Antitrombotsitarnye preparaty v lechenii bol'nykh ostrym koronarnym sindromom

Abstract

В патогенезе острого коронарного синдрома ведущую роль играют нарушения целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии. Следовательно, активная и целенаправленная антитромбоцитарная терапия является патогенетической и должна стать обязательным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.

Full Text

Список сокращений: АДФ - аденозиндифосфорная кислота, АКШ - аортокоронарное шунтирование, GP гликопротеин, TxA2 - тромбоксан А2 В патогенезе острого коронарного синдрома ведущую роль играют нарушения целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии. Тромбы, обнаруживаемые в коронарных артериях при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (инфаркт миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия - НС, осложнения баллонной коронарной ангиопластики), по составу преимущественно "белые". "Белыми" называют тромбы, состоящие в основном из тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина и эритроцитов. Таким образом, во всех перечисленных случаях разрыв бляшки является триггерным механизмом для образования богатого тромбоцитами тромба, на поверхности которого расположен слой активированных тромбоцитов. Схематически основные механизмы, участвующие в активации и агрегации тромбоцитов, представлены на схеме (см. на следующей странице). Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является экспрессия рецепторов гликопротеина IIB/IIIA (GP IIB/IIIA) на поверхности тромбоцита, которые образуют при участии фибриногена межтромбоцитарные мостики и стимулируют образование тромбоцитарных агрегатов и тромбов. Последующее образование межтромбоцитарных мостиков вызывает агрегацию все большего числа тромбоцитов, что может привести к окклюзии коронарной артерии. Следовательно, активная и целенаправленная антитромбоцитарная терапия является патогенетической и должна стать обязательным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом. Сегодня известны три основных класса антитромбоцитарных соединений: 1) ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин); 2) тиенопиридины (например, тиклопидин, клопидогрель); 3) ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан). Схема адгезии и агрегации тромбоцитов при остром коронарном синдроме и механизм действия основных антитромбоцитарных препаратов Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах уменьшается или полностью блокируется синтез индукторов агрегации тромбоцитов - простагландинов G2 и H2 и тромбоксана А2 (Тх А2). Аспирин блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ, и не влияет на адгезию тромбоцитов. Период полужизни ацетилсалициловой кислоты в кровотоке составляет 15 - 20 мин. За это время аспирин успевает полностью ингибировать циклооксигеназу тромбоцита, ресинтез которой невозможен, и поэтому на протяжении всей жизни клетки (7 - 10 дней) блокада синтеза Тх А2 сохраняется. Максимальная концентрация аспирина в кровотоке определяется через 1 ч после перорального приема. Аспирин достаточно принимать 1 раз в день, и необходимая доза для достижения его антитромбоцитарного действия составляет 0,5 - 1 мг/кг в сутки. При использовании малых доз аспирина, менее 75 мг в сутки, его действие на тромбоциты оптимально: доза достаточна для блокады мощного агреганта и вазоконстриктора Тх А2, и в то же время в меньшей степени угнетает синтез антиагреганта и вазодилататора простациклина. Результаты метаанализа применения низких доз (30 - 325 мг в сутки) и высоких доз (900 - 1500 мг в сутки) аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показали, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти уменьшался на 28 и 21% соответственно, а при использовании доз менее 160 мг в сутки - на 26%. Кроме того, использование малых доз аспирина может ослаблять его ульцерогенный эффект. Для того, чтобы уменьшить нежелательные воздействия аспирина на слизистую оболочку желудка, используют не только оптимальную дозу аспирина, но и препараты, содержащие специальную кишечнорастворимую оболочку. Они представляют собой формы аспирина, растворяющиеся в тонком кишечнике. В этом случае время начала действия препарата увеличивается в среднем на 2 ч, что при постоянном приеме несущественно. У больных с острым коронарным синдромом препарат должен быть рекомендован на неопределенно долгое время. Эффективность аспирина в лечении больных НС была доказана в трех проспективных рандомизированных исследованиях, результаты которых опубликованы в середине 80-х - начале 90-х годов. Первое из них под названием "Исследование госпиталя ветеранов" было проведено в США. Целью этого исследования было изучение влияния терапии аспирином в суточной дозе 324 мг на частоту смерти и развитие инфаркта миокарда у больных НС. Исследование проводилось в течение 6 лет, и за это время было включено более 1200 больных. К 3-му месяцу наблюдения у больных, получавших аспирин, в сравнении с группой плацебо суммарная частота смерти и инфарктов миокарда снизилась на 41%, а через 1 год она была ниже на 43%. Не было различий в группах по частоте желудочно-кишечных осложнений. Вторым исследованием, результаты которого опубликованы в 1985 г., было Канадское многоцентровое исследование, продолжавшееся 6 лет, включавшее 555 больных НС. Это исследование также подтвердило высокую эффективность аспирина - в группе больных, получавших его, отмечалось снижение риска развития смерти и инфаркта миокарда к 18-му месяцу наблюдения на 51%. В группе сравнения использовали сульфинпирозон, применение которого никаких отличий от плацебо не выявило. В 1990 г. были опубликованы результаты Шведского исследования RISK, в котором оценивали эффективность аспирина в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 мес риск развития инфаркта миокарда и смерти уменьшался на 64 и 48% соответственно. Таким образом, очевидно, что сегодня аспирин является препаратом первой линии в лечении больных НС, так как он снижает частоту развития смерти и инфаркта миокарда. Тиенопиридины Тиклопидин, так же как и аспирин, необратимо ингибирует функцию тромбоцитов. Механизм действия препарата до конца не изучен. Считается, что он связан с блокадой АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и активацией GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов. Рекомендуемая суточная доза составляет 500 мг, переносимость препарата лучше, если она разбивается на 2 приема. Максимальный эффект на АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8 - 11-й дни терапии, а на время кровотечения - на 5 - 6-й дни лечения. При применении тиклопидина наблюдаются следующие побочные действия: желудочно-кишечные расстройства (диарея в 5 - 20 % случаев), кожные высыпания (2 - 10%), нейтропения, лейкопения в 2% случаев. Эффективность тиклопидина у больных НС изучали в многоцентровом рандомизированном исследовании STAI, результаты которого опубликованы в 1990 г. В исследование включено более 600 больных, половина из которых получала вместе с традиционной терапией тиклопидином 500 мг в сутки. Через 3 и 6 мес наблюдения в группе больных, леченных тиклопидином, отмечено уменьшение количества случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда на 46%, а фатального и нефатального инфарктов на 53%. Действие тиклопидина в отличие от аспирина начинало проявляться с 15-го дня лечения. Таким образом, тиклопидин является мощным современным препаратом, ингибитором функции тромбоцитов и может применяться у больных с острым коронарным синдромом в тех случаях, когда терапия аспирином по каким-то причинам невозможна. Ограничивает применение тиклопидина относительно позднее наступление его эффекта, однако при хорошей переносимости доза препарата может быть увеличена до 750 мг в сутки и более. Противопоказаниями к его применению, так же как и для всех антиагрегантов, являются: эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта, геморрагические диатезы, тромбоцитопения, тяжелые нарушения функции печени. Клопидогрель - производное тиенопиридина, которое обладает выраженной антитромбоцитарной активностью, но выгодно отличается от тиклопидина по частоте побочных эффектов. В исследовании CAPRIE (1996 г.) частота побочных эффектов клопидогреля в дозе 75 мг в сутки составила: диарея 4,5%, сыпь около 6%, нейтропения 0,1%. Хотя в целом частота побочных эффектов была существенно ниже, частота первых двух в группе клопидогреля была в 2 раза выше, чем в группе аспирина. Основной механизм действия клопидогреля заключается в том, что он селективно и необратимо угнетает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, при этом он блокирует активацию и уменьшает количество (не повреждая их) рецепторов тромбоцитов, препятствуя их агрегации и сорбции фибриногена. Самое значительное исследование эффекта клопидогреля было завершено в 1996 г. САPRIE - рандомизированное сравнительное исследование эффективности клопидогреля в дозе 75 мг в сутки и аспирина в дозе 325 мг в сутки в отношении риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта или сосудистой смерти у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда и ишемический инсульт, продолжалось 5 лет. В исследование было включено более 19 тыс. больных. В результате исследования был сделан вывод, что клопидогрель более эффективен для предупреждения риска развития ИМ, ишемического инсульта или сосудистой смерти в сравнении с аспирином, частота их снижается на 8,7% (p = 0,043). Количество предотвращенных эпизодов на 1000 больных в течение 1 года лечения при аспирине составило 19, при клопидогреле - 24. Несмотря на неоспоримые достоинства клопидогреля, широкое применение сдерживает высокая стоимость препарата. Ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов После того, как в 70-х годах было установлено, что агрегация тромбоцитов сопровождается связыванием фибриногена с рецепторами GP IIB/IIIA и на поверхности каждого тромбоцита расположены от 40 до 60 тыс. таких рецепторов, стало ясно, что антитромботическая терапия может быть оптимизирована путем создания лекарств, блокирующих этот конечный механизм активации тромбоцитов. В начале 80-х годов Coller разработал мышиные моноклональные антитела к этим рецепторам тромбоцитов и доказал, что они фактически полностью блокируют агрегацию у экспериментальных животных. В те же годы была начата разработка химерных (вариабельный участок антитела мыши и константный участок иммуноглобулина человека) антител с использованием специальных методов, позволяющих снизить иммуногенность и повысить эффективность Fab-фрагмента. В 1990 г. впервые Gold показал, что внутривенное введение Fab-фрагмента у больных с НС привело к значительному увеличению времени кровотечения. С момента разработки это соединение (C7E3, абциксимаб) оказалось наиболее полно изученным из антител, применяемых в клинической практике. На сегодня более 30 тыс. пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST было обследовано в рандомизированных исследованиях, в которых сравнивалась эффективность блокаторов GP IIB/IIIA-рецепторов с плацебо, при добавлении к лечению аспирином и нефракционированными гепаринами. Препарат абциксимаб исследовали в разных группах пациентов (более 9 тыс. больных) при транслюминальной коронарной баллонной ангиопластике: у больных с высоким риском проведения этого вмешательства; у пациентов с острым инфарктом миокарда; у больных с хронической ИБС. Фактически во всех исследованиях было показано существенное и достоверное уменьшение по сравнению с плацебо различных тяжелых ишемических осложнений. В исследовании CAPTURE (1996 г.) было рандомизировано 1265 больных с НС, рефрактерной к общепринятой терапии (аспирин, гепарин, нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция). Абциксимаб вводили болюсом 0,25 мг/кг с последующей инфузией 10 мкг/мин в течение 18 - 24 ч до и в течение 1 ч после проведения баллонной ангиопластики. В качестве конечных точек были выбраны смерть от всех причин, от инфаркта миокарда или потребность в срочном инвазивном лечении ишемии (АКШ, ангиопластика, стентирование, баллонная аортальная контрапульсация). Учитывались осложнения, типичные для этой группы препаратов, - кровотечения, тромбоцитопения. К 30-му дню исследования оказалось, что применение абциксимаба существенно уменьшало частоту упомянутых конечных точек - смерть от всех причин: абциксимаб - 11,3%, плацебо - 15,9% (p=0,012); инфаркт миокарда и смерть: плацебо - 9%, абциксимаб - 4,8% (p=0,003), при этом частота серьезных геморрагических осложнений не увеличивалась. Риск кровотечений был снижен благодаря использованию нескольких простых приемов, таких как индивидуальный подбор дозы гепарина и прекращение его введения сразу после ангиопластики, раннее удаление устройства доступа из артерии, тщательный контроль за местом пункции. Еще одно из потенциальных осложнений при использовании абциксимаба - это развитие тромбоцитопении. В крупных исследованиях снижение количества тромбоцитов ниже 100 кл./мл отмечалось в 2,5 - 5,5% случаев, ниже 50 кл./мл - в 0,4 - 1,6% случаев. Частично это может быть связано с одновременным применением гепарина, однако характер тромбоцитопении, вызванной абциксимабом, отличается своим быстрым началом и быстрым обратным развитием при отмене препарата, меньшей склонностью к тромбозам и кровотечениям. При значительном снижении тромбоцитов прибегают к переливанию тромбоцитарной массы. Еще одно немаловажное свойство абциксимаба продемонстрировано в исследовании EPISTENT (1998 г.). Оказалось, что абциксимаб предупреждает количество серьезных ишемических осложнений на 13% по сравнению с плацебо на протяжении не менее 3 лет. Сегодня считается обязательным введение абциксимаба для предотвращения осложнений при проведении баллонной ангиопластики в группе больных высокого риска. Более того, у подавляющего числа пациентов применение препарата считается оправданным, несмотря на его высокую стоимость, так как он позволяет существенно уменьшить количество осложнений при коронарной ангиопластике и существенно сократить сроки пребывания больных в стационаре (для пациентов с НС в европейских странах до 7 дней, а в США еще больше), а также значительно уменьшить необходимость повторных госпитализаций в клинику. Сегодня разработаны синтетические лекарственные средства, обладающие такой же активностью и высоким сродством к GP IIB/IIIA-рецепторов, цена которых возможно окажется несколько ниже, чем у моноклональных антител. Применение эптифибатида - синтетического циклического гептапептида было изучено у 10 948 больных с НС и инфарктом миокарда без зубца Q в исследовании PURSUIT (1997 г.). Половина больных получала гепарин, аспирин и эптифибатид (болюс 90 мкг/кг с последующей инфузией 3 - 4 сут), группа сравнения - гепарин и аспирин. К 30-му дню наблюдения первичная конечная точка - смерть - была отмечена в группе, получавшей интегриллин в 14,2%, в группе сравнения в 15,7% (p=0,02). При этом отмечено увеличение серьезных геморрагических осложнений - 12,8 и 9,9% (p<0,001) соответственно (увеличения числа геморрагических инсультов отмечено не было). До последнего времени большие надежды связывались с разработкой и клиническим испытанием пероральных форм блокаторов IIB/IIIA-рецепторов тромбоцитов. Однако в результате проведенных к 2000 г. 3 крупных многоцентровых рандомизированных исследований - Symphony с сиброфибаном, Excite с ксемилофибаном, OPUS TIMI - 16 с орбофибаном - не выявлено преимуществ этих препаратов у пациентов с острым коронарным синдромом в сравнении с аспирином (по показателю летальности больных к 30-му дню болезни). При этом частота кровотечений достоверно увеличивалась. В связи с этим два последних исследования были прекращены досрочно. Таким образом, сегодня абциксимаб - единственный имеющийся в продаже антагонист IIB/IIIA-рецепторов, обладающий доказанной клинической эффективностью у больных ИБС, принадлежащих к группе высокого риска.