The effect of extended release metformin on MRI parameters of left ventricular remodeling in patients with prediabetes and heart failure with preserved ejection fraction

Full Text

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) является гетерогенным заболеванием с различными фенотипическими кластерами в зависимости от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, нарушения углеводного обмена, артериальная гипертензия (АГ) и др. [1]. В отличие от ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ), для которой отработаны алгоритмы лечения, улучшающие прогноз, у пациентов с ХСНсФВ эффективность терапии с влиянием на сердечно-сосудистую конечную точку (сердечно-сосудистая смерть и число госпитализаций по поводу ХСН) убедительно продемонстрирована только для ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в выборке пациентов с умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [2]. Неудачи других протоколов, возможно, основаны на отсутствии так называемого фенотипического подхода, который в настоящее время признан наиболее перспективным [3, 4].

Инсулинорезистентность – ключевой патогенетический элемент предиабета, тесно связанный с абдоминальным ожирением (АО) и развитием ХСН, в том числе ХСНсФВ [5]. Метформин является широкоиспользуемым сахароснижающим препаратом, обладающим как системными плейотропными, так и кардиопротективными свойствами в дополнение к антигипергликемическому эффекту [6, 7]. На клеточном уровне метформин активирует АМФК (аденозинмонофосфатактивируемую протеинкиназу) – важный регулятор метаболических путей, что приводит к усилению утилизации глюкозы, снижению синтеза белка и улучшению функций митохондрий. Кроме того, доказаны АМФК-независимые механизмы действия метформина, в том числе уменьшение накопления коллагена и гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), улучшение диастолической функции миокарда [8, 9].

Проведенный в 2020 г. метаанализ A. Halabi и соавт. показал, что терапия метформином (с поправкой на одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – иАПФ и β-блокаторов) снижала смертность от всех причин у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) и ХСН как при сохраненной, так и при сниженной ФВ ЛЖ (p=0,020). Значительно больший кардиопротективный эффект наблюдался при ФВ ЛЖ≥50% (p=0,003) [10]. Кроме того, в последние годы особое внимание уделяется влиянию метформина у недиабетических пациентов, в том числе с инсулинорезистентностью и/или предиабетом [11, 12]. Метаанализ A. Kamel и соавт. (2022 г.) 9 рандомизированных клинических исследований (РКИ) продемонстрировал, что применение метформина приводило к регрессу ГЛЖ, оцениваемому по снижению индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), у пациентов без СД 2 [11]. Данные о влиянии метформина у пациентов с ХСНсФВ, предиабетом и АО в доступных источниках нами не найдены.

ИММЛЖ, оцениваемый с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, характеризирующейся большей чувствительностью и специфичностью, используется для оценки структурных заболеваний сердца [2, 3]. ГЛЖ является одним из независимых предикторов госпитализации по поводу ХСН и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ХСНсФВ [13].

Цель исследования – изучить влияние метформина пролонгированного высвобождения (XR) на МРТ-параметры ремоделирования ЛЖ у пациентов с предиабетом, ХСНсФВ и АО.

Материалы и методы

Одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование «Эффективность и безопасность применения метформина пролонгированного высвобождения у пациентов с предиабетом, ХСН и АО (PredMet)» (протокол этического комитета №48 от 08.06.2021; регистрационный номер в регистре НАРНИС РНИ.25.004) проведено на базе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск). Исследование состояло из 4 последовательных этапов:

• скрининга (визит 0);
• вводного периода для пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев невключения (в течение 4 нед до рандомизации, инициация терапии метформином XR в дозе 1000–1500 мг/сут, средняя доза метформина в группе А – группе продолживших прием метформина – составила 1469 мг/сут, в контрольной группе В – 1453 мг/сут);
• рандомизации;
• основного периода – наблюдения, клинического, лабораторного и инструментального мониторинга пациентов 2 указанных групп в течение 52 нед (рис. 1).

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

 

Критерии включения:

• лица мужского или женского пола в возрасте 45–60 лет;
• предиабет и ХСН I–III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association – NYHA) [14, 2], установленные не менее чем за 3 мес до скрининга;
• ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным ЭхоКГ в период скрининга или в течение 12 мес до него;
• структурные поражения сердца, подтвержденные результатами ЭхоКГ в период скрининга или в течение 12 мес до начала участия в исследовании;
• уровень NT-proBNP (N-концевого пропептида натрийуретического гормона) ≥ 125 пг/мл;
• АО (окружность талии – ОТ>80 см для женщин и ОТ>94 см для мужчин);
• офисное артериальное давление (АД) ≤140/85 мм рт. ст., в том числе на фоне оптимальной антигипертензивной терапии;
• применение подобранной оптимальной фармакотерапии по поводу ХСНсФВ в течение как минимум 3 мес до скрининга (Российские клинические рекомендации «Хроническая сердечная недостаточность», 2020 г.) [2].
• Критерии невключения:
• непереносимость метформина;
• расчетная скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м²;
• эндокринопатии, кроме предиабета;
• фибрилляция предсердий, острый коронарный синдром, инсульт или вмешательство на сердце в анамнезе;
• симптомы острой декомпенсированной ХСН на момент обследования или за последние 3 мес;
• применение биологически активных добавок, сахароснижающих препаратов, препаратов для лечения ожирения в течение 6 мес до включения в исследование.

С подробными критериями включения и невключения/исключения в исследование, расчетом мощности выборки можно ознакомиться по ссылке [15]. В основной период наблюдения 5 пациентов исключены из исследования: диагностирован СД 2 (n=3), развитие ишемического инсульта (n=1), отзыв согласия на участие в исследовании (n=1). Всего в итоговый анализ на 52-й неделе (визите 3) вошли 59 пациентов: 31 в группе А и 28 – в группе В.

Пациентам на визитах 1 и 3 проводили общеклиническое обследование, стандартную антропометрию, тест 6-минутной ходьбы, МРТ сердца (томограф Ingenia 3.0T, Philips, Нидерланды). Учитывая высокую встречаемость ожирения – индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² был выявлен у 84% включенных в исследование пациентов, определение ИММЛЖ осуществляли по следующей формуле: масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ)/рост^1,7, которая в данной ситуации является более чувствительной для оценки ИММЛЖ [16].

Протокол выполнения МРТ сердца

Протокол сканирования включал серию изображений в плоскости по короткой оси сердца, полученную с использованием кинопоследовательности sBTFE (Sense Balanced Turbo Field Echo) с ретроспективной электрокардиографической синхронизацией и задержкой дыхания в соответствии с рекомендациями [17]. Ключевые параметры сканирования последовательности: время повторения (TR) – 3,5 мс; время эха (TE) – 1,7 мс; угол переворота (FA) – 50º; поле зрения – 300×300 мм; толщина среза – 8 мм; межсрезовый интервал – 5 мм; матрица – 160×162 пикселей; полоса пропускания – 1443–1890 Гц/пиксель. Анализ изображений выполнялся одним исследователем, который не знал о характере рандомизации пациентов, с использованием программного обеспечения Intelli Space Portal (Philips, Нидерланды). Произведена оценка размеров (конечно-диастолического – КДР, конечно-систолического – КСР и ударного), а также объемов (КДО и КСО соответственно) ЛЖ и левого предсердия (ЛП), ФВ ЛЖ и ММЛЖ с индексацией показателей на площадь поверхности тела пациента. Исследователь сегментировал эндокардиальный и эпикардиальный контуры ЛЖ на изображениях в конечно-диастолическую и конечно-систолическую фазы в соответствии с рекомендациями [18]. Папиллярные мышцы и трабекулярные структуры были отнесены к массе миокарда. Оценка толщины эпикардиального жира выполнялась в конце диастолы в горизонтальном срезе по длинной оси сердца в максимальном участке скопления жира атриовентрикулярной борозды.

Статистический анализ

Расчет мощности выборки осуществляли согласно результатам исследования MET-REMODEL (2019 г.) [19] с аналогичным дизайном и первичной конечной точкой (изменение величины ИММЛЖ относительно исходных значений в группе плацебо составило -1,29±2,67 г/м^1,7, в группе метформина – -3,12±1,95 г/м^1,7). Для уровня α=5%, уровня β=80% расчетное число пациентов в группе для данного исследования составило 27. Общее число рандомизированных пациентов, включая выбывших из исследования (15%), – 54/(1–0,15)=64.

Описание количественных признаков представлено в виде медианы и квартилей (Me [Q₁; Q₃]) в связи с отличным от нормального распределением изучаемых переменных (критерий Колмогорова–Смирнова). Использованы стандартные критерии оценки статистических гипотез: критерий Манна–Уитни для сравнения 2 независимых выборок по количественному признаку, Т-критерий Уилкоксона и критерий Мак-Немара – для связанных значений. Сравнение групп по частотам выполняли с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона или точного теста Фишера. Для оценки корреляционной связи использовали критерий Спирмена. Проведен анализ чувствительности с применением модели ковариационного анализа (analysis of covariance – ANCOVA), где изменение ИММЛЖ являлось зависимой переменной, пол, факт приема исследуемого препарата, иАПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II, β-блокатора и антагониста минералокортикоидных рецепторов – фиксированными факторами, а возраст, исходное значение ИММЛЖ, ИМТ, систолическое и диастолическое АД – ковариатами. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р<0,05. Данные анализировали посредством программы SPSS Statistics for Windows версии 20.0 (SPSS Inc., США).

Результаты

Пациенты групп А и В исходно не отличались по возрасту (58,00 [56, 00; 60, 00] и 57,00 [54, 00; 59, 00] года; р=0,079), полу (в каждой группе 50% мужчин), ФК ХСН по классификации NYHA (наибольшее число пациентов с II ФК – 56,3 и 53,1% соответственно; р=0,999), значениям NT-proBNP (134,00 [128, 00; 386, 00] и 130,50 [126, 25; 200, 50] пг/мл; р=0,353), статусу курения, антропометрическим параметрам, показателям липидного и углеводного обмена. Все рандомизированные участники имели АГ (цифры систолического и диастолического АД, частота сердечных сокращений между группами также не различались). Структура кардиологической терапии у пациентов обеих групп отражена на рис. 2. Необходимо подчеркнуть, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа на момент планирования исследования не рассматривались как самостоятельное средство терапии ХСНсФВ и хронической болезни почек, в связи с этим пациентов на данной терапии в нашем исследовании не было.

 

Рис. 2. Структура получаемой терапии у рандомизированных пациентов.

 

Через 12 мес наблюдения в рамках основного периода не зарегистрирована динамика ФК ХСН по классификации NYHA в обеих группах, в то же время зафиксировано некоторое увеличение дистанции, измеренной во время проведения теста 6-минутной ходьбы, у пациентов группы А (визит 1 – 421 [398; 446] м; визит 3 – 427 [399; 463] м; р=0,011) по сравнению с исходными характеристиками на 1,4%. У пациентов, получавших метформин XR в течение 12 мес на фоне стандартной терапии ХСН, зарегистрировано снижение массы тела на 4,1% (р=0,001), величина изменения (Δ) показателя составила -3,6 [-4,9; 1,0] кг, ИМТ на 2,0% (р=0,001), ΔИМТ составила -1,2 [-1,7; 0,3] кг/м², а также уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 3,3% (р=0,008), Δ показателя составила -0,3 [-0,5; 0,1] %, относительно исходных значений. В обеих группах пациентов не зарегистрирована динамика показателей систолического и диастолического АД и частоты сердечных сокращений.

По данным МРТ сердца прием метформина XR на фоне стандартной терапии ХСН в течение 12 мес привел к снижению показателя ММЛЖ на 2,4% (р=0,002) с ΔММЛЖ -5,3 [-12,0; 2,0] г и ИММЛЖ – на 1,7% (р=0,002) с ΔИММЛЖ -2,0 [-4,5; 0,9] г/м^1,7 по сравнению с исходными значениями. В свою очередь, в группе В («контроль») параметры ММЛЖ и ИММЛЖ не отличались на визитах 1 и 3 (табл. 1). Значения ФВ и объемные показатели ЛЖ не претерпели изменений в обеих группах. Динамика толщины эпикардиального жира по данным МРТ продемонстрирована только в группе дополнительного приема метформина XR на фоне стандартной терапии ХСН в виде снижения на 16,7% (р=0,029) с Δ толщины эпикардиального жира -1,0 [-2,0; 0,0] мм, по сравнению со значениями, определенными на визите 1.

 

Таблица 1. Параметры МРТ сердца у пациентов групп А и В на визитах 1 и 3

Показатель, Me (Q1; Q3)	Группа А («метформин»), n=31		p1	Группа В («контроль»), n=28		p2	p3
	визит 1	визит 3		визит 1	визит 3
ФВ ЛЖ, %	62,00 [55, 00; 66, 00]	63,00 [56, 00; 65, 00]	0,679	63,50 [60, 00; 67, 50]	63,00 [58, 25; 67, 00]	0,763	0,503
Ударный объем ЛЖ, мл	65,50 [52, 70; 72, 90]	66,00 [52, 00; 77, 40]	0,468	62,45 [57, 53; 73, 50]	61,15 [54, 28; 78, 00]	0,741	0,933
ММЛЖ, г	135,30 [120, 00; 168, 00]	132,00 [113, 20; 162, 00]	0,002	126,00 [104, 75; 141, 25]	125,00 [101, 25; 142, 75]	0,693	0,278
ИММЛЖ, г/м1,7	53,42 [49, 68; 67, 15]	52,49 [46, 86; 64, 98]	0,002	51,09 [39, 04; 57, 64]	50,18 [39, 95; 56, 74]	0,741	0,158
КСР ЛЖ, мм	31,00 [25, 00; 34, 00]	30,00 [24, 00; 33, 00]	0,178	27,50 [24, 00; 33, 00]	27,50 [25, 00; 33, 75]	0,528	0,563
КДР ЛЖ, мм	48,00 [44, 00; 52, 00]	50,00 [46, 00; 53, 00]	0,138	49,00 [46, 00; 52, 00]	49,50 [46, 00; 54, 75]	0,085	0,761
КСО ЛЖ, мл	39,50 [32, 00; 57, 00]	39,70 [31, 00; 57, 00]	0,724	38,90 [35, 00; 48, 00]	38,50 [27, 08; 50, 25]	0,509	0,387
КДО ЛЖ, мл	98,00 [78, 50; 125, 00]	102,00 [86, 00; 127, 00]	0,459	99,85 [90, 00; 111, 00]	96,00 [86, 20; 116, 58]	0,318	0,452
КСО ЛЖ/площадь  поверхности тела, мл/м2	20,15 [14, 95; 24, 25]	20,35 [16, 30; 29, 50]	0,094	19,00 [15, 00; 23, 00]	20,90 [14, 00; 28, 10]	0,244	0,603
КДО ЛЖ/площадь поверхности тела, мл/м2	47,05 [37, 85; 57, 25]	51,00 [40, 75; 59, 50]	0,067	49,00 [42, 00; 53, 00]	47,00 [42, 70; 56, 00]	0,847	0,419
КСР ЛП, мм	36,00 [31, 00; 42, 00]	36,00 [31, 00; 39, 00]	0,254	31,00 [28, 25; 35, 75]	32,00 [31, 00; 37, 50]	0,205	0,204
КДР ЛП, мм	45,00 [41, 00; 49, 00]	45,00 [41, 00; 48, 00]	0,865	43,00 [39, 25; 45, 00]	43,00 [41, 25; 45, 00]	0,113	0,173
Толщина эпикардиального  жира, мм	6,00 [6, 00; 8, 00]	5,00 [5, 00; 8, 00]	0,029	6,00 [6, 00; 7, 00]	6,00 [6, 00; 8, 00]	0,307	0,088

Примечание. р₁ – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 1 и 3 в группе А; р₂ – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визитах 1 и 3 в группе В; р₃ – статистическая значимость, рассчитанная для разницы результатов на визите 3 между группами А и В.

 

Дополнительный ANCOVA, проведенный для сравнения эффективности лечения метформином XR с поправкой на исходные влияющие факторы, показал изменение ИММЛЖ в группе приема метформина XR по сравнению с группой контроля, независимо от возраста, пола, базовых значений ИМТ, ИММЛЖ, систолического и диастолического АД, принимаемой лекарственной терапии (иАПФ, блокатор рецепторов ангиотензина II, β-блокатор и антагонист минералокортикоидных рецепторов). Расчетное стандартизированное среднее для группы А: -1,89 г/м^1,7 (95% доверительный интервал – ДИ -3,33–-0,46 г/м^1,7), для группы В: 0,19 г/м^1,7 (95% ДИ -1,17–1,54 г/м^1,7; р=0,042); рис. 3.

 

Рис. 3. Стандартизированные средние для изменения ИММЛЖ на визите 3 по сравнению с визитом 1 у пациентов групп А и В.

 

В группе А показана прямая корреляционная связь средней силы между изменением ИММЛЖ и изменением уровня HbA_1c (r=0,372; р=0,039), в то же время не выявлено ассоциации между изменениями показателей ИММЛЖ и ИМТ (r=-0,034; p=0,857).

Обсуждение

Исходя из проведенного нами литературного поиска, можно предположить, что данное исследование впервые продемонстрировало благоприятное влияние метформина XR на регресс ГЛЖ по данным МРТ сердца у пациентов с ХСНсФВ, предиабетом и АО. МРТ сердца является современным «золотым стандартом» точной и воспроизводимой визуализации для оценки массы, объемов, структуры и функций камер сердца [17, 20], превосходящим возможности ЭхоКГ в оценке и дифференциальной диагностике ГЛЖ [21]. Проведенный ANCOVA показал, что продемонстрированное снижение ИММЛЖ в группе приема метформина XR было независимым от потенциально значимых исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, базовое значение ИМТ, ИММЛЖ, систолическое и диастолическое АД, прием иАПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II, β-блокатора и антагониста минералокортикоидных рецепторов.

Ранее экспериментальные исследования на животных моделях зафиксировали прямое воздействие метформина различного высвобождения как на изолированные кардиомиоциты, так и на работающее сердце [22]. Благоприятное влияние метформина немедленного высвобождения (IR) на процессы ремоделирования миокарда показано на мышиных моделях, подвергшихся хронической перегрузке давлением или воздействию окислительного стресса, вызвавших ГЛЖ [23–26]. РКИ, посвященных данной проблеме, – ограниченное количество, причем протоколы с использованием МРТ сердца единичны.

С начала 2000 г. накапливаются данные о влиянии метформина на структурные параметры сердца у пациентов без диабетической гипергликемии и ХСН. Исследование H. Velázquez и соавт. (2016 г.) изучало действие метформина IR в дозе 850 мг в день в течение 6 мес на функцию и структуру ЛЖ у пациентов с метаболическим синдромом и АГ, не имеющих СД 2, ишемической болезни сердца и ХСН. 40 включенных в исследование пациентов были рандомизированы 1:1 на 2 группы – с приемом метформина IR (средний возраст составлял 44,5±5,6 года) и без него (средний возраст – 44±7 года). У пациентов, получавших метформин IR, значительно снизилась толщина межжелудочковой перегородки (-8,4%; р=0,002) и задней стенки ЛЖ (-8,8%; р<0,0001), а также ИММЛЖ (-10,7%, исходное значение: 99,7±20 г/м²; через 6 мес: 89,0±18 г/м²; р<0,0001) по данным ЭхоКГ [27].

Позже исследование MET-DIME (METformin in DIastolic Dysfunction of MEtabolic syndrome, 2021 г.) продемонстрировало улучшение диастолической функции в виде увеличения средней скорости e' у пациентов с метаболическим синдромом и диастолической дисфункцией без СД 2 (n=49; средний возраст 51,8±6,4 года; 55% мужчины) на фоне приема метформина IR в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 12 мес, но без изменения ИММЛЖ по данным ЭхоКГ [28]. В данном исследовании отсутствие выявленной динамики ИММЛЖ может быть обусловлено отличным от нашей работы менее чувствительным методом оценки структур сердца – ЭхоКГ.

В исследовании GIPS-III (Glycometabolic Intervention as Adjunct to Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction, 2014 г.) оценивали влияние терапии метформином IR в дозе 500 мг 2 раза в сутки на функцию ЛЖ у пациентов без диабетической гипергликемии, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В группу лечения метформином был случайным образом распределен 191 пациент, а в группу плацебо – 189. Производили оценку динамики ФВ ЛЖ, индекса объема ЛП, ИММЛЖ, скорости трансмитрального потока (E) и среднего отношения E/e' через 4 мес с момента рандомизации пациентов. Терапия метформином не продемонстрировала влияния на изучаемые эхокардиографические показатели [29], что, вероятнее всего, связано с коротким периодом приема препарата.

Интересная выборка пациентов представлена в исследовании C. Sardu и соавт. (2021 г.) – это лица, перенесшие абдоминопластику по поводу морбидного ожирения без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Пациенты разделены на 3 группы:

• с наличием предиабета, на гипокалорийной диете и приеме метформина IR в дозе 850 мг 2 раза в день в течение 12 мес (n=28, 28,6% – мужчины, средний возраст – 42,5 года);
• с наличием предиабета, на гипокалорийной диете и приеме плацебо (n=27, 33,3% – мужчины, средний возраст 41,8 года);
• нормогликемические пациенты на гипокалорийной диете (n=28, 32,1% – мужчины, средний возраст – 40,6 года).

По истечении 12 мес исследования по данным ЭхоКГ в группе приема метформина IR по сравнению с приемом плацебо зарегистрированы достоверно меньшие значения ММЛЖ (131,8±21,8 и 181,2±31,4 г; p<0,05) и ИММЛЖ (46,63±13,24 и 63,24±14,43 г/м²; p<0,05) [30], что корреспондирует с нашими результатами, полученными при приеме метформина XR и оценке ММЛЖ и ИММЛЖ при помощи МРТ сердца.

Наиболее схожим по дизайну с нашей работой является РКИ MET-REMODEL, где для оценки влияния метформином XR на ГЛЖ применялась МРТ. В то же время в данном исследовании представлена выборка пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и имеющих или предиабет, или инсулинорезистентность, без детализации наличия у них ХСН (n=63; средний возраст 64,6±8,4 года; 47% мужчины). Терапия метформином XR в дозе 2000 мг в день в течение 12 мес в MET-REMODEL значительно снизила ИММЛЖ (группа приема метформина -2,71±2,31 г/м^1,7 по сравнению с группой плацебо – -1,34±2,65 г/м^1,7; р=0,033) и ММЛЖ (группа метформина -6,53±5,59 г по сравнению с группой приема плацебо – 3,23±6,32 г; р=0,032). Кроме того, как и в нашем исследовании, авторы не выявили корреляционной связи между изменениями ИМТ и ИММЛЖ [19]. Важно отметить, что это единственное исследование, где для расчета ИММЛЖ методом МРТ использовали формулу с возведением показателя роста в степень 1,7, рекомендуемую для пациентов с ожирением, которую также применяли и в нашем исследовании.

Имеющиеся в настоящее время научные данные, посвященные изучению влияния метформина на ремоделирование ЛЖ у пациентов без диабетической гипергликемии с указанием на наличие ХСН при характеристике выборки, включают только лиц с ХСНнФВ. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании A. Larsen и соавт. (2020 г.) тестировали гипотезу о том, что терапия метформином XR в дозе 2000 мг в день в течение 3 мес на фоне стандартной терапии ХСН может повысить эффективность работы миокарда у пациентов с ХСНнФВ (средняя исходная ФВ ЛЖ 37±8%) и предиабетом, без СД 2 в анамнезе. В группу приема метформина XR было рандомизировано 19 пациентов, в группу плацебо – 17. Через 3 мес после рандомизации в группе приема метформина снизилось потребление кислорода миокардом, оцененное с помощью позитронно-эмиссионной томографии с ацетатом С-11, но без эффекта на ИММЛЖ по данным ЭхоКГ, что может быть объяснено коротким периодом воздействия препарата на процессы ремоделирования сердца и/или недостаточным числом наблюдений [31].

В исследование A. Kamel и соавт. (2023 г.) включены 70 человек, средний возраст – 66 лет, с ХСНнФВ (средняя ФВ ЛЖ 37±8%) без СД 2. Все пациенты находились на стандартной терапии ХСНнФВ (35 пациентов в группе приема метформина, 35 – в группе контроля). По истечении 6 мес прием метформина IR 2000 мг/сут на фоне стандартной терапии ХСН предотвратил увеличение ИММЛЖ в сравнении со стандартной терапией ХСН (p=0,014) [32].

В 2022 г. проведен метаанализ РКИ, целью которого стало определение влияния метформина на массу миокарда и функциональные параметры ЛЖ у пациентов без СД 2. Анализ данных 9 РКИ (754 пациента) показал, что применение метформина различного периода высвобождения приводило к снижению ИММЛЖ (стандартизированное среднее изменение – ССИ -0,5 г/м², 95% ДИ -0,84–-0,16; р<0,010), причем большее снижение ИММЛЖ продемонстрировано при 12-месячном приеме препарата (ССИ -0,63 г/м², 95% ДИ -1,23–-0,04; р=0,040). Данные показатели соответствуют абсолютным значениям 8,97 (95% ДИ 15,06–2,87) и 11,3 г/м² (95% ДИ 22,10–0,72). Более того, на фоне приема метформина показано увеличение ФВ ЛЖ на 2,99% (95% ДИ 0,34–5,63). Важно, что такой эффект был характерен для пациентов, получавших дозу метформина более 1000 мг/сут (ССИ 0,28%, 95% ДИ 0,04–0,52; р=0,040), и для лиц с ХСН с различной исходной ФВ (ССИ 0,23%, 95% ДИ 0,10–0,36; р=0,004). Стоит отметить, что в метаанализ включено небольшое количество исследований, наблюдалась некоторая степень гетерогенности из-за различий в их характеристиках, продолжительности терапии и режиме дозирования метформина, что требует дополнительного изучения долгосрочных эффектов препарата, особенно для когорты ХСНсФВ [11].

В настоящее время в нескольких РКИ продолжают изучать кардиометаболические эффекты метформина, а также его влияние на сердечно-сосудистые события. Так, исследование Met-HeFT в рамках DANHEART оценивает воздействие метформина IR 1000 мг 2 раза в день у пациентов с ХСН с промежуточной и сниженной ФВ ЛЖ, СД 2 и/или инсулинорезистентностью на частоту смерти, развития сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по поводу ХСН в течение 4 лет наблюдения. Завершение исследования запланировано на 2026 г. [33]. Другим протоколом является Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes (VA-IMPACT) – многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое исследование вторичной профилактики, тестирующее гипотезу о том, что лечение метформином XR 2000 мг в день по сравнению с плацебо снижает смертность и частоту сердечно-сосудистых исходов, в том числе госпитализаций по поводу ХСН, у пациентов с предиабетом и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (без детализации по наличию и характеристикам ХСН в изучаемой выборке). Пилотная фаза исследования проходила с 2019 по 2021 г., полномасштабный запуск реализован в 2022 г., завершение запланировано на 2029 г. [34]. Финальные результаты данных работ могут предоставить больше доказательств в поддержку кардиопротективных свойств метформина либо оспорить их.

Предполагаемые механизмы, которые могут объяснить полученный в нашем исследовании положительный эффект дополнительного приема метформина XR на фоне стандартной терапии ХСН на регресс ГЛЖ у пациентов с ХСНсФВ, предиабетом и АО, нелинейны и многогранны. В нашем исследовании через 12 мес терапии в группе метформина XR масса тела снизилась на 4,1%, однако не обнаружено корреляции изменения ИМТ с изменением ИММЛЖ. Другим механизмом действия метформина, приводящим к регрессу гипертрофии, является снижение инсулинорезистентности тканей и выраженности гипергликемии, которые потенцируют пролиферативные процессы в миокарде и развитие ГЛЖ [35], что подтверждается обнаруженной нами положительной ассоциацией между изменением ИММЛЖ и изменением уровня HbA_1c.

Стоит отметить, что предполагаемые множественные плейотропные механизмы, такие как увеличение биодоступности оксида азота, снижение интерстициального фиброза, уменьшение отложения конечных продуктов гликирования, противовоспалительный эффект и ингибирование апоптоза клеток миокарда, также характерны для метформина в рамках снижения патологического ремоделирования ЛЖ и нашли отражение в ряде фундаментальных и клинических исследований [36–38]. В определенной степени они могут объяснить полученные нами результаты, где положительные эффекты метформина XR могли реализовываться за счет уменьшения количества эпикардиального жирового компартмента как представительства висцерального ожирения, а регресс ИММЛЖ был независим от возраста, пола, базовых значений ИМТ и ИММЛЖ, систолического и диастолического АД, принимаемой лекарственной терапии (иАПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II, β-блокатора и антагониста минералокортикоидных рецепторов).

Заключение

Исследование PredMet впервые в рамках РКИ продемонстрировало, что на фоне стандартной терапии ХСН у пациентов с предиабетом, ХСНсФВ и АО дополнительное назначение метформина XR в дозе 1000–1500 мг/сут на протяжении 12 мес было ассоциировано со снижением показателей ММЛЖ, ИММЛЖ и толщины эпикардиального жира, оцененных при помощи МРТ сердца как «золотого стандарта» неинвазивной визуализации миокарда. Данная работа является поисковым пилотным проектом, результаты которого позволяют с определенным оптимизмом ожидать проведения масштабных проспективных исследований, включающих пациентов с ХСНсФВ и недиабетической гипергликемией, с оценкой сердечно-сосудистых исходов.

Ограничения исследования

Исследование PredMet одноцентровое, без использования плацебо и процедуры ослепления пациентов и исследователей, с относительно небольшим числом включенных пациентов. Тем не менее это исследование является первым проспективным РКИ с адекватной мощностью, проведенным до настоящего момента.

 

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании MERCK, S.L.

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company MERCK, S.L.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. О.В. Цыганкова – концепция и дизайн исследования, написание текста, финальное редактирование рукописи; Н.Е. Апарцева, Л.Д. Латынцева – сбор и анализ полученных материалов, написание текста; Н.А. Никитин – редактирование и финальное утверждение рукописи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. O.V. Tsygankova – the concept and design of the study, writing the text, final editing of the manuscript; N.E. Apartseva, L.D. Latyntseva – collection and analysis of material received, writing; N.A. Nikitin – editing and final approval of the manuscript.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ ИЦиГ СО РАН (протокол №48 от 08.06.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee of Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics (Protocol No. 48, 08.06.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании MERCK, работа частично выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы (регистрационный номер FWNR-2024-0004). Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company MERCK, the work was partially completed according to the state assignment within the framework of the budget theme (registration number FWNR-2024-0004). The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

About the authors

Oksana V. Tsygankova

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics; Novosibirsk State Medical University

Email: evdokimova1735.nsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0207-7063

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Natalia E. Apartseva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics

Author for correspondence.
Email: evdokimova1735.nsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3772-1058

Graduate Student

Russian Federation, Novosibirsk

Lydmila D. Latyntseva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – branch of the Institute of Cytology and Genetics

Email: evdokimova1735.nsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1913-5231

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Novosibirsk

Nikita A. Nikitin

Meshalkin National Medical Research Center

Email: evdokimova1735.nsk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5643-9109

X-ray Department Head

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files