Antagonisty N1-retseptorov v lechenii bronkhial'noy astmy u detey

Abstract

Десятилетия антагонисты Н1-рецепторов использовали у детей при лечении аллергических нарушений, обеспечивая облегчение таких симптомов, как чихание, ринит, конъюнктивит, зуд, уртикарии, атопический дерматит. Оценивая ингибирующие свойства старых и новых антигистаминов на провокационную пробу с ингаляцией гистамина, выявлено, что антагонисты Н1- рецепторов II-III генерации обладают наибольшими потенциальными возможностями в ингибиции бронхоспазма, вызванного гистамином. С появлением антигистаминов II и III поколения изменяется отношение к месту этих препаратов в терапии бронхиальной астмы. Новые аспекты фармакокинетики свидетельствуют, что препараты II и III генерации антигистаминов безопасны при бронхиальной астме и применяются при наличии симптомов, которые требуют использования этих препаратов Отсутствие побочных эффектов у антигистаминов II-III поколения увеличивает их роль в терапии аллергических проявлений у детей.

Full Text

Гистамин идентифицирован в 1910 г. H.Dale и P.Laidlaw [1] и к 1920 г. распознается как главный медиатор аллергических нарушений (ринит, бронхиальная астма, крапивница, анафилаксия) [1]. Истинный механизм действия гистамина длительно оставался неизвестным. Ash ASF и Schild HO [2] в 1966 г. выдвинули гипотезу, что гистамин действует по крайней мере через два подтипа рецепторов: Н1-гиcтаминовый рецептор и Н2-рецептор, ответственный за желудочную секрецию. В последние годы стало очевидным, что гистамин не только медиатор некоторых патофизиологических состояний, но также функционирует как нейротрансмиттер. В 1983 г. J.-M.Arrang и соавт. [3] идентифицировали новый гистаминергический рецепторный подтип - Н3. Показано, что Н3-рецептор, представленный главным образом в центральной нервной системе и участвующий в таких функциях, как сон/бодрствование, гормональная секреция, кардиоваскулярный контроль и т.д., может рассматриваться как генеральная регуляторная система и потенциальная мишень для новых терапевтических вмешательств. Гистамин - один из главных медиаторов 1-го типа реакций гиперчувствительности сохраняется в гранулах в тучных клетках (ТК) и базофилах вместе с протеолитическими энзимами, такими как триптаза, хемотаксический и активирующие факторы. В аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных ТК гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами, такими как лейкотриены и простагландины. Гистамин также может продуцироваться микроорганизмами, находящимися в дыхательных путях (Branchamella catarhalis, Haemophilus parainfluenzae, Pseudomonas aeruginosa). Выделившийся гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и появляется в крови через 2,5 мин, пик 5 мин, и возвращается к базальному уровню через 15-30 мин. Только 2-3 % гистамина экскретируется в неизмененном виде, остальная его часть метаболизируется. При аллергии увеличивается количество свободного гистамина и других медиаторов, которые являются причиной ранних клинических симптомов аллергических реакций в коже (атопический дерматит, крапивница), дыхательных путях (аллергический ринит, бронхиальная астма), пищеварительном тракте (пищевая аллергия). Частота респираторной аллергии во всем мире высока. Аллергический ринит составляет 20%, бронхиальная астма - 5-10%. Нередко отмечается сочетание различных проявлений аллергии у одного ребенка. Около 38% больных с ринитом имеют астму и от 80 до 90% с астмой имеют хронические симптомы ринита. Исследования свидетельствуют о том, что назальная аллергия может играть важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия. Наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. У 80% взрослых и 70% подростков аллергические симптомы со стороны верхних дыхательных путей начинаются раньше или одновременно с началом бронхиальной астмы. Возможные механизмы возникновения бронхиальной обструкции при рините Назальная провокация с гистамином и аллергеном сопровождается уменьшением калибра дыхательных путей и увеличением неспецифической бронхиальной гиперреактивности; Блокада носового дыхания приводит к увеличению контакта с холодным воздухом и аллергенами; Назобронхиальный рефлекс; Воспалительный рефлекс между верхними и нижними дыхательными путями. На основе экспериментальных моделей показано, что аллергический ответ со стороны верхних и нижних дыхательных путей при рините и бронхиальной астме сходен с ранней и поздней фазами ответа после аллергической провокации. ТК имеют высокоаффинные рецепторы для IgE, и присоединение аллергенов к IgE провоцирует раннее выделение гистамина и других медиаторов при рините и бронхиальной астме. Цитокины являются ключевыми факторами, направляющими этот ответ как при рините, так и бронхиальной астме. Цитокины синтезируются и выделяются ТК, базофилами, эозинофилами, Th2- клетками, эпителиальными клетками и др. Хемотаксические цитокины, называемые хемокины, являются очень важными в связи с их способностью рекрутировать эффекторные клетки и увеличивать клеточные функции и секрецию медиаторов в процессе аллергических реакций. Таким образом, при бронхиальной астме в аллергический процесс вовлекается весь респираторный тракт. Гистамин - главный медиатор, выделяемый тканевыми ТК во время ранней фазы аллергических реакций как в носу, так и в легких. Специфическая терапия аллергических заболеваний фокусируется на этом медиаторе и таким образом очень важна. Важнейшим путем уменьшения аллергических проявлений у детей является ограничение или исключение контакта с аллергенами, вызывающими у ребенка аллергические реакции. В этом случае уменьшается провоцирующее действие различных факторов на клетки и продукция медиаторов находится в обычном минимальном режиме. Однако при развитии аллергических симптомов, нередко очень выраженных и нарушающих состояние ребенка, необходимо оказать быструю и эффективную помощь. Такую помощь оказывают антигистаминные препараты, блокирующие антигистаминные рецепторы на клетках и препятствующие дальнейшим аллергическим проявлениям. Антигистамины, или антагонисты Н1-рецепторов, были открыты D.Bovet и A.Staub в Институте Пастера в 1937 г. С 1940 по 1950 г. антигистамины рассматривались как “чудодейственные средства” и использовались в лечении заболеваний, сочетающихся с любым аллергическим процессом, включая бронхиальную астму. В 1948 г. Herxheimer показал, что гистамин может вызывать бронхоконстрикцию у астматиков. В последующем было подтверждено, что выделение гистамина сопровождается бронхоконстрикцией, когда легочная ткань больного с аллергической астмой подвергается воздействию антигена in vitro. Эти и другие данные явились подтверждением, что антигистамины будут полезны больным с бронхиальной астмой. Роль антигистаминов в терапии нижних дыхательных путей изучается с 1949 г., когда Herxheimer использовал ранние антигистамины в лечении бронхиальной астмы, однако эти препараты не были специфичны и имели побочные эффекты, включая непереносимость, также описывалась бронхоконстрикция при приеме первых агонистов Н1-рецепторов. Выделяют несколько классов первых антигистаминов, отличающихся как по эффективности, так и по их побочным эффектам. Эти побочные эффекты позволили отнести первое поколение антигистаминов к седативным антигистаминам, так как среди побочных эффектов доминировал седативный эффект, что учитывается в дальнейшей дифференциации клинических показаний. С введения более чем 50 лет тому назад агонисты Н1-рецепторов стали ключевыми препаратами в лечении аллергического ринита. Применение первых препаратов этого класса было ограничено в связи с побочными реакциями, которые были обусловлены многочисленными точками приложения их действия, кроме антагонизма гистамину. Истинная частота побочных эффектов антигистаминов I поколения неизвестна. Они пересекают гематоэнцефалический барьер и могут быть причиной слабости, утомляемости, сонливости, ухудшения когнитивных функций и школьной успеваемости; у маленьких детей 1-3 лет жизни могут оказывать парадоксальный стимулирующий эффект на ЦНС и вызывать раздражительность, нервозность, гиперактивность и судороги. Кроме того, способны вызывать антихолинергические эффекты, такие как смазанность зрения, сухость слизистых и др. Побочные эффекты Н1-антагонистов I генерации Этилендиамины - симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и седативный эффект, метаперилен проявлял карциногенные свойства у крыс и клинически больше не использовался. Этаноламины - антихолинергический, противорвотный, седативный эффект. Алкинамины - менее седативный эффект, чем у других, иногда стимуляция ЦНС. Фенотиазин - антихолинергический и сильный седативный эффект. Пиперазины - противорвотный эффект, транквилизатор. Пиперидины - седативный, антихолинергический эффект, ципрогептадин -стимулятор аппетита. В 1950 г. появляются исследования, в которых отмечается, что бронхиальная астма не отвечает на лечение антигистаминами и антигистаминные препараты не только не полезны в лечении бронхиальной астмы, но могут быть даже опасными, так как уменьшают секрецию, повышают вязкость секрета и таким образом могут ухудшать течение астмы. В последующие годы антигистаминные препараты практически не использовались в лечении астмы. Ситуация изменилась с появлением II генерации лекарств этого класса (акривастин, астемизол, цетиризин, эбастин, левокабастин, лоратадин, терфенадин) около 15-20 лет назад. Антигистамины этого поколения обладают большей специфичностью, длительностью действия и меньшими побочными эффектами. Антигистамины II поколения получили также название “не метаболиты”, так как в организме претерпевают метаболизм и наряду с "родительским" препаратом циркулируют и оказывают свое действие активные метаболиты. Прогресс в разработке новых препаратов с меньшим числом побочных эффектов позволил выделить III поколение антигистаминов, или “метаболитов”. Фексофенадин является конечным активным метаболитом неседативного Н1-антигистаминного препарата II поколения - терфенадина. Представляя активную форму, препарат сразу попадает в циркуляцию, не подвергаясь биотрансформации в печени, поэтому не взаимодействует с другими препаратами, проходящими печеночный метаболизм. II и III генерации антигистаминов может ингибировать выделение ТК и базофилов воспалительных медиаторов, оказывая таким образом антиаллергическое и антивоспалительное действие и уменьшая явления бронхоспазма, сочетающегося с действием аллергена. Около 20 лет назад появилась гипотеза стабилизации ТК антигистаминами. Стабилизация мембраны ТК наряду с неспецифическим действием определяется ингибицией связывания ионов Са с клеточной мембраной и снижением выделения каскада медиаторов. Недавние исследования ее также подтверждают, и чем более выражен этот эффект, тем более эффективны препараты. При повышении концентрации препаратов мембрана может потерять структурную устойчивость с последующим выделением преформированных медиаторов. Все это заставляет более пристально оценивать процессы взаимодействия лекарственных препаратов и организма ребенка. Антагонисты Н1-рецепторов поколение - клемастин, дифенгидрамин, мебгидролин, гидроксизин. поколение (не метаболиты) - терфенадин, лоратадин, астемизол, эбастин, цетиризин. III поколение (метаболиты) - фексофенадин Фармакологические свойства антагонистов Н1-рецепторов II-III поколения Потенциальные и неконкурентные блокаторы Н1 -рецепторов. Антиаллергическая активность. Не снижается абсорбция при приеме с пищей. Не известно лекарственное взаимодействие. Побочные эффекты Отсутствуют седативный, антихолинергический, увеличение массы тела. Фармакокинетика Быстрое начало действия. Длительность действия не менее 24 ч. Применяют 1 раз в день. Не развивается тахифилаксия. При использовании антагонистов Н1-рецепторов необходимо учитывать различия в кинетике этих препаратов. Три неседативных антигистамина II генерации (терфенадин, астемизол, лоратадин) представляют три отличающихся кинетикой класса. Терфенадин подвергается метаболизму в печени при первом прохождении и превращается в кислый метаболит, активность которого составляет 70% от исходного - ("родительского") и возможно определяет многие эффекты препарата. Пик плазматического уровня метаболита составляет 2,5 ч после приема с последующим падением. Относительно короткий период полувыведения составляет 3,5 ч и требует дозировки 2 раза в день. Метаболизм терфенадина проходит через систему печеночного цитохрома р-450, которая может блокироваться некоторыми другими препаратами. В результате аккумуляции высокоактивного, но потенциально токсичного родительского компонента возможны редкие, но тяжелые побочные эффекты. Астемизол также подвергается метаболизму при первом прохождении цитохромом Р- 450, в результате гидроксилированные метаболиты так же активны, как исходное средство. Элиминация родительской фракции и активных метаболитов очень медленная, период полувыведения составляет около 7-9 дней. В результате необходим ежедневный прием препарата на протяжении около месяца для получения стабильного уровня. Соответственно клинический эффект может быть медленным и в случае побочного эффекта может носить персистирующий характер. Начальная доза не может увеличиваться более 10 мг/сут, так как возрастает опасность побочного действия. Лоратадин метаболизируется при первом прохождение через печень. В результате метаболиты (декарбоэтоксилоротадин) описываются как активные, но активность составляет около 1% от родительского препарата, таким образом, их вклад в фармакологию препарата ограничен. Период его полувыведения составляет 3-24 ч и 8,8-92 ч (в среднем 28 ч) - для метаболитов, что позволяет дозировать препарат 1 раз в день. Абсорбция быстрая. Время достижения максимальной концентрации лоратадина составляет 1,3 ч, время достижения максимальной концентрации активного метаболита лоратадина - 2,5 ч. Цетиризин - активный метаболит гидроксизина, менее седативный, чем I генерация антигистаминов, поэтому укладывается в генерацию неседативных антагонистов Н1- рецепторов. Цетиризин не подвергается выраженному метаболизму при первом прохождении и не имеет значительных активных метаболитов. Элиминируется активно через почки, с периодом полувыведения от 8,6 до 9,4 ч. Метаболизм у детей значительно более быстрый, чем у взрослых, с полураспадом до 4,9 ч у детей моложе 4 лет (у взрослых - 8,6-9,4 ч). В этой возрастной группе требуется назначение препарата дважды в день. Эбастин практически полностью переходит в активный метаболит коребастин. Эбастин и метаболит являются селективными, высокопотенциальными антагонистами периферических Н1-рецепторов. Пик концентрации достигается через 2,6-4 ч, период полувыведения 15-18 ч, устойчивая концентрация достигается через 3-5 дней. Фексофенадин представляет активный метаболит терфенадина. Антигистаминный эффект проявляется в течение 1 ч, достигает максимума через 6 ч и продолжается 24 ч. Период полувыведения находится в диапазоне 11-15 ч. Фексофенадин предназначен для устранения симптомов аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита или крапивницы, назначают детям старше 12 лет. Высокая эффективность препарата при аллергических проявлениях определяется снижением экспрессии молекул адгезии ICAM- 1, со снижением хемотаксиса эозинофилов и адгезии их к эпителиальным клеткам, предупреждает гиперреактивность дыхательных путей на метахолин. Для детей от 6 до12 лет в США и Австралии в 2000 г. зарегистрирована детская форма (таблетки 30 мг), назначают по 1 или 2 таблетки в сутки. При проведении объективных испытаний показано, что фексофенадин начинает действовать быстро, не влияет на функции ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью. II и III генерации антигистаминов отличаются от первых антигистаминов многими свойствами, два из которых наиболее важны: кинетика связывания и диссоциации от Н1- рецепторов и практически отсутствие побочных действий на ЦНС и антихолинергических побочных эффектов. Антигистамины у детей Десятилетия антагонисты Н1-рецепторов использовали у детей при лечении аллергических нарушений, обеспечивая облегчение таких симптомов, как чихание, ринит, конъюнктивит, зуд, уртикарии, атопический дерматит. Старая, потенциально седативная I генерация антигистаминов еще широко используется у детей с первого года жизни. При атопическом дерматите хлоропирамин, дифенгидрамин и гидроксизин, прометазин часто используют для подавления зуда у детей. Дети с аллергическими нарушениями часто являются последней страдающей возрастной группой, которая получает положительные результаты при применении новых медикаментов. И новые антигистамины не представляют исключения. Во многих странах педиатрические формы лекарственных препаратов еще не существуют. Это ограничивает их применение в раннем возрасте, и в основном новые антигистамины используются в подростковой группе, после 12 лет. Ни старые, ни новые антигистамины еще не исследованы оптимально у маленьких детей. II генерация антигистаминов также высокоэффективна при атопическом дерматите , но некоторые авторы считают, что антигистамины с недостаточным седативным эффектом в рекомендуемых дозах не замещают I генерацию в лечении этого нарушения. Широкое распространение во многих странах получили кетотифен и цетиризин у детей первых лет жизни с атопическим дерматитом и повышенным общим IgE. Наряду с уменьшением кожных проявлений аллергии они снижают риск развития бронхиальной астмы в последующие годы жизни. В национальной программе “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика” [4] отмечается, что кетотифен может быть использован в лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы, особенно у детей раннего возраста при сочетании бронхиальной астмы с кожной или гастроинтестинальной аллергией. Оценивая ингибирующие свойства старых и новых антигистаминов на провокационную пробу с ингаляцией гистамина, выявлено, что антагонисты Н1- рецепторов II-III генерации обладают наибольшими потенциальными возможностями в ингибиции бронхоспазма, вызванного гистамином. Антигистамины не играют важной роли в качестве монотерапии бронхиальной астмы у детей, так как гистамин - только один из медиаторов, участвующих в патогенезе воспаления. Однако ранний и поздний бронхоконстрикторный ответ на ингаляцию аллергена сочетается с увеличением концентрации гистамина, кроме того увеличение концентрации гистамина описано при спонтанных острых эпизодах бронхиальной астмы. С появлением антигистаминов II и III поколения изменяется отношение к месту этих препаратов в терапии бронхиальной астмы. Новые аспекты фармакокинетики свидетельствуют, что препараты II и III генерации антигистаминов безопасны при бронхиальной астме и применяются при наличии симптомов, которые требуют использования этих препаратов [5]. В дополнение к блокаде Н1-рецепторов антигистамины могут оказывать эффекты стабилизации ТК, антагонизма лейкотриенов или тромбоцитактивирующего фактора, улучшения регуляции бета2-адренорецепторов, ингибировать аккумуляцию эозинофилов. Все это определяет их скромный эффект при бронхиальной астме. Хотя клиническое значение антиастматического действия антигистаминов невелико, предыдущая информация, касающаяся потенциального высушивающего эффекта секрета или бронхоконстрикцию по отношению к современным препаратам, не подтверждена. Четко показано, что антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. При сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита антигистамины занимают важное место, так как уменьшение проявлений со стороны верхних дыхательных путей снижает бронхоконстрикторные реакции нижних дыхательных путей на аллергены и неспецифическую провокацию. При сезонных ринитах и легкой сезонной бронхиальной астме профилактическое назначение антигистаминов у детей и подростков позволяет избегать обострений бронхиальной астмы, провоцируемых пыльцевыми аллергенами. В случае среднетяжелого и тяжелого течения антигистамины применяют при аллергических ринитах в комплексе с инсуфляцией назальных кортикостероидов и базисным лечением бронхиальной астмы ингаляционными противовоспалительными препаратами. Антигистамины могут предотвращать бронхиальную астму, вызванную гистамином и физической нагрузкой, и облегчают легкие хронические астматические проявления у детей. Безопасность Отсутствие побочных эффектов у антигистаминов II-III поколения увеличивает их роль в терапии аллергических проявлений у детей. Новое поколение антигистаминов не увеличивает частоту апноэ у грудных детей, относительно свободнее от побочных эффектов на ЦНС, что документировано в небольшом числе исследований с электроэнцефалографией ЭЭГ или специальными тестами. Дети грудного и более старшего возраста, имеющие кардиальные проблемы, такие как удлиненный QT синдром или удлинение интервала QT, при назначении препарата представляют группу повышенного риска развития различных аритмий, включая желудочковую тахикардию. На современном этапе антигистамины при бронхиальной астме у детей могут быть показаны в следующих случаях: легкая бронхиальная астма; сезонная бронхиальная астма; бронхиальная астма, вызванная физической нагрузкой; сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита (сезонного и круглогодичного); у детей с атопическим дерматитом для профилактики развития бронхиальной астмы.