь 2020 г., в период пандемии COVID-19, на клинической базе специализированных отделений Университетской клиники ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). Следует особо выделить то обстоятельство, что объектом изучения стали пациенты, соответствующие 2 ключевым критериям. Во-первых, совершеннолетний возраст (18 лет и старше), а во-вторых, подтвержденный диагноз COVID-19, который протекал на фоне осложнения в виде двусторонней пневмонии. Проведенное исследование получило официальное одобрение университетского комитета по этике, что нашло закрепление в рамках протокола №16-20. Кроме того, ввиду специфики исследования, а именно ретроспективной природы изучения анализа данных, получение письменного согласия от пациентов не требовалось. Подобное обстоятельство обусловлено тем, что используемая информация была деперсонализирована и подвергалась аналитической обработке исключительно в обобщенном виде, без возможности идентификации отдельных пациентов. Таким образом, были соблюдены все необходимые этические нормы и принципы конфиденциальности. Кроме того, в процессе отбора учитывался следующий симптоматический ряд показателей, обязательный к наличию как минимум по одному из пунктов, у потенциальных кандидатов на участие в исследовании:

• насыщение крови кислородом не должно было превышать показатель в 92%;
• увеличение температуры тела (свыше 38°C) на протяжении минимум 3 дней;
• диапазон концентрации С-реактивного белка (СРБ) от 40 мг/л и более;
• снижение уровня лейкоцитов или лимфоцитов до показателей, равных или меньших 3,0×10⁹/л и 0,8×10⁹/л соответственно.

Следует подчеркнуть, что все потенциальные кандидаты на зачисление в группу наблюдения, у которых выявлялась активная бактериальная инфекция или те, кто в порядке уже назначенного лечения проходил курс любых других ингибиторов, относящихся к цитокиновой группе, не допускались к участию. Из числа потенциальных кандидатов также исключены беременные женщины.

Для обеспечения чистоты исследования и достоверности полученных результатов была сформирована контрольная группа из ранее зарегистрированных пациентов. Принципиальным моментом являлось достижение максимальной сопоставимости групп по ряду важнейших клинико-лабораторных показателей. В частности, между группами не выявлено статистически значимой разницы как в возрастном составе, так и в уровнях СРБ, у всех были примерно одинаковые показатели SpO₂/FiO₂ (насыщение гемоглобина кислородом по пульсоксиметру относительно вдыхаемой фракции кислорода) и одинаковые баллы оценки тяжести состояния. Следует особо выделить, что всем участникам исследования как в основной, так и в контрольной группе назначена стандартная на тот момент терапия. Она не только включала применение гидроксихлорохина и азитромицина, но и подразумевала профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов для предотвращения тромбоэмболических осложнений, а также системную терапию кортикостероидами по клиническим показаниям.

Пациентам основной группы однократно под кожу вводили нетакимаб, доза вводимого средства составляла 120 мг. Последующая динамика всех сопутствующих клинических и лабораторных показателей отслеживалась в момент введения препарата и через 72 ч после начала лечения.

Общая эффективность проводимых терапевтических процедур оценивалась на 3-и сутки с использованием Шкалы раннего реагирования (National Early Warning Score – NEWS2), предложенной британским Королевским колледжем врачей. Кроме того, подвергались учету и дальнейшему аналитическому изучению такие показатели, как продолжительность госпитализации и необходимость перевода пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), применение респираторной поддержки в виде неинвазивной (НИВЛ) или инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), а также летальность в течение 28 дней после начала исследования. Критериями выписки были клиническое выздоровление (нормализация температуры, исчезновение кашля, частота дыхания <24 в минуту, SpO₂≥93% на воздухе) в течение не менее 48 ч.

Статистический анализ проводили с использованием программы SPSS Statistics v.24.0 (IBM, США). Для анализа непрерывных переменных использовали медиану и интерквартильный размах (IQR). Сравнение всех наблюдаемых межгрупповых различий проводили при помощи U-критерия Манна–Уитни или t-критерия Стьюдента для 2 независимых выборок исходя из соответствия данных требованиям нормального распределения. В случае категориальных переменных применяли точный критерий Фишера, при этом различия считались статистически значимыми при достижении значения p<0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование включен 171 госпитализированный пациент с тяжелой формой COVID-19. Исходные демографические, клинические и лабораторные характеристики на исходном уровне существенно не различались между исследуемыми группами (табл. 1).

 

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики пациентов
Параметр	Нетакимаб (n=83)	Контроль (n=88)	р между группами
Возраст, лет	61 [51–69]	60 [49–68]	0,511
Мужчины, абс. (%)	50 (60,0)	42 (48,0)	0,134
Курение, абс. (%)	13 (15,0)	17 (20,5)	0,410
Индекс массы тела, кг/м2	29,5 [26, 6–33, 7]	29,1 [25, 4–32, 7]	0,233
Время от начала заболевания до госпитализации, дни	9 [7–12]	9 [7–10]	0,293
Сердечно-сосудистые заболевания, абс. (%)	47 (57,0)	45 (51,0)	0,521
Заболевания легких, абс. (%)	5 (6,0)	3 (3,0)	0,322
Сахарный диабет, абс. (%)	25 (30,0)	20 (23,0)	0,391
Хроническая болезнь почек, абс. (%)	4 (5,0)	2 (2,0)	0,374
Онкологическое заболевание, абс. (%)	6 (7,0)	4 (4,5)	0,412
Примечание. Данные представлены в виде абсолютных значений (процентов), медианы (25–75-й процентили), р между группами рассчитано методом Манна–Уитни или χ2 и точного критерия Фишера в зависимости от типа данных.

 

Анализ согласно шкале NEWS2 по рекомендованным конечным точкам исследований при COVID-19 на 3-й день показал большую эффективность в группе нетакимаба по сравнению с контрольной группой. Скорректированное отношение шансов 2,20 [0, 89–5, 42], однако нижняя граница 95% доверительного интервала ниже 1, т.е. данные не достигли статистической значимости. Отношение шансов оценивали с помощью модели пропорциональных шансов с поправкой на возраст, уровень СРБ, SpO₂/FiO₂ и значение по шкале NEWS2 на исходном уровне.

При сравнении с контрольной группой у пациентов, получавших нетакимаб, на 3-й день наблюдались значительные различия в температуре тела (36,7°С [36, 5–37, 0] против 36,9°С [36, 6–37, 4]; p=0,01), SpO₂/FiO₂ (272 [240–452] против 266 [238–323]; p=0,03), баллах NEWS2 (3 [2–5] против 5 [2–5]; p=0,05) и СРБ (29 [12–46] против 57 [46–79]; p=0,0001). Существенных различий в клинических исходах заболевания не наблюдалось (табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика отдельных клинико-лабораторных показателей пациентов исследуемых групп на 3-й день наблюдения
Параметр	Нетакимаб, n=83	Контроль, n=88	р между группами
Температура, °С	36,7 [36, 5–37, 0]; *р=0,0001	36,9 [36, 6–37, 4]; *р=0,0001	0,010
SpO2/FiO2 на воздухе, %	272 [240–452]; *р=0,0001	266 [238–323]; *р=0,0001	0,030
NEWS2, балл	3 [2–5]; *р=0,001	5 [2–5]; *р=0,001	0,050
СРБ, мг/л	29 [12–46]; *р=0,0001	57 [46–79]; *р=0,0001	0,0001
Примечание. Данные представлены в виде медианы [25–75-й процентили], р между группами рассчитано методом Манна–Уитни, *р – рассчитано методом Уилкоксона в динамике от предыдущего значения.

 

Значимых различий в клинических исходах заболевания (необходимость НИВЛ и/или ИВЛ, перевод в ОРИТ и летальность) не выявлено (рис. 1), хотя было отмечено уменьшение продолжительности госпитализации в группе нетакимаба (15 [11–19] дней против 16 [14–20] дней; р=0,02).

 

Рис. 1. Клинические исходы терапии пациентов (n=171).

 

По крайней мере 1 нежелательное явление (НЯ) зарегистрировано у 57 больных в группе нетакимаба и у 55 пациентов – в контрольной группе. Зафиксированные НЯ были легкой степени тяжести. Общий анализ НЯ (как связанных, так и не связанных с исследуемым препаратом) продемонстрировал весьма схожий профиль безопасности в обеих группах.

По результатам данного исследования терапия ингибитором ИЛ-17 у пациентов с тяжелым COVID-19 ассоциировалась с улучшением клинических и лабораторных показателей, хотя значительного влияния на основные клинические исходы, включая смертность, не выявлено. Согласно данным литературных источников, это одно из первых исследований, оценивающих эффективность ингибитора ИЛ-17 в терапии при COVID-19.

Теоретически блокада ИЛ-17 представляется перспективным терапевтическим направлением, так как она может снижать продукцию провоспалительных молекул, таких как ИЛ-1β, фактор некроза опухоли α и ИЛ-6, и рекрутирование нейтрофилов, что является ключевыми факторами развития острого респираторного дистресс-синдрома при COVID-19 [2, 10]. Однако в литературе существуют противоречивые данные о роли ИЛ-17 в гипервоспалительном ответе при COVID-19. Например, в исследованиях ряда авторов значимых различий в уровнях ИЛ-17 в крови между пациентами с легким и тяжелым течением COVID-19 не выявлено [11, 12].

Заключение

Таким образом, у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19 терапия, направленная против ИЛ-17, ассоциирована с клинически значимым улучшением показателей по шкале Всемирной организации здравоохранения, снижением уровня маркеров воспаления и повышением уровня оксигенации без значительных побочных эффектов. Эти результаты необходимо подтвердить в ходе дальнейших рандомизированных проспективных исследований в более крупной выборке пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); протокол №16-20. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации. Ввиду ретроспективного характера исследования и использования обезличенных данных информированное согласие пациентов не требовалось.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of the Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Minutes No.16-20. Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki. Due to the retrospective nature of the study and the use of de-identified data, informed consent from patients is not required.

About the authors

Zamira M. Merzhoeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Author for correspondence.
Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3174-5000

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey I. Yaroshetskiy

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1484-092X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalya A. Tsareva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9357-4924

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia V. Trushenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0685-4133

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Galiya S. Nuralieva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4726-4906

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina A. Mandel

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Care and Medical Technologies

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9437-6591

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Viliya V. Gaynitdinova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9928-926X

D. Sci. (Med.), Assoc. Prof.

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: zamira.merzhoeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150

Acad. RAS, D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files