Ostrye koronarnye sindromy bez pod\"ema segmenta ST na EKG: strategiya diagnostiki i lecheniya, osnovannaya na otsenke stepeni riska

Full Text

АД - артериальное давление, -АБ - -адреноблокаторы, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, НМГ - низкомолекулярные гепарины, НС - нестабильная стенокардия, НФГ - нефракционированный гепарин, ОКС - острый коронарный синдром, С-РБ - С-реактивный белок, ТАП - тканевой активатор плазминогена, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЭКГ - электрокардиограмма, Tn - тропонин Все более частое использование в клинической практике обобщающего термина "острые коронарные синдромы" (ОКС), помимо общности их патогенетических механизмов, продиктовано прежде всего соображениями практического порядка: с одной стороны, частой невозможностью быстрого разграничения состояний, а с другой - необходимостью незамедлительного применения тромболитических средств при обнаружении на ЭКГ подъема сегмента ST. ОКС - спектр клинических вариантов обострения ИБС - нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда (ИМ) без формирования и с формированием патологического зубца Q на ЭКГ, отличительной характеристикой которых является внезапно развивающаяся угроза смерти и ИМ. С течением времени риск развития указанных "коронарных событий", прогрессивно снижаясь, становится идентичным стабильному течению ИБС. При всем разнообразии клинических ситуаций наличие подъема ST при ОКС характеризует достаточно однородную группу больных. Как правило, в большинстве случаев (более чем в 80%) эти изменения ЭКГ ассоциируются с острым ИМ. При этом терапевтическая стратегия предусматривает прежде всего незамедлительное введение тромболитического агента. ОКС, не сопровождающиеся подъемом ST на ЭКГ, представляют довольно гетерогенную как в диагностическом, так и в прогностическом плане группу больных. По данным GUSTO IIB, наличие изолированной депрессии ST при ОКС лишь в 47% случаев ассоциировалось с острым ИМ, а инверсия зубца Т - в 31% случаев (S. Savonitto, D. Ardissino, C.B. Granger и соавт. Prognostic value of admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281(8): 707-13). Ретроспективный анализ исходной ЭКГ у больных НС и ИМ без зубца Q показал, что чаще всего (в 46% случаев) имел место отрицательный зубец Т, депрессия ST отмечалась у 33% больных, в 26% случаев первая ЭКГ вообще не обнаруживала изменений положения ST-T. Около 10% больных имели преходящий подъем сегмента ST (The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB trial. Circulation 1994; 89: 1545-6). Последующий риск "коронарных событий" (смерти, ИМ) среди данной категории больных ОКС весьма различен. По данным H.S. Lee и соавт., годовые показатели сердечной смертности среди больных с депрессией ST на ЭКГ могут достигать 39% (Lee H.S., Cross S.J., Rawles J.M. и соавт. Patients with suspected myocardial infarction who present with ST depression. Lancet 1993; 342: 1204-7); в то же время прогноз больных с отрицательным зубцом T, либо неизмененной ЭКГ, как правило, благоприятный. Таким образом, определенные категории больных ОКС, не сопровождающимся подъемом ST на ЭКГ, имеют чрезвычайно высокие показатели сердечно-сосудистой смертности. При этом очень важно отметить, что тромболитическая терапия в данных случаях не улучшает прогноза. Кроме того, как стало ясно в последние годы, эффективность ряда применяемых методов патогенетической (антитромботической), в том числе и весьма дорогостоящих, может существенно различаться - от эффекта, сопоставимого с плацебо в группах с низким риском, до существенного в группах высокого риска. Оценка риска при ОКС без подъема ST дает ответ на ряд важных практических вопросов. Нужна ли вообще госпитализация? Каков ближайший риск ИМ и смерти? Какова будет оптимальная тактика лечения (в особенности антитромботического)? Следует ли надеяться на эффект консервативного лечения или целесообразна экстренная "реваскуляризация"? Ну и, наконец, каков будет последующий прогноз, а следовательно, и "напряженность" мер вторичной профилактики? При оценке степени коронарного риска важно установить критерии его оценки. С этих позиций удобно выделить три градации - риск сердечной смерти и ИМ может быть низким, промежуточным и высоким. При низком риске частота сердечной смерти и ИМ на протяжении 30 дней не превышает 1%, при промежуточном - находится в диапазоне 1-5%, высоком - более 5% и может повышаться до 20% и выше. Сложность выделения маркеров высокого коронарного риска при НС и близкому к ней ИМ без зубца Q заключается в том, что НС не является самостоятельной нозологией с присущим единством этиологии и патогенеза. Это весьма разнородный клинический синдром, развивающийся под влиянием различных факторов. Своеобразно в этой связи мнение Е. Braunwald: "НС не является специфическим заболеванием. Это клинический синдром более сродни артериальной гипертензии, чем стрептококковому эндокардиту" (Braunwald E. Management of unstable angina based on considerations of aetiology. Heart 1999; 82 (Suppl.I): 15-7). Общепризнана важнейшая роль неокклюзирующего тромбоза в "ответственной" за обострение ИБС коронарной артерии, однако патогенетические механизмы НС могут быть более разнообразными. Помимо пристеночного тромбоза они могут быть связаны с прогрессирующей артериальной обструкцией; коронарным спазмом; воспалением; воздействием экстракардиальных факторов, повышающих потребность миокарда в кислороде (Braunwald E. Management of unstable angina based on considerations of aetiology. Heart 1999; 82 (Suppl.I): 15-7). Очевидно, что преобладание того либо иного фактора, его роль не может не иметь значения и в определении прогноза заболевания. В клинике, по всей вероятности, явно преобладают варианты со смешением различных "этиологических" факторов, хотя, несомненно, имеют место и ярко очерченные случаи манифестации одного из них. "Баланс различных этиологических факторов в каждом конкретном случае является критическим в установлении как оптимального лечения, так и исхода заболевания" (E. Braunwald, E. Gurfinkel. Introduction. Advances in unstable angina: the role of low molecular weight heparins. Heart 1999;82 (Suppl.I):11). В клинической практике целесообразно выделить признаки, по которым можно отнести больного в ту или иную группу риска. Как правило, эти признаки были получены при анализе крупных международных исследований, предусматривавших проспективное наблюдение больных. Сегодня имеются данные о том, что источниками получения подобной информации могут быть клинические данные, ЭКГ, определенные параметры крови. Значение клинических данных для выделения групп высокого коронарного риска С позиций выделения наиболее значимых клинических маркеров неблагоприятного прогноза неоценимую информацию дает распределение больных на классы тяжести - как в известной классификации НС E. Braunwald, основанной на учете двух кардинальных характеристик - давности развития обострения и характере стенокардии (покоя, напряжения) (см. рис.1). При этом к I классу тяжести (наиболее благоприятному) относятся больные с симптомами прогрессирующей стенокардии напряжения. Ко II - с приступами стенокардии покоя, имеющейся более 48 ч. К III (наиболее неблагоприятному) - со стенокардией покоя, развившейся в пределах 48 часов. Риск кардиальных осложнений возрастает по мере увеличения класса тяжести и может достигать при III классе 11% в течение госпитального периода наблюдения. Как показало исследование GUSTO IIb (Lee K.L, Woodlief L.H.,.Topol E.J. и соавт. for GUSTO IIb investigators. Predictors of 30 day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41021 patients. Circulation 1995; 91: 1659-68), клиническими маркерами высокого риска ИМ и смерти в течение последующих 30 дней наблюдения были возраст, частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления АД, ранее перенесенный ИМ (либо процедура реваскуляризации). При этом наиболее высокие показатели смерти и ИМ отмечались в возрастной группе 70 лет и более, среди больных, имевших ЧСС при поступлении более 100 ударов в 1 мин, уровень систолического АД менее 100 мм рт.ст. Кроме того, в исследовании TIMI IIIB (Cannon C.P., McCabe C.H., Stone P.H. и соавт. Prospective validation of the Braunwald classification of unstable angina: results from the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI) III Registry. Circulation 1995; 92:1-19) независимым предиктором высокого риска смерти и ИМ было сохранение рецидивирующих на фоне терапии приступов стенокардии в течение первых 48 ч госпитализации. Ряд клинических признаков при наблюдении в течение первых суток госпитализации может быть использован с целью прогнозирования неэффективности консервативной терапии у больных НС. По данным TIMI IIIB (Stone P.H., Thompson B., Zaret B.L. и соавт. Factors associated with failure of medical therapy in patients with unstable angina and non-Q- wave myocardial infarction. A TIMI IIIB database study. Eur.Heart.J. 1999; 20: 1084-93), к ним, помимо наиболее существенного - депрессии ST на ЭКГ при поступлении, относились: наличие ранее приступов стенокардии; сохранение эпизодов спонтанной ишемии при применении гепарина и аспирина; возраст и отягощенная по ИБС наследственность. Наличие всех этих факторов снижало надежду на успех консервативной терапии. Более того, оказалось, что если у больного имелся только один из представленных факторов, то 6-месячный риск смерти, ИМ, возобновления спонтанной ишемии составлял 8% и прогрессивно увеличивался при наличии 2, 3 и более факторов. Если имелось одновременное сочетание 6 факторов, то риск указанных событий составлял 63% на протяжении 6 нед наблюдения. Однако, как бы ни была привлекательной доступность информации, получаемой при клиническом осмотре, к сожалению, ее основной недостаток - существеннейшая зависимость от опыта и знаний "оценщика". Безусловно, значение любой прогностической системы намного улучшится при использовании более объективных параметров. Рис.7. Критерии оценки при НС и ИМ без зубца Q Низкий Промежуточный Высокий Клиника I [E.Braunwa ld] II[E.Braunwald] ИМ[Реваскул] в анамнезе III[E. Braunwald] ИМ[Реваскул] в анамнезе Приступы стенокардии в первые 48 ч. Возраст > 70 лет ЧСС < 100 мин АДС<100 мм. рт. ст ЭКГ Нет изменений Инверсия зубца Т ST TnT(I) - - + С-РБ < 3 мг/л <3 мг/л >3 мг/л Значение стандартной ЭКГ для выделения групп высокого коронарного риска Более объективным и надежным источником получения прогностической информации могут быть данные стандартной ЭКГ. Наиболее достоверную информацию, касающуюся ее прогностической ценности при ОКС, дают данные исследования GUSTO IIb, охватывавшего весь спектр больных ОКС (Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B. и соавт. Prognostic value of admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281(8): 707-13). Результаты GUSTO основывались на наблюдении 12 142 больных. Прогностическое значение изменений ЭКГ оценивалось по кумулятивной частоте смертей и ИМ на протяжении последующих 30 дней. Наиболее неблагоприятные изменения ЭКГ характеризовались одновременным присутствием и подъема, и депрессии ST. При этом 30-дневный риск смерти и ИМ был наиболее высоким - 12,4% (см. рис. 2А). Как правило, в большинстве случаев (87%) эти изменения были обусловлены ИМ. Риск последующих "коронарных событий" при изолированном подъеме ST составлял 9,4%. Изолированный подъем ST ассоциировался c ИМ в 81% случаев. Очень интересными были данные о прогностической значимости депрессии ST - риск ИМ (реинфаркта) и смерти при этом превышал аналогичные показатели при обнаружении элевации ST и составлял 10,5%. При отрицательном зубце Т - 5,5%. Данные GUSTO IIb по 30-дневному прогнозу были подтверждены в более длительном (годовом) наблюдении I. Nymen и соавт. (Nymen I., Areskog M., Areskog N.H. и соавт. Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J. Intern. Med. 1993; 234:293-301). Риск смерти и ИМ был наиболее высоким при одновременном присутствии подъема и депрессии ST, изолированной депрессии ST, затем - изолированном подъеме ST (см. рис 2В). Гораздо лучшие исходы ОКС имели место при отрицательном зубце Т. При отсутствии изменений ST-T исходы ИБС были наиболее благоприятными. Таким образом, депрессия сегмента ST на ЭКГ по своей значимости не только не уступает, но и превосходит прогностическое значение его подъема. При этом значение имеет также ее выраженность и распространенность. По данным H.S. Lee и соавт. (Lee H.S., Cross S.J., Rawles J.M. и соавт. Patients with suspected myocardial infarction who present with ST depression. Lancet 1993; 342: 1204-7), при депрессии ST до 2 мм годовые показатели смертности составили 11% при обнаружении изменений только в 2 отведениях и 14% - при изменениях, регистрировавшихся более чем в 2 отведениях ЭКГ. При депрессии ST более 2 мм годовые показатели смертности составили уже 30%, а в 3 и более отведениях - 39%. Значение тропонинов в оценке риска при ОКС Очень ценная прогностическая информация может быть получена при исследовании некоторых компонентов крови. Прежде всего - тропонинов. Тропонины - универсальные для поперечнополосатой мускулатуры белки, локализующиеся на тонких миофиламентах сократительного аппарата кардиомиоцитов. Тропониновый комплекс состоит из 3 компонентов - тропонинов С, Т, I. Важно отметить, что только кардиальные тропонины Т и I обладают уникальной аминокислотной последовательностью, отличающей их от изоформ скелетной мускулатуры, т.е. являются специфичными для повреждения миокардиоцитов. Частота обнаружения тропонинов Т и I у больных НС колеблется, по данным различных авторов, от 15 до 51%. Каков же механизм повышения тропонинов? Установлено, что небольшие фрагменты пристеночного тромба, попадая в дистальное коронарное русло, способствуют развитию микронекрозов, свойственных НС. Таким образом, повышение уровня тропонинов в системном кровотоке является "суррогатным" маркером внутрикоронарного тромбоза и позволяет в клинической практике выделить группу больных с большой вероятностью существования пристеночного тромба в коронарных артериях. Определение тропонинов, по данным J. Ravkilde и соавт. (Ravkilde J., Horder M., Gerhardt W. и соавт. The predictive value of cardiac troponin T in serum of patients suspected of acute myocardial infarction. Scand. J. Clin. Invest. 1993; 53: 677-85), позволяло получить очень ценную информацию о последующем прогнозе у больных, доставленных в лечебные учреждения в связи с подозреваемым ОКС. Если у больного не оказывалось ИБС и реакция на тропонин Т была (естественно) отрицательной, то у 100% пациентов имелись благоприятные исходы на протяжении последующих 6 мес. При НС с отрицательным тропониновым тестом вероятность благоприятных исходов составляла 95%. Исходы ИБС у больных НС с положительным тропониновым тестом и больных ИМ с естественно положительной реакцией на тропонин были практически одинаковыми - порядка 85% как в том, так и в другом случаях. Более того, оказалось, что существует зависимость риска ИМ и смерти у больных НС от степени повышения тропонина Т. В зависимости от уровня повышения тропонина Т больные в исследовании B. Lindahl и соавт. (Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulation 1996; 93: 1651-7.; Lindahl B., Venge P., Wallentin L. The FRISC experience with troponin T. Use as decision tool and comparison with other prognostic markers. Eur.J.Cardiol. 1998; 19 (Suppl. N): 51-8) были разделены на 3 группы. Первая - с уровнем тропонина Т < 0,06 нг/мл, вторая - 0,06-0,18 нг/мл, третья - > 0,18 нг/мл. Частота смерти и ИМ в первой группе на протяжении 5 мес наблюдения составила 4%, во второй - 11%, в третьей - 16%. По своей прогностической значимости ТнТ превосходил значимость МВ-КФК (рис. 3). Значение неспецифического маркера воспаления - С-реактивного белка в оценке риска при ОКС В последние годы были получены данные, свидетельствующие о том, что повышенное содержание в крови ряда так называемых неспецифических маркеров воспаления - С- реактивного белка, амилода А - ассоциируется с увеличением риска развития ИБС и ее неблагоприятным прогнозом. Причины повышенного содержания "воспалительных" белков при ОКС сегодня не совсем ясны. Маловероятно предполагать, что повышение их содержания в периферическом кровотоке отражает локальную воспалительную реакцию в коронарной атеросклеротической бляшке. По данным J. Danesh и соавт. (Danesh J., Muir J., Wong Y-k. и соавт. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study. Eur.Heart J. 1999; 20: 954-9), не было выявлено и существенной связи между повышением С-реактивного белка в системном кровотоке с уровнем антител к цитомегаловирусам, Helicobacter pylori, Chlamidia pneumoniae. A.G. Rebuzzi и соавт. (Rebuzzi A.G., Quaranta L., Liuzzo G. et al. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Amer.J.cardiol. 1998; 82: 715-9) среди 102 пациентов с IIIB классом тяжести (по классификации E. Braunwald) НС было изучено содержание С-реактивного белка. Оказалось, что у 53 больных с уровнем С-реактивного белка более 3 мг/л ИМ развился у 13 (24,5%), в то время как при меньшем содержании - лишь у 2 (4,1%) из 49. По данным P.W.H.M. Verheggen с соавт. (Verheggen P.W.H.M., de Maat M.P.M., Manger Cats V. et al. Inflammatory status as a main determinant of outcome in patients with unstable angina, independent of cjagulation activation and endothelial cell function. Eur.Heart J. 1999; 20: 567- 74), повышенное содержание С-реактивного белка у больных НС ассоциировалось с большей вероятностью развития рефрактерности к консервативной терапии. Крайне интересны данные D.A. Morrow и соавт. (Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. C- reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes. JACC 1998; 31: 1460-5), касающиеся прогностической значимости одновременно обнаруживаемых тропонина Т и С- реактивного белка. Авторами было показано, что 14-дневный риск смерти у больных ОКС возрастал пропорционально уровню С-реактивного белка и выраженности тропонинового теста. У больных с уровнем С-реактивного белка менее 1,55 мг/л и отрицательной реакцией на ТнТ он составил 0,4% и возрастал до 9,1% (в 22 раза) при уровне С- реактивного белка более 1,55 мг/л и быстро положительной реакцией на тропонин Т (рис. 4). Эффективность вмешательств при НС и ИМ без зубца Q в зависимости от степени риска Оценка коронарного риска при НС и ИМ без зубца Q имеет большую ценность с точки зрения прогнозирования эффективности ряда вмешательств. В исследовании FRISC, проводившем оценку низкомолекулярного гепарина - дальтепарина в терапии НС и ИМ без зубца Q, было показано, что первоначальные различия в кумулятивной частоте случаев смерти и ИМ в пользу дальтепарина между группами, получавшими дальтепарин либо плацебо, теряли статистическую значимость по прошествии 40 дней. B. Lindahl и соавт. (Lindahl B., Venge P., Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protection. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. JACC 1997; 29(1): 43-8) на основании анализа подгрупп была установлена зависимость эффекта дальтепарина от исходного уровня тропонина Т: при исходном его содержании 0,1 нг/мл и более он был статистически значимым как при оценке исходов болезни к 6-м, так и 40-м суткам (рис. 5). При меньшем содержании тропонина Т эффект дальтепарина был сопоставим с таковым плацебо. Анализ подгрупп больных, в рамках исследования ESSENCE, изучавшего при НС и ИМ без зубца Q другой низкомолекулярный гепарин - эноксапарин, также показал, что его эффекты относительно снижения кумулятивной частоты случаев смерти, ИМ, возобновления приступов стенокардии, требовавших повторной госпитализации, были более выражены в группах высокого "коронарного риска" - у больных с измененной ЭКГ при госпитализации, в особенности в случаях с депрессией сегмента ST. Аналогичные результаты были получены и при оценке эффективности абциксимаба - ингибитора гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов в рамках проведенного исследования CAPTURE (The Capture-Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997; 349: 1429-35; Hamm C.W., Heeschen C., Goldmann B. и соавт. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N. Eng. J. Med. 1999; 340(21): 1623-9). Абциксимаб достоверно снижал 6-месячный риск ИМ и смерти с 23,9% в группе плацебо до 9,5% в группе вмешательства только у больных с исходным уровнем тропонина Т ?0,1 нг/мл (рис. 6). При отрицательном тропониновом тесте эффект препарата отсутствовал. Заключение Таким образом, уже сегодня клиницист обладает достаточной информацией для оценки степени "коронарного риска" у больных ОКС, не сопровождающихся подъемом сегмента ST на ЭКГ. Источниками ее могут быть как результаты клинической оценки состояния больного, так и объективные критерии. К группе с низким риском развития "коронарных событий" следует отнести больных с отсутствием приступов стенокардии покоя (I класс тяжести НС по классификации E. Braunwald), не имеющих изменений положения ST-T на ЭКГ при госпитализации, с отрицательным тропониновым тестом и уровнем С- реактивного белка менее 3 мг/л (рис. 7). В группу промежуточного риска - больных со II классом тяжести НС. Как правило, это больные более старшего возраста, перенесшие ранее ИМ (либо подвергнутые хирургическому вмешательству), имеющие инверсию зубца Т на ЭКГ и отрицательный тропониновый тест. Уровень С-реактивного белка при этом не превышает 3 мг/л. Группа высокого риска развития коронарных осложнений (30- дневный риск смерти и ИМ > 5%) представлена больными с III классом тяжести НС, больными, уже перенесшими ранее ИМ (либо процедуру реваскуляризации), с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне терапии в первые 48 ч госпитализации. Как правило, это больные в возрасте старше 70 лет, с тахикардией, низким уровнем систолического АД, имеющие депрессию SТ на ЭКГ при госпитализации, положительный тест на тропонин Т (либо I) и уровень С-реактивного белка более 3 мг/л.

About the authors

S. V Shalaev

References

Supplementary files