Rol' bakterial'noy infektsii i vybor antibiotikov pri obostrenii khronicheskogo bronkhita

Full Text

Хронический бронхит (ХБ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний - им страдает до 20% всего населения США [1]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в России, также показывают высокую распространенность ХБ как среди городских, так и среди сельских жителей: от 9,5 до 13,6% среди населения в возрасте от 15 до 64 лет [2]. ХБ обычно определяется клинически как наличие кашля с продукцией мокроты на протяжении по крайней мере 3 мес в течение последующих 2 лет [1]. Гиперсекреция мокроты является результатом гипертрофии подслизистых желез и бокаловидных клеток эпителия. Кроме повышенной продукции мокроты, ХБ характеризуется изменением состава и качества бронхиального секрета, что ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта и в свою очередь к задержке секрета, т.е. фактору, предрасполагающему к бактериальной колонизации и бактериальной инфекции. Примерно у 3/4 лиц, страдающих, ХБ, заболевание протекает без бронхиальной обструкции и, как правило, не оказывает заметного влияния на прогноз больных [3], хотя может наносить значительный экономический ущерб, связанный с временной утратой трудоспособности активной части населения. ХБ наряду с эмфиземой легких и поражением малых дыхательных путей является составной частью Хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) - хронического прогрессирующего заболевания, сопровождающегося ограничением экспираторного воздушного потока [1]. ХОБЛ является заболеванием с крайне неблагоприятным прогнозом и в настоящее время занимает 4-е место среди всех причин летальности в промышленно развитых странах. Прогностическое значение обострения ХБ Инфекции бронхиального дерева традиционно рассматриваются как ведущая причина обострения ХБ и, по данным разных авторов, выявляются в половине всех эпизодов обострений ХОБЛ [4]. У больных с тяжелым течением ХОБЛ, далеко зашедшими структурными изменениями дыхательных путей и паренхимы легких обострение основного заболевания приводит к развитию острой дыхательной недостаточности (ОДН). У таких больных потребность в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) может достигать от 20 до 60%, а госпитальная летальность от 10 до 30% всех больных [5]. Наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и более чем 4 обострения основного заболевания в предшествующий год являются факторами, связанными с повторной госпитализацией больных ХБ в стационар после проведения первичной антибактериальной терапии [6]. Кроме того, по данным Dewan и соавт., тяжелая дыхательная недостаточность, требующая использования кислорода в домашних условиях, также может быть фактором, связанным с неудачным исходом антибиотикотерапии у больных с обострением ХБ [7]. Рис. 1. Распределение групп микроорганизмов в зависимости от тяжести ХБ (J. Eller и соавт., Chest 1998; 113: 1542-48) Таблица 1. Частота наиболее значимых респираторных патогенов (в %) при обострении ХБ Исследование Число изолятов H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae May и соавт. (1953) 54 25,9 не определяли 57,4 Davies и соавт. (1986) 127 58,5 15,0 16,5 Bachand и соавт. (1991) 84 30,0 10,7 21,4 Chodosh и соавт. (1992) 214 37,9 22,4 22,4 DeAbate и соавт. (1998) 905 47,2 9,0 7,7 Miravitlles и соавт. (1999) 91 20,0 8,8 10,0 Таблица 2. Классификация обострений ХБ в зависимости от выраженности клинической симптоматики (Anthonisen и соавт., 1987) Тип I. Наличие всех 3 симптомов: нарастание одышки, увеличение продукции мокроты, повышение степени гнойности мокроты. Тип II. Наличие 2 симптомов из 3: нарастание одышки, увеличение продукции мокроты, повышение степени гнойности мокроты. Тип III. Наличие 1 симптома из 3: нарастание одышки, увеличение продукции мокроты, повышение степени гнойности мокроты + как минимум 1 признак из следующих: инфекция верхних дыхательных путей (боль в горле, выделения из носа) в течение последних 5 дней, лихорадка без других видимых причин, нарастание числа свистящих хрипов, усиление кашля, или повышение числа дыхательных движений или сердечных сокращений на 20% по сравнению со стабильным состоянием. Таблица 3. Классификация больных с ХБ Базисный клиническ Критерии/ Факторы Патогены Терапия ий статус риска Острый трахеоброн хит Отсутствие структурных фоновых изменений легких, острый кашель и продукция мокроты Обычно вирусы Не требуется, припродолжительнойсимптоматике макролиды или тетрациклины Простой хроническ ий бронхит ОФВ1 > 50% Повышение объема мокроты и степени ее гнойности Нет других факторов риска Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae(воз можна резистентность к бета-лактамам) АминопенициллиныТетрациклиныТр иметоприм/ сульфаме- токсазол Осложненн ый хроническ ий бронхит Повышение объема мокроты и степени ее гнойности + 1 признак из:ОФВ1 < 50%пожило й возраст боле е 4 обострений/ годзначитель ный коморбидны й фон прием стероидов Как для 2 группы +грамотрицательна я флора(Klebsiella pneumoniae и др.) у пациентов с ОФВ1 < 50%(часто резистентность к бета-лактамам) Хинолоны,Пенициллин/ ингибитор - лактамаз,Цефалоспорины IIили III поколения,Макролиды II поколения Хроническ ая бронхиаль ная инфекция Как для 3 группы +постоянная продукция гнойноймокр оты в течение года Как для 3 группы +Enterobacteriacea e иPseudomonas aeruginosa Ципрофлоксацин или другие внутривенныеантисинегнойные препараты Таблица 4. Стратегия антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ, требующих госпитализации (Huchon и Woodhead, 1998) Бета-лактам или бета-лактам/ингибитор беталактамаз (амоксициллин/клавуланат 625 мг каждые 8 ч внутрь) Макролиды* (азитромицин 500 мг/ сут в течение 3 дней или 500 мг в 1-й день, затем 250 мг/ сут в течение 5 дней внутрь или кларитромицин 250-500 мг каждые 12 ч как минимум в течение 5 дней) Фторхинолоны (офлоксацин 400 мг каждые 12 ч внутрь или ципрофлоксацин 500 мг каждые 12 ч внутрь) Цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил 500 мг каждые 12 ч внутрь) Тетрациклины* (доксициклин 100 мг каждые 12 ч внутрь) Длительность терапии: как минимум 7 дней. В регионах с низким уровнем резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам Бактериальная инфекция играет ведущую роль при обострении ХБ Бактериальные патогены выявляются у 50-60% у больных с обострением ХБ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Важное место S.pneumoniae и H.influenzae у больных с ХБ впервые было показано в классической работе May и соавт. около 50 лет назад: патогенные микроорганизмы были обнаружены у больных с обострением ХБ в 54,2% случаев при наличии слизистой мокроты и в 90% при наличии гнойной мокроты [8]. Последующие проведенные микробиологические исследования мокроты больных ХБ подтвердили, что данные патогены встречаются в среднем у 60% всех больных с обострением ХБ (табл. 1). Значение Moraxella (Branchamella) catarrhalis было показано относительно недавно - в конце 80-х - начале 90-х годов. Легочные инфекции, вызванныеM.catarrhalis, включая пневмонию и острый трахеобронхит, встречаются в основном у больных с хроническими заболеваниями легких. Hager и соавт. проанализировали литературные данные, полученные до 1987 г., посвященные M.catarrhalis, и обнаружили, что 54,6% всех больных с инфекцией, вызваннойM.catarrhalis имели диагноз ХОБЛ [9]. В последнее десятилетие в нескольких исследованиях было показано, что относительно высокий удельный вес среди патогенов, вызывающих обострение ХБ, может иметь микроорганизм, близкий к H.influenzae, - Haemophilus parainfluenzae. На долю данного микроорганизма приходилось до 25% всех тяжелых обострений ХОБЛ в исследовании Fagon и соавт. [10] и до 30% всех обострений ХБ в работе DeAbate [11]. Особого внимания заслуживает довольно частое обнаружение в мокроте больных ХБ грамотрицательных микроорганизмов, особенно у больных с далеко зашедшими стадиями заболевания. В работе Fagon и соавт. частота выявления грамотрицательных микроорганизмов в бронхиальном секрете у больных ХОБЛ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), составила 18%, причем основное место занимал микроорганизм Pseudomonas aeruginosa [10]. В исследовании Soler и соавт., также посвященном изучению микробной картины у больных ХОБЛ во время ИВЛ, были получены сходные результаты: грамотрицательная флора и Pseudomonas/ Stenotrophomonas spp. были обнаружены у 28% больных [12]. Атипичные микроорганизмы также могут играть роль в развитии обострений ХОБЛ, хотя, по-видимому, их значение невелико. Основные данные об этой группе инфекций были получены в основном на основании данных серологических исследований. В исследовании Carilli 4-кратное увеличение титра антител к Mycoplasma pneumoniae у больных с обострением ХБ было выявлено в 8,7% случаев [13] и в 6% случаев в исследовании Mogulkoc [14]. Другой атипичный микроорганизм Chlamydia pneumoniae играет несколько большую роль в развитии обострения ХБ. В исследовании von Hertzen и соавт. частота выявления C.pneumoniae как причины обострения ХБ была отмечена у 7% больных [15]. Очень высокий уровень C.pneumoniae у больных с обострением ХОБЛ был обнаружен в недавно проведенном исследовании в Турции: у 11 (22%) из 49 пациентов; причем C.pneumoniae явилась единственной причиной инфекции у 9 больных, и в 2 случаях данный патоген сочетался с другими потенциально патогенными микроорганизмами (S.pneumoniae и M.catarrhalis) [14]. Взаимосвязь вирусной и бактериальной инфекций при обострении ХБ Вирусная инфекция может быть причиной 30% всех обострений ХБ. В проспективном исследовании Seemungal и соавт. вирусные инфекции являлись причиной обострения ХБ в 30% случаев, причем в 27% случаев были выявлены риновирусы и лишь в 3% - вирусы гриппа А и В [16]. Сходная частота вирусных инфекций при обострении ХБ - 28% - была также выявлена в исследовании Goh и соавт. во время 3-летнего наблюдения за 90 больными, причем основную роль в развитии обострения играли вирусы гриппа А: (20%) [17]. Вероятнее всего, такие различные результаты по вирусологической картине в различных исследованиях связаны с эпидемиологическими вариациями респираторных вирусных инфекций. Зависимость между типом бактериальной инфекции и выраженностью функциональных нарушений при обострении ХБ В последнее время накапливаются данные о связи функциональных изменений легких с определенными видами микроорганизмов, вызывающими инфекционное обострение ХБ. Eller и соавт. изучали клиническую картину и культуру мокроты у 211 больных, госпитализированных с обострением ХБ [18]. Среди больных с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) более 50% от должных величин (1-я группа больных) основную роль в этиологии обострения играли S.pneumoniae и S.aureus (46,7%), в то время как их значение уменьшалось с увеличением выраженности функционального дефекта: их доля составила 26,7% у больных с ОФВ1 от 35 до 50% от должных величин (2-я группа больных) и 23,1% - у больных с ОФВ1 менее 35% от должных величин (3-я группа больных). Частота встречаемости H.influenzae и M.catarrhalis существенно не различалась среди групп пациентов и составила 23,3 , 33,3 и 13,5% соответственно в 1, 2 и 3-й группах больных ХБ. Наиболее важным результатом исследования явился факт повышения доли грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.) с увеличением тяжести обструктивных нарушений, их частота обнаружения в мокроте составила 30, 40, и 63,5% соответственно в 1, 2 и 3-й группах пациентов (см.рисунок ). В другом недавно проведенном многоцентровом эпидемиологическом исследовании (Испания) также изучалась взаимосвязь функциональных изменений и патогенов мокроты у 91 пациента с обострением ХБ [19]. Среди больных с ОФВ1 менее 50% от должных величин достоверно чаще обнаруживали P.aeruginosa и H.influenzae, чем у пациентов с ОФВ1 более 50% (p < 0,05). Все больные с наличием в мокроте P.aeruginosa имели ОФВ1 менее 1,7 л. Показатель ОФВ1менее 50% явился фактором, имеющим очень высокую связь с инфекционными факторами P.aeruginosa и H.influenzae: отношения шансов (odds ratios) составили 6,62 (95% доверительный интервал-ДИ: 1,2 - 123,6) и 6,85 (95% ДИ: 1,6 - 52,6) соответственно. Хотя проведенные исследования не отвечают на вопрос, почему существует такая тесная зависимость между микробным паттерном обострения и функциональными нарушениями при ХБ, значением данных исследований является возможность выбора эмпирической антибактериальной терапии для больных с обострением ХБ в зависимости от выраженности их функциональных изменений. Роль инфекционного фактора в патогенезе ХБ Существует большое количество доказательств роли бактериальной инфекции в патогенезе бронхоэктатической болезни, муковисцидоза и ХБ. При этих заболеваниях бактериальная инфекция носит хронический характер и может вызывать обострения, являясь ведущим фактором, определяющим прогрессирование болезни. Хроническая инфекция приводит к развитию “порочного круга”, во время которого воспалительный ответ организма способствует персистированию инфекции и повреждению тканей [20]. Согласно гипотезе “порочного круга”, присутствие бактерий вызывает нарушение защитных механизмов респираторного тракта. Эти изменения предрасполагают к дальнейшему развитию инфекций, замыкая “порочный круг”. Бактериальные продукты и протеазы воспалительных клеток повреждают респираторный эпителий и ингибируют его цилиарную активность. Размножение и распространение бактерий в слизистой бронхов стимулирует воспалительный ответ организма. Если процесс клиренса бактерий нарушен и инфицирование продолжается, воспалительный ответ становится хроническим. Большое число нейтрофилов привлекается в дыхательные пути при помощи хемотаксических факторов макроорганизма и бактерий. Активированные нейтрофилы не способны дифференцировать свою мишень-бактерии и окружающую легочную ткань [20]. Продукция нейтрофилами протеаз и активных продуктов кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма (антипротеаз). Продукты агрессии нейтрофилов вызывают повреждение эпителия и стимулируют слизеобразование. Данные изменения нарушают мукоцилиарный клиренс и благоприятствуют продолжению бактериальной инфекции. Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками мощного хемоатрактанта - интерлейкина-8, способствуя еще большему притоку в слизистую нейтрофилов, кроме того эластаза, разрушая антитела, компоненты комплемента и рецептора комплемента, нарушает фагоцитоз. Таким образом, самопродолжающийся цикл событий развивается, вызывая повреждение структурных протеинов легких и респираторного эпителия. Какое значение имеют антибиотики при обострении ХБ? Несмотря на то, что подавляющее число больных с обострением ХБ получают терапию антибиотиками, значение последних при данной патологии довольно противоречиво. Дело в том, что в процесс воспаления вовлекается только слизистая бронхиального дерева, поэтому возможно наступление спонтанной ремиссии обострения даже без этиотропной терапии. Во многих исследованиях, сравнивая клиническую эффективность антибиотиков и плацебо, не было отмечено значительных различий по длительности симптомов заболевания, улучшению клинических симптомов или функциональных показателей [21, 22]. Одним из наиболее тщательно спланированных и проведенных исследований, посвященных роли антибиотиков при обострении ХБ, остается работа Anthonisen и соавт. [23] (табл. 2). В общей сложности в данном плацебо-контролированном, рандомизированном, двойном слепом исследовании было проанализировано 362 обострения ХБ у 173 больных в течение 3,5 лет. В зависимости от наличия 3 кардинальных симптомов обострения (увеличение объема мокроты, повышение степени ее гнойности и усиление одышки) все больные были разделены на 3 типа: I тип (присутствие всех 3 симптомов)- 40% пациентов, II тип (присутствие 2 симптомов из 3)- 40% пациентов и III тип (1 симптом)- 20% больных (табл. 2). В свою очередь все пациенты независимо от типа обострения были разделены на 2 группы: группа антибиотикотерапии (триметоприм-сульфаметоксазол или ампициллин, или доксициллин в течение 10 дней; 182 больных) и плацебо (180 больных). В группе больных, получавших антибиотики, по сравнению с больными группы плацебо оказалось большее число пациентов с улучшением клинической картины (68% против 55%) и меньший процент с клиническим ухудшением (10% против 19%), кроме того, было отмечено более быстрое разрешение симптомов обострения (в среднем на 2 дня). Преимущества антибиотикотерапии были наиболее значимы у больных с I и II типами обострения, т.е. у 80% всех пациентов с обострением ХБ. Таким образом, исходя из результатов исследования Anthonisen и соавт., назначение антибиотиков можно рекомендовать больным с 2 симптомами и более обострения ХБ (I и II типы обострения). В метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших эффективность терапии антибиотиками и плацебо при обострении ХБ, было включено 9 исследований, проведенных в период с 1952 по 1992 г. [24]. Отсутствие преимущества антибиотиков не было выявлено лишь в одном исследовании, другие же исследования продемонстрировали небольшое, однако статистически значимое клиническое улучшение при их использовании: величина эффекта (effect size) 0,22 (95% ДИ: 0,10 - 0,34). В 6 исследованиях было также показано, что терапия антибиотиками приводила к более быстрому существенному увеличению пиковой скорости выдоха (ПСВ), в среднем на 10,75 л/мин (95% ДИ: 4,96 -16,54 л/ мин). Несмотря на такое небольшое нарастание ПСВ, оно является клинически значимым для больных с ограничением респираторного резерва. Наконец, преимущества антибиотикотерапии при обострении ХБ были подтверждены в крупном, многоцентровом рандомизированном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании, проведенном в Италии [25]. В исследование было включено 369 больных, из них 190 получали в течение 5 дней амоксициллин/клавуланат и 179 пациентов - плацебо. Клинический успех терапии достоверно чаще наблюдался в группе антибиотикотерапии: 86,4% против 50,3% больных (p< 0,01). Почему должны назначаться антибиотики? При использовании антибиотиков возможно достижение немедленных и долгосрочных положительных эффектов. К немедленным эффектам антибиотикотерапии при обострении ХБ относятся: предотвращение госпитализации больных, снижение дней нетрудоспособности, укорочение длительности симптомов, снижение скорости клинического ухудшения и предотвращение прогрессирования заболевания в стадию паренхиматозной инфекции (пневмонию). Долгосрочные эффекты включают: предотвращение прогрессирования повреждения легких, предотвращение развития вторичной бактериальной колонизации после вирусной инфекции и удлинение времени между обострениями. Антибиотики могут уменьшить бактериальную нагрузку в дыхательных путях. Дыхательные пути у больных ХБ нестерильны, т.е. бактерии часто присутствуют в дыхательных путях и в период ремиссии, не вызывая при этом клинического или субклинического заболевания, такой вид взаимодействия микроорганизм- макроорганизм называется колонизацией [4]. Cabello и соавт., использовавшие в своем исследовании для микробиологического анализа материал, полученный при помощи техники защищенной щеточной биопсии (ЗЩБ), обнаружили бактериальную колонизацию (концентрация бактерий > 100 КОЕ/мл) у 83% больных ХБ в период ремиссии [26]. При бактериальной колонизации количество микроорганизмов, или “бактериальная нагрузка”, обычно меньше, чем во время обострения заболевания. Monso и соавт. доказали, что число бактерий значительно увеличивается во время обострения ХОБЛ [27]. При использовании техники ЗЩБ для проведения микробиологического исследования положительная бактериальная культура (концентрация бактерий более 103 КОЕ/ мл) была обнаружена у 25% больных ХОБЛ во время ремиссии и у 52% больных в период обострения. Бактериальная концентрация была значительно выше у больных в период обострения по сравнению с периодом ремиссии (концентрация > 104 КОЕ/ мл выявлена у 5% стабильных больных и у 24% больных с обострением, p= 0,03). Если учесть, что при использовании техники ЗЩБ пороговая концентрация бактерий более 103 КОЕ/ мл используется как диагностический критерий пневмонии [4], то становится ясно, что больные с обострением ХОБЛ имеют в дыхательных путях такое же количество бактерий, как больные с пневмонией. Хотя и не существует прямых доказательств, представляется вероятным, что использование антибиотиков при обострении ХБ позволит снизить бактериальную нагрузку и предотвратить прогрессирование заболевания в фазу паренхиматозной инфекции (пневмонию). Антибиотики способны предотвратить развитие вторичной бактериальной инфекции после вирусной инфекции. В обычной клинической практике антибиотики назначают на эмпирической основе в 80- 89% всех случаев обострений ХБ в амбулаторных или стационарных условиях [28, 29]. Принимая во внимание, что около 50% всех обострений ХОБЛ не связано с бактериями, то рутинное использование антибиотиков может казаться необоснованным. Однако вирусные инфекции могут нарушать защитные факторы макроорганизма, в частности, защитный барьер слизистых, и вести к колонизации или инфекции бактериальными патогенами, поэтому назначение антибиотиков теоретически может предотвратить развитие этих событий. Smith и соавт. показали, что у больных с документированным гриппом выявляется повышенная частота положительных культур H.influenzae в респираторном секрете [30]. Колонизация H.influenzae нарастала на 7-й день после вирусной инфекции и сохранялась как минимум 30 дней. Авторы отметили подобную тенденцию и для герпесвирусной и риновирусной инфекций, хотя и не такую значимую, как при гриппе. Антибиотики могут "разорвать" порочный круг инфекции и уменьшить повреждение легких. Как обсуждалось выше, у больных с хронической бактериальной колонизацией и рецидивирующими инфекциями имеет место постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией. И бактериальные токсины, и ответ организма на инфекцию могут приводить к повреждению слизистых и ресничек, что в свою очередь ведет к новым рецидивирующим инфекциям, дальнейшему повреждению легких. Теоретически использование антибиотиков может привести к удалению бактерий из дыхательных путей, и, таким образом, элиминировать воспалительные реакции, связанные с их присутствием. Классификация больных с обострением ХБ и выбор антибиотикотерапии В подавляющем большинстве случаев антибиотикотерапия при обострении ХБ назначается на эмпирической основе. По данным Европейского исследования, культуральный анализ мокроты в обычной практике стран Европы выполняется не чаще чем в 10% всех обострений ХБ и в основном в условиях стационара у наиболее тяжелых больных [31]. Особую тревогу вызывает тот факт, что эмпирическое назначение антибиотиков может оказаться неудачным. Так, в исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, неудача первичной антибиотикотерапии была выявлена от 12% [7] до 26% [32] всех случаев обострения ХБ у амбулаторных больных, и в 27% обострений у госпитализированных пациентов ХБ [28]. Неудача терапии приводит к повышению экономических затрат на лечение (дополнительные визиты и консультации специалиста, новые курсы антибиотикотерапии, как правило, с использованием более дорогих антибиотиков, проведение дополнительных анализов и др.). Кроме того, повышается частота госпитализации в стационар и увеличивается время отсутствия больного на рабочем месте. На основании факторов риска больных, возраста, функциональных особенностей больных было предложено несколько классификационных схем обострения ХБ, позволяющих рекомендовать терапию на основании классификации больных ХБ. Такая классификация позволяет оптимально предположить причинный фактор и значительно снизить вероятность неуспешной терапии обострения ХБ. Представленная ниже классификация была предложена в 1997 г. интернациональной группой специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям (табл. 3) [33]. У больных 1-й группы имеется острый трахеобронхит, у них обнаруживают симптомы остро возникшего кашля с продукцией мокроты, больные не имеют предшествующего легочного анамнеза. Основными инфекционными факторами в данной ситуации обычно являются вирусы, и таким больным антибактериальная терапия не рекомендована. У больных 2-й группы имеется простой ХБ. Легочная функция у них обычно сохранна, и такие пациенты не имеют факторов риска для неуспешной терапии. Тип обострения этих больных определяется как тип 1 или 2 согласно классификации Anthonisen (см.табл.2). Больные 2-й группы имеют показатель ОФВ1более 50% от должных величин, их возраст менее 65 лет, и у них развивается менее 4 обострений ХБ в год. Учитывая, что основными причинными патогенами бактериальных обострений ХБ в этой группе являются H.influenzae, M.catarrhalis и S.pneumoniae, до недавнего времени для терапии таких больных рекомендовали использование ампициллина или амоксициллина, триметоприм/сульфаметоксазола и тетрациклинов. В настоящее время чаще всего рекомендуют применение аминопенициллинов и макролидов, и в случаях отсутствия эффекта терапии или высокой резистентности могут быть использованы фторхинолоны. Довольно частой причиной обострения ХБ в этой группе может быть вирусная инфекция. Прогноз таких больных благоприятный. Больные 3-й группы имеют осложненный ХБ. Во время обострения у них отмечают более выраженные симптомы (усиление кашля, количества мокроты и гнойный характер мокроты), чем у пациентов 2-й группы, и они также характеризуются более существенными функциональными нарушениями (ОФВ1 менее 50% от должных величин). Возраст данных больных обычно более 65 лет, они имеют 4 обострения хронического бронхита и более в год и сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, нарушение питания) или постоянно принимают глюкокортикостероиды. Причинами бактериального обострения ХБ у больных 3-й группы, кроме типичных возбудителей являются также и грамотрицательные микроорганизмы, например K.pneumoniaе. Для терапии обострения бронхита у этих больных рекомендованы фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины. Новые фторхинолоны рассматриваются как терапия первой линии у данных больных [34]. У 4-й группы больных с хронической бронхиальной инфекцией имеются те же признаки, что и у больных 3-й группы, плюс постоянная продукция гнойной мокроты и значительный полиморбидный фон. Возбудителями ХБ у пациентов 4-й группы являются те же патогены, как в 3-й группе, кроме того, большое значение играют Enterobacteriaceae, как P.aeruginosa. У данной группы больных при компьютерной томографии высокого разрешения часто выявляют цилиндрические бронхоэктазы [20]. Изоляция синегнойной палочки у данных больных также подтверждает “перекрест” между ХОБЛ и бронхоэктазией. Продолжающееся бронхиальное воспаление, стимулированное рецидивирующими инфекциями, может вести к прогрессированию ХОБЛ. Препаратами выбора для терапии у таких больных являются антипсевдомонадные фторхинолоны (ципрофлоксацин, который также пока является единственным пероральным препаратом для терапии данного типа обострения). Эмпирическая стратегия антибактериальной терапии при обострении ХБ Так как не все обострения ХБ имеют бактериальную природу, то назначение антибиотиков не всегда требуется при обострениях легкой тяжести, антибиотики назначают, когда присутствуют два или три критерия Anthonisen. Учитывая непосредственную угрозу жизни при тяжелых обострениях ХОБЛ, все больные с признаками ОДН должны получать антибиотики [35]. Не существует ни одного идеального антибиотика, который действовал бы на весь спектр потенциальных возбудителей обострения ХБ. Аминопенициллины, такие как ампициллин и амоксициллин, являются наиболее широко используемыми антибиотиками при терапии обострений ХБ легкой и средней тяжести. Однако ввиду высокой доли распространенности в некоторых регионах бактериальных штаммов, продуцирующих -лактамазы, данные антибиотики не являются идеальным решением при тяжелых обострениях. Комбинация ампициллина или амоксициллина с ингибитором -лактамаз повышает активность аминопенициллинов против H.influenzae и M.catarrhalis, данная терапия более эффективна, чем ампициллин или цефалоспорины, и сравнима с ципрофлоксацином [36]. Несмотря на некоторые вопросы, касающиеся активности против S.pneumoniae, доказана высокая эффективность фторхинолонов при обострении ХБ. Высокая активность против H.influenzae и M.catarrhalis и высокая пенетрация фторхинолонов в мокроту и слизистую бронхов отражаются на данных сравнительных исследований, в которых была показана их более высокая эффективность по сравнению с -лактамами и другими традиционными антибиотиками [37]. Нарастающая резистентность респираторных патогенов к стандартным антибиотикам и очень широкий спектр активности могут вывести фторхинолоны третьего поколения в ряд препаратов первой линии при тяжелых обострениях ХБ [1]. Низкая активность в отношении H.influenzae и растущая резистентность S.pneumoniae делают невозможным использование макролидов I поколения (эритромицин и др.) в качестве препаратов выбора при обострении ХБ. Однако новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) обладают высокой пенетрирующей способностью и характеризуются более высокой активностью в отношении H.influenzae. Длительный период полувыведения макролидов II поколения, позволяющий использовать оптимальный режим дозирования (1-2 раза в сутки), и короткий период терапии (3-5 дней при использовании азитромицина) являются несомненными преимуществами данных препаратов, которые должны приниматься во внимание [38]. Некоторые цефалоспорины, такие как пероральный цефуроксима аксетил (1 г/сут), сохраняют высокий уровень клинической эффективности в отношенииS.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis [39]. Благодаря этим особенностям, а также хорошей переносимости, цефалоспорины по-прежнему рассматриваются как препараты эмпирической терапии при обострении ХБ. К другим препаратам, которые могут использоваться для эмпирической терапии обострения ХБ, относятся линкосамиды, тетрациклины и ко-тримаксозол (табл. 4). Даже в условиях стационара, принимая во внимание стоимость и побочные эффекты, антибактериальные препараты могу быть назначены per os. Однако данный подход требует достаточной кооперации с пациентом, сохранную функцию желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и использование преп ратов с хорошим всасыванием из ЖКТ. У больных, находящихся на ИВЛ, возможно только внутривенное введение. Длительность антибиотикотерапии у стационарных больных недостаточно четко определена, на сегодняшний день практически нет работ, доказавших, что более короткие курсы антибиотикотерапии (за исключением азитромицина) способны эффективно снижать “бактериальную нагрузку” бронхиального дерева и приводить к клиническому улучшению. Ввиду отсутствия такой информации длительность терапии не должна быть менее 7 дней. Заключение Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХБ, причем основное значение принадлежит трем микроорганизмам: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. При этом заболевании бактериальная инфекция носит хронический характер и может вызывать обострения, являясь ведущим фактором, определяющим прогрессирование болезни. Принимая во внимание эти данные, можно заключить, что существуют доказанные предпосылки для использования антибиотиков при обострении ХБ. Подход, предложенный Anthonisen, очень прост для применения и кроме того подтвержден клиническими данными: антибиотики должны использоваться при наличии как минимум 2 из 3 кардинальных симптомов обострения ХБ - усиление одышки, увеличение количества мокроты и увеличение степени ее гнойности. На основании классификации больных с обострением ХБ, предложенной интернациональной группой специалистов по легочным и инфекционным заболеваниям, можно предположить причинный инфекционный фактор и выбрать оптимальную схему антибиотикотерапии.

About the authors

S. N Avdeev

A. G Chuchalin

References

Supplementary files