Antitrombiny v lechenii ostrogo koronarnogo sindroma bez pod\"ema segmenta ST: sovremennoe sostoyanie problemy

Abstract

При ОКС без подъема сегмента ST клинической эффективности можно ожидать от двух антитромботических вмешательств - антитромбоцитарных агентов (антиагреганты) и препаратов, препятствующих образованию тромбина или противодействующих влиянию уже образовавшегося тромбина на фибрин (антитромбины).В настоящее время вопрос о целесообразности использования аспирина у больных с обострением ИБС ни у кого уже сомнений не вызывает. Поэтому при изучении применения антитромбинов при ОКС без подъема сегмента ST проводилась оценка целесообразности их добавления к стандартному использованию аспирина.

Full Text

Список сокращений: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ИМ - инфаркт миокарда, МНО - международное нормализованное отношение, НМГ - низкомолекулярные гепарины, НС - нестабильная стенокардия, НФГ - нефракционированный гепарин, ОКС - острый коронарный синдром, (ре)ИМ - повторный инфаркт миокарда В основе обострений ишемической болезни сердца (ИБС), лечению которых посвящено данное сообщение, лежат изъязвление, надрыв ранимой атеросклеротической бляшки с последующей активизацией процесса тромбообразования. От эволюции возникшего тромба зависит клиническая картина обострения ИБС. При нестабильной стенокардии (НС) и инфаркте миокарда (ИМ) без зубца Q, которые в последнее время с практической точки зрения объединяют в понятие острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST, тромб надолго не перекрывает просвет коронарной артерии и состоит в основном из тромбоцитов. Не последнюю роль в его формировании играет также отложение нитей фибрина под влиянием активно образующегося тромбина. Поэтому при ОКС без подъема сегмента ST клинической эффективности можно ожидать от двух антитромботических вмешательств - антитромбоцитарных агентов (антиагреганты) и препаратов, препятствующих образованию тромбина или противодействующих влиянию уже образовавшегося тромбина на фибрин (антитромбины). В настоящее время вопрос о целесообразности использования аспирина у больных с обострением ИБС ни у кого уже сомнений не вызывает. Поэтому при изучении применения антитромбинов при ОКС без подъема сегмента ST проводилась оценка целесообразности их добавления к стандартному использованию аспирина. Таблица 1. Гепарин при ОКС без подъема сегмента ST (крупные рандомизированные исследования) Сравнение Препарат Год Исследование НФГ+аспирин vs аспирин НФГ 1996 метаанализы (n=1353) 2000 НМГ+аспирин vs аспирин Дальтепарин 1996 FRISC I (n=1506) НФГ+аспирин vs НМГ+аспирин Дальтепарин 1997 FRIC (n=1482)* Эноксапарин 1997 ESSENCE (n=3171) 1999 TIMI 11B (n=3910) Надропарин 1999 FRAX.I.S. (n=3468) Длительное введение НМГ+аспирин vs аспирин Эноксапарин 1999 TIMI 11B (n=3910) Надропарин 1999 FRAX.I.S. (n=3468) Дальтепарин 1999 FRISC II (n=2267) НМГ и инвазивное vs консервативное лечение Дальтепарин 1999 FRISC II (n=2457) * Открытое сравнение. Рис. 1. НМГ и аспирин при НС и ИМ без зубца Q Исследование FRISC I (n=1506) [FRISC study group, Lancet 1996; 347: 561-8] Рис. 2. Эноксапарин и НФГ при ОКС без подъема сегмента ST Метаанализ исследований ESSENCE и TIMI 11B (n=7081) [E.Antman и соавт. Circilation 1999; 100: 1602-8] Таблица 2. Крупные рандомизированные исследования по сравнению НМГ и НФГ при ОКС без подъема сегмента ST Показатель FRIC (дальтепарин) ESSENCE (эноксапарин) TIMI 11B (эноксапарин) FRAX.I.S (надропарин) Число больных 1482 3171 3910 3468 Время после возникновения боли, ч  72  24  24  48 Необходимость изменений на ЭКГ + - ± + Больные с изменениями на ЭКГ, % 100  56 83 98% Включение больных со стенокардией напряжения да Нет нет да ИМ без зубца 16 21 35 16 Q, % Способ сравнения групп Открытый Двойной слепой с плацебо Двойной слепой с плацебо Двойной слепой с плацебо Болюс НМГ нет нет есть есть Длительность введения НМГ 6 сут медиана 2,6 сут медиана 4,6 сут медиана 5/14 сут НФГ > 48 ч медиана 3 сут медиана 5 сут Доза НМГ, антиХаЕД/кг через 12 ч 120 100 100 86 Рис. 3. НМГ и аспирин при НС и ИМ без зубца Q Исследование FRISC I (n=1506) [FRISC study group, Lancet 1996; 347: 561-568] госпитализация 72 ч после приступа боли + изменения на ЭКГ (в покое 48 ч - 22%; ИМ без Q - 38%) + аспирин (первая доза 300 мг, далее 75 мг в сутки) Рис. 4. Длительное введение НМГ при НС и ИМ без зубца Q [E.Antman и соавт. Circulation 1999; 100: 1593-601; The FRAX.I.S Study Grioup/ Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562] Рис.5. Длительное введение НМГ при НС и ИМ без зубца Q Исследование FRISK II (n=2267) [FRISC II Investigators. Lancet 1999; 354: 701-7] приступ стенокардии 48 ч + изменения на ЭКГ/ положительные маркеры некроза миокарда + аспирин (первая доза 300-600 мг, далее 75-320 мг/сут) Таблица 3. Частота крупных кровотечений при длительном лечении НМГ [E.Antman и соавт. Circulation 1999; 100: 1593-601; The FRAX.I.S Study Grioup/ Eur Heart J 1999; 20: 1553-62; FRISC II Investigators. Lancet 1999;354: 701-7 ] Исследование Длительностьвведения НМГ, дни Частота событий в группе Частота событий в группе вмешательства, % плацебо, % TIMI 11B 43 2,9 1,5 FRAX.I.S 14 3,5 1,5* FRISC II 90 3,3** 1,5** * Для группы больных, получавших НМГ в течение 6 дней. ** Частота событий после как минимум 5 дней открытого лечения НМГ Рис. 6. Гирудин при НС и ИМ без зубца Q Результаты исследования OASIS-2 (n=10 141) OASIS-2 Investigators. Lancet 1999; 353: 429- 38 госпитализация 12 ч после приступа боли + изменения на ЭКГ в 90% случаев (ИМ без Q - 12%) + аспирин 80- 325 мг в сутки Препараты антитромбинов и особенности их использования Препараты антитромбинов разделяют на 3 группы. К одной из них относят непрямые антитромбины, действие которых опосредуется эндогенными ко- факторами, в основном антитромбином III. В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). НФГ традиционно широко используется при ОКС без подъема сегмента ST. Вместе с тем он имеет ряд серьезных практических недостатков. Среди них необходимость проведения постоянной внутривенной инфузии, а также непредсказуемый ответ на введение фиксированной дозы. Подбор дозы препарата требует частых определений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), однако даже использование гибких схем дозирования НФГ во многих случаях не позволяет добиться желаемых значений показателя. На этом фоне особенно отчетливо проявляются преимущества НМГ. Они хорошо всасываются из подкожной клетчатки (>90%) и действуют более длительно, что позволяет вводить их подкожно 2 раза в сутки. Полагают также, что они обладают более предсказуемым антикоагулянтным эффектом и их можно дозировать, ориентируясь на массу тела больного. Кроме того, НМГ способны блокировать каскад коагуляции на более ранних этапах и могут не только подавлять активность уже образовавшегося тромбина, но и препятствовать его образованию. Последнее свойство позволяет надеяться на бЧльшую эффективность НМГ в подавлении активно идущего процесса тромбообразования в сравнении с НФГ. Ко второй группе антитромбинов относят препараты прямого действия, не нуждающиеся в эндогенных кофакторах. Из них при ОКС без подъема сегмента ST изучены гирудин и иногатран. В качестве достоинств прямых (специфических) антитромбинов рассматривают их способность воздействия на тромбин, входящий в состав тромба, а также более предсказуемый антикоагулянтный эффект, что существенно облегчает подбор дозы (как и НФГ, эти препараты вводят внутривенно под контролем АЧТВ). Третью группу составляют ингибиторы синтеза факторов свертывания, зависимых от витамина К, или непрямые антикоагулянты. В зарубежной практике это всегда варфарин. Эти препараты начинают действовать медленно и поэтому не подходят для раннего (острого) лечения ОКС без подъема сегмента ST. Другим их недостатком является непредсказуемый эффект после приема фиксированной дозы, что приводит к необходимости частого контроля специфического показателя, называемого международным нормализованным отношением (МНО). Вместе с тем важным преимуществом непрямых антикоагулянтов является возможность их приема внутрь, что сильно упрощает длительное лечение. НФГ при ОКС без подъема сегмента ST Несмотря на широкое использование НФГ у больных с НС и ИМ без зубца Q, ни одного достаточно крупного исследования, способного оценить целесообразность добавления его внутривенного введения к аспирину при ОКС без подъема сегмента ST, проведено не было. Все, что известно на этот счет, получено при объединении результатов (метаанализ) 6 небольших исследований (А. Oler и соавт., 1996). Добавление к аспирину внутривенного введения НФГ (в основном болюса с последующей инфузией под контролем АЧТВ) в течение 2-7 дней сопровождалось уменьшением риска смерти и не смертельного (ре)ИМ на 33% (р=0,06), возобновления стенокардии на 32% (р=0,08) и увеличением риска крупных кровотечений на 89% (р=0,68). Эффект вмешательства ограничивался периодом введения НФГ, после его окончания, со 2-й по 12-ю неделю от начала лечения, дополнительного снижения частоты неблагоприятных исходов не произошло. Вместе с тем значение критерия статистической значимости для влияния НФГ на исходы заболевания в обоих случаях превышало 0,05, т.е. отмеченный положительный эффект НФГ не являлся достоверным. Это неудивительно, поскольку даже после объединения результатов нескольких исследований общее число больных оставалось небольшим и составило всего лишь 1353 человека, а проведенные исследования были достаточно разнородны. Недостаточную надежность выводов, сделанных на имеющемся материале, подчеркивают и результаты другого недавно опубликованного метаанализа (J. Eikelboom и соавт., 2000), выполненного на основании результатов тех же исследований, на том же числе больных. В нем снижение риска смерти и не смертельного (ре)ИМ в первую неделю лечения (на 33%) оказалось статистически значимым (р=0,045). При этом в отличие от данных А. Oler и соавт. заметного уменьшения числа случаев возобновления стенокардии отмечено не было (снижение риска на 6%). Не было заметных расхождений только в оценке риска крупных кровотечений: J. Eikelboom и соавт. продемонстрировали его недостоверное повышение на 88% (р=0,28). Неудивительно, что в настоящее время многие эксперты указывают на то, что существующие доказательства целесообразности использования сочетания аспирина с НФГ при НС и ИМ без зубца Q слабые, а Американская правительственная организация по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми добавками (Food and Drug Administration - FDA) так и не одобрила использование НФГ при этих формах обострения ИБС. НМГ при ОКС без подъема сегмента ST С появлением препаратов НМГ началось их активное изучение у больных с НС и ИМ без зубца Q. Данные о проведенных исследованиях, включая год опубликования их основных результатов, представлены в табл. 1. Целями этих исследований являлись: поиск доказательств целесообразности добавления НМГ к аспирину (исследование FRISC I, использовался дальтепарин); - выяснение, что лучше сочетать с аспирином, НФГ или НМГ (исследования FRIC с дальтепарином, ESSENCE и TIMI 11B с эноксапарином, FRAX.I.S с надропарином); проверка гипотезы об увеличении эффективности лечения при более длительном (более 1 нед) использовании НМГ (исследования FRISC II с дальтепарином, ESSENCE и TIMI 11B с эноксапарином, FRAX.I.S с надропарином); сравнение инвазивного и консервативного подходов к лечению ОКС без подъема сегмента ST после нескольких дней использования НМГ (исследования FRISC II с дальтепарином). Исследование FRISC I Первым и единственным достаточно крупным плацебо-контролируемым исследованием, доказавшим необходимость добавления антагониста тромбина к аспирину при лечении НС и ИМ без зубца Q, является исследование FRISC I, выполненное с использованием дальтепарина (рис. 1). В него были включены больные в первые 72 ч после возникновения приступа стенокардии (не обязательно в покое) в сочетании с ишемическими изменениями на ЭКГ. Доза дальтепарина в первые 6 дней была достаточно высокой и составляла 120 антиХаЕД/кг подкожно каждые 12 ч. Добавление НМГ к аспирину сопровождалось достоверным уменьшением числа случаев смерти и не смертельных (ре)ИМ, причем положительное влияние вмешательства, отмеченное через 1 нед после начала лечения, сохранялось вплоть до 42-го дня наблюдения. Ценой за повышение эффективности лечения явилось некоторое увеличение частоты крупных кровотечений во время введения дальтепарина и значительное увеличение частоты небольших или малых кровотечений, представлявших собой в основном гематомы в местах инъекций. Сравнение эноксапарина и НФГ при ОКС без подъема сегмента ST В двух двойных слепых исследованиях (ESSENCE и TIMI 11B) оценивалось, какой из гепаринов лучше добавлять к аспирину при НС и ИМ без зубца Q: НФГ или НМГ эноксапарин. В них изучались больные в ранние сроки после возникновения затяжного приступа стенокардии в покое (?24 ч). В исследовании ESSENCE эноксапарин вводили подкожно в дозе 1 мг (100 антиХаЕД/кг каждые 12 ч), в группе сравнения проводили внутривенную инфузию НФГ (первоначальный болюс 5000 ЕД, далее скорость инфузии подбиралась так, чтобы АЧТВ составляло 55-85 с). Длительность введения сравниваемых препаратов составляла 2-8 сут, медианы длительности лечения в обеих группах совпадали (2,6 сут). Преимущество эноксапарина над НФГ по влиянию на сумму случаев смерти, не смертельных (ре)ИМ или возобновления стенокардии (уменьшение риска на 16,2%; р=0,18) было отмечено через 48 ч после начала лечения. Оно стало достоверным через 2 нед и сохранялось через 1 мес и 1 год после начала лечения. В исследовании TIMI 11B сравниваемые препараты вводили несколько по-другому (подкожным инъекциям эноксапарина предшествовало его внутривенное болюсное введение в дозе 30 мг, первоначальный болюс НФГ составлял 70 ЕД/кг) и в дальнейшем добивались значений АЧТВ, в 1,5-2 раза превышающих исходные, длительность использования гепаринов составляла 3-8 сут, причем медиана длительности лечения для эноксапарина составляла 4,6 сут, а для НФГ - 3 сут. В качестве конечной точки рассматривали сумму случаев смерти, не смертельных (ре) ИМ и выполнения неотложной реваскуляризации миокарда. Однако результат оказался аналогичным полученному в исследовании ESSENCE: у получавших эноксапарин число неблагоприятных исходов было меньшим, причем преимущество эноксапарина стало очевидным уже через 48 ч после начала лечения (уменьшение риска на 23,8%; р=0,03) и сохранялось через 2 нед и 43 дня. Вместе с тем, чтобы достаточно убедительно продемонстрировать клиническую эффективность какого-либо вмешательства или преимущество одного вмешательства над другим, необходимо оценить его влияние на более надежные, менее подверженные влиянию субъективных факторов так называемые "твердые" конечные точки, к которым относятся смерть и не смертельный (ре)ИМ. Исследования ESSENCE и TIMI 11B не являлись достаточно крупными и исходно не были предназначены для сравнения частоты суммы случаев смерти и не смертельного (ре)ИМ в группах НМГ и НФГ. Это удалось сделать после объединения результатов исследований ESSENCE и TIMI 11B (рис. 2), при котором общее число больных увеличилось до 7081. Тенденция к меньшему числу указанных неблагоприятных исходов у получавших эноксапарин отмечалась через 48 ч от начала лечения, стала достоверной к 8-м суткам и сохранялась через 2 нед и 43 дня. Относительное снижение риска суммы случаев смерти и не смертельного (ре)ИМ при применении подкожных инъекций эноксапарина в сравнении с внутривенной инфузией НФГ составляло около 20%. Частота крупных кровотечений во время использования сравниваемых препаратов у получавших эноксапарин и НФГ существенно не различалась. Вместе с тем при применении эноксапарина более чем в 2 раза чаще возникали незначительные кровотечения, в основном представлявшие собой кровоподтеки в местах подкожных инъекций и гематомы после установки интродьюссера в случаях выполнения катетеризации коронарных артерий. Сравнение других НМГ и НФГ при ОКС без подъема сегмента ST В отличие от ESSENCE и TIMI 11B в двух других довольно крупных сравнительных исследованиях, выполненных с использованием дальтепарина (FRIC, n=1482) и надропарина (FRAX.I.S, n=3468), преимущества НМГ перед НФГ у больных с НС и ИМ без зубца Q, получающих аспирин, не отмечено. Почему же в четырех проведенных исследованиях по сравнению эффективности НМГ и НФГ при НС и ИМ без зубца Q получены столь разные результаты? На этот счет существуют две точки зрения. Одна из них основывается на существенных различиях между отдельными препаратами НМГ. Препараты НМГ получают с помощью различных химических процессов, они состоят из полисахаридных остатков различной длины и соответственно имеют различный средний молекулярный вес. Соотношение активности против фактора свертывания Xa к активности против фактора свертывания IIa у них также не совпадает. Очевидно, существует еще много отличий в биологической активности различных НМГ. Поэтому экспертами FDA было официально заявлено, что НМГ следует рассматривать как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные вещества. Так что нельзя механически переносить результаты, полученные с одним НМГ, на другие препараты, формально относящиеся к этой группе. Иначе говоря, результат, полученный с каждым конкретным НМГ, только к нему и относится. Основой другой точки зрения являются существенные различия в контингентах больных, на которых проводилось изучение НМГ, а также множество несовпадений в протоколах клинических испытаний. В табл. 2 представлен далеко не полный перечень таких различий. Наиболее важным из них кажется то, что сравнение эноксапарина с НФГ было проведено на больных более высокого риска (с затяжным приступом стенокардии покоя в предшествующие 24 ч, во многих случаях было выявлено наличие некроза в миокарде). В настоящее время множество фактов свидетельствует о том, что преимущества более активного антитромботического лечения проявляются именно у больных с высоким риском неблагоприятных исходов, когда вероятность активно идущего процесса тромбообразования наиболее высока. В соответствии с этим особой эффективности от добавления НМГ к аспирину в раннем (остром) лечении ОКС без подъема сегмента ST можно ожидать при начале лечения в первые сутки после возникновения затяжного приступа стенокардии в покое, появлении ишемических изменений на ЭКГ, а также при повышенном уровне сердечных тропонинов в крови. Особую группу, по-видимому, составляют больные, у которых обострение ИБС развилось на фоне приема аспирина. Есть основания полагать, что в этих случаях образующийся внутрикоронарный тромб по каким-то причинам устойчив к действию НФГ, но подвержен влиянию НМГ. На основании имеющихся в настоящее время данных нельзя сказать, какой из НМГ лучше при лечении ОКС без подъема сегмента ST. Для ответа на этот вопрос необходимо их прямое сравнение на одном контингенте больных в рамках одного достаточно крупного специально спланированного исследования. Отдаленный прогноз при ОКС без подъема сегмента ST Что же происходит после того, как будет уменьшена активность антитромботического лечения, когда согласно широко распространенной практике примерно через 1 нед антитромбиновый агент будет отменен, а прием аспирина продолжен в течение неопределенно долгого времени? Ответом является результат отдаленного наблюдения в исследовании FRISC I (рис. 3): к 5-му месяцу после начала лечения преимущество, достигнутое в первую неделю сочетанного использования высокой дозы НМГ дальтепарина и аспирина перед изолированным приемом аспирина, практически утратилось. Кроме того, кривые накопления суммы случаев смерти и не смертельного (ре)ИМ достаточно круто поднимались вверх, что свидетельствует о высокой вероятности неблагоприятного исхода в ближайшие месяцы у больного, пережившего эпизод нестабильности в течении ИБС. При этом реактивация заболевания может произойти уже вскоре после прекращения введения антитромбина (феномен отмены), что биохимически проявляется в повторном увеличении образования тромбина, клинически - в увеличении числа неблагоприятных исходов в первые дни после отмены препарата (на рис. 3 проявления феномена отмечены прямоугольником). Для того, чтобы избежать указанных неблагоприятных событий, сохранить первоначальный успех лечения и таким образом улучшить отдаленный прогноз заболевания, предлагалось увеличить длительность использования сочетания препаратов с антитромбиновым и антитромбоцитарным механизмами действия. Длительное применение НМГ при ОКС без подъема сегмента ST В исследовании TIMI 11B помимо острой фазы, продолжавшейся примерно в течение 1 нед, имелась фаза хроническая, в которую вошло около 60% пациентов острой фазы (рис. 4). При этом больные, первоначально получавшие сочетание эноксапарина с аспирином, продолжали лечение аспирином и эноксапарином в меньшей дозе вплоть до 43-го дня после рандомизации, первоначально получавшие сочетание НФГ с аспирином, в дальнейшем принимали только аспирин. Оказалось, что кривые накопления неблагоприятных исходов (сумма случаев смерти, не смертельных (ре)ИМ и неотложной реваскуляризации миокарда) в хроническую фазу шли параллельно, т.е. никакой дополнительной пользы от продления подкожных инъекций эноксапарина у больных, получавших аспирин, не было. В исследовании FRAX.I.S, в котором использовался другой НМГ - надропарин, результат оказался аналогичным (см. рис. 4). В этом исследовании было сформировано 3 группы больных: в одной из них больные получали сочетание аспирина с внутривенной инфузией НФГ, подобранной по АЧТВ, в течение 6±2 сут; в другой использовалось сочетание аспирина с подкожными инъекциями надропарина в дозе 86 антиХаЕД/кг в течение 6±2 сут (после предварительного внутривенного болюсного введения антиХа86 ЕД/кг); пациенты третьей группы получали сочетание аспирина и надропарина в течение 14 сут. Через 2 нед лечения частота неблагоприятных исходов (сумма случаев смерти, не смертельных (ре)ИМ и возобновления стенокардии) между группами существенно не различалась. При продлении наблюдения вплоть до 3 мес результат не изменился. Вместе с тем в исследовании FRISC II, выполненном с использованием дальтепарина, результат оказался иным (рис. 5). В нем после первоначального использования сочетания аспирина с высокой дозой дальтепарина (120 антиХаЕД/кг подкожно каждые 12 ч) по крайней мере в течение 5 дней больные были рандомизированы к продолжению приема аспирина или к сочетанию аспирина с более низкой дозой дальтапарина в последующие 3 мес. Через 1 мес лечения сумма случаев смерти и не смертельных (ре)ИМ у получавших дальтепарин оказалась достоверно ниже. Однако в дальнейшем, несмотря на продолжение использования дальтепарина, кривые накопления неблагоприятных исходов начали сближаться и через 3 мес существенных различий между группами не отмечалось. Таким образом, представляется, что продление лечения дальтепарином способно несколько задержать неизбежную последующую реактивацию заболевания у больных с НС и ИМ без зубца Q. Ответ на вопрос о целесообразности использования этого феномена в клинической практике дает, по-видимому, другая часть исследования FRISC II, в которой сравнивались инвазивный и консервативный подходы к лечению ОКС без подъема сегмента ST. В ней после первоначального использования сочетания аспирина с высокой дозой дальтепарина (по крайней мере в течение 5 дней) больные были рандомизированы к инвазивному или консервативному лечению заболевания. В первом случае в основном выполняли реваскуляризацию миокарда (в 35% случаев операцию шунтирования коронарных артерий), во втором лечение было преимущественно медикаментозным, а к реваскуляризации прибегали только при сохранении ишемии миокарда. При отдаленном наблюдении оказалось, что в группе больных, после предварительного введения дальтепарина перенесших реваскуляризацию миокарда, ниже не только сумма случаев смерти и не смертельных (ре)ИМ, но и общая смертность (!). Анализируя две части исследования FRISC II совместно, в настоящее время говорят о том, что продление подкожного введения дальтепарина после 1 нед первоначального лечения больных с НС и ИМ без зубца Q, имевших при поступлении в стационар признаки ишемии миокарда на ЭКГ или повышенный уровень биохимических маркеров повреждения миокарда (сердечный тропонин T, креатинфосфокиназа) в крови и получающих аспирин, оправдано в тех случаях, когда в ближайшее время планируется выполнение реваскуляризации. При объяснении полученных противоречий вновь используют два ряда доводов. В первом случае основываются на разности биологических свойств препаратов НМГ, во втором - на особенностях групп больных и клинических исследований, в которых проводилось изучение. Так, полагают, что в хроническую часть проведенных исследований были включены больные низкого риска, у которых нельзя ожидать заметного успеха от более активного антитромботического лечения. Кроме того, возможно использовались недостаточно высокие дозы НМГ (по крайней мере они были ниже, чем при раннем, остром лечении заболевания). Поэтому не исключено, что у больных более высокого риска, а также при применении достаточно высоких доз НМГ положительный эффект от длительного (превышающего 1 нед) использования сочетания аспирина с НМГ будет когда-нибудь продемонстрирован. Вместе с тем продление подкожных инъекций НМГ способно привести как минимум к удвоению частоты серьезных кровотечений (табл. 3). Особенно настораживают результаты исследования FRAX.I.S, в котором продление введения высоких доз надропарина всего на 1 нед сопровождалось более чем двукратным увеличением частоты крупных кровотечений. Длительное применение варфарина при ОКС без подъема сегмента ST Гипотеза о возможности продлить первоначальное положительное влияние добавления внутривенной инфузии антагониста тромбина к аспирину за счет последующего длительного использования сочетания аспирина с непрямыми антикоагулянтами проверялась в хронической фазе крупного исследования OASIS II (n=3703). В нем после первоначальной внутривенной инфузии гирудина или НФГ, продолжавшейся в течение 3 сут и начатой в первые 12 ч после ангинозного приступа, больные были рандомизированы к продолжению приема аспирина или сочетанию аспирина с варфарином. Первую дозу варфарина назначали за 1 сут до отмены инфузии антагонистов тромбина и его дозу подбирали таким образом, чтобы МНО составляло 2-3. В целом через 5 мес лечения снижение риска неблагоприятных исходов при добавлении варфарина к аспирину было небольшим и недостоверным. При дальнейшем анализе все страны были разделены на те, в которых более 70% пациентов через 5 мес продолжали принимать варфарин, и те, в которых многие пациенты прекратили принимать варфарин. Оказалось, что в странах с высокой долей больных, продолжавших длительное лечение варфарином, его добавление к аспирину сопровождалось достоверным уменьшением риска смерти и не смертельного (ре)ИМ на 31% (р=0,03), риска смерти, не смертельного (ре)ИМ или рефрактерной ишемии миокарда на 26% (р=0,01). В странах, где много больных бросило принимать варфарин, вмешательство не было эффективным. Вместе с тем следует отметить, что проведенный анализ зависимости эффективности варфарина от приверженности к лечению в различных странах был проведен ретроспективно, в то время как общий результат исследования в том виде, в котором оно первоначально планировалось, фактически является отрицательным. Поэтому вывод о целесообразности длительного использования сочетания аспирина и варфарина у больных с НС и ИМ без зубца Q пока нельзя считать окончательным и рассматривать в качестве рекомендации к широкому использованию этого вмешательства. Гирудин при ОКС без подъема сегмента ST Результаты предшествующих крупных сравнительных исследований гепарина и гирудина при ОКС без подъема сегмента ST (GUSTO 2B и TIMI 9B) заставляли сомневаться в клинических преимуществах и целесообразности использования последнего у данного контингента больных. Исследованием, призванным изменить это положение, явилось исследование OASIS II (рис. 6). В нем больные с клиникой НС в первые 12 ч после последнего приступа стенокардии были рандомизированы для внутривенной инфузии НФГ или гирудина в течение 3 сут. После первоначального внутривенного болюсного введения препаратов скорость их инфузии подбирали по АЧТВ. Все больные получали аспирин. К концу введения сравниваемых препаратов сумма случаев смерти и не смертельного (ре)ИМ у получавших гирудин оказалась на 24% ниже, чем в группе НФГ (р=0,04). При продлении наблюдения преимущество раннего назначения гирудина частично утратилось и оставалось достоверным только при объединении результатов OASIS II с предварительным исследованием OASIS I, выполненным по тому же замыслу, но на меньшем числе больных. Использование гирудина сопровождалось увеличением риска крупных кровотечений (в основном желудочно-кишечных, остановленных консервативно) на 73% (р=0,01), риска мелких (незначительных) кровотечений на 70% (р<0,001). При этом частота угрожающих жизни и внутричерепных кровотечений не увеличилась. Существует ли возможность сохранить преимущество гирудина перед НФГ в раннем лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST? Обнадеживающим является результат анализа подгрупп в исследовании OASIS II, в котором все больные были разделены на тех, кому в первые 3, 7 и 35 сут выполнялась чрескожная реваскуляризация миокарда, и леченных консервативно. Оказалось, что сумма случаев смерти и не смертельных (ре)ИМ в течение 35 дней у получавших гирудин в сравнении с НФГ была достоверно ниже только у больных, подвергшихся чрескожной реваскуляризации миокарда, причем эффект был максимальным при инвазивном вмешательстве во время инфузии гирудина. Однако следует учитывать, что этот результат был получен ретроспективно, выделение указанных подгрупп первоначально не планировалось и число больных, вошедшее в некоторые из них, оказалось небольшим. Поэтому вывод о более высокой эффективности сочетания гирудина с чрескожной реваскуляризацией миокарда при раннем лечении больных с НС и ИМ без зубца Q, получающих аспирин, пока является только предположением. Заключение Таким образом, что же в настоящее время известно об использовании НМГ при ОКС без подъема сегмента ST? Целесообразно ли их сочетание с аспирином в ранние сроки заболевания? Ответ получен с использованием дальтепарина - да, целесообразно. Превосходят ли они по эффективности внутривенную инфузию НФГ? Для эноксапарина ответ - да, превосходит (у больных высокого риска), дальтепарин и надропарин эквивалентны НФГ. Целесообразно ли более длительное, чем в течение 1 нед, использование НМГ у больных, принимающих аспирин? Для дальтепарина ответ - по- видимому, целесообразно (по крайней мере в течение 1 мес у больных высокого риска, ожидающих реваскуляризации миокарда), для эноксапарина и надропарина - нет, нецелесообразно. По крайней мере два вопроса остаются без ответа: не окажутся ли и другие НМГ эффективнее НФГ у больных высокого риска (с высокой вероятностью активно идущего внутрикоронарного тромбообразования) и не будет ли полезным длительное использование высоких доз НМГ у подобных больных. Внутривенная инфузия гирудина при раннем лечении больных с НС и ИМ без зубца Q, получающих аспирин, превосходит по эффективности внутривенную инфузию НФГ и не сопровождается серьезным увеличением частоты опасных геморрагических осложнений. Не исключено, что положительное влияние раннего назначениягирудина на исходы заболевания может быть сохранено при раннем (в период инфузии препарата) выполнении чрескожной реваскуляризации миокарда или последующем длительном использовании непрямых антикоагулянтов.