Farmakoterapiya boli: vzglyad revmatologa

Abstract

Острые, хронические или рецидивирующие мышечно-скелетные боли - кардинальный клинический признак большинства широко распространенных в популяции ревматических заболеваний Лечение всегда следует начинать с назначения наиболее безопасных препаратов (короткого действия), в минимально эффективной дозе, поскольку побочные эффекты имеют зависимый от дозы характер. Определенной эффективностью и отсутствием токсичности обладают НПВП в виде локальной терапии (мази, кремы, гели). В качестве вспомогательной терапии (особенно при наличии депрессии) возможно назначение антидепрессантов. Последние (наряду с трамадолом) являются основными методами лечения фибромиалгии.

Full Text

Острые, хронические или рецидивирующие мышечно-скелетные боли - кардинальный клинический признак большинства широко распространенных в популяции ревматических заболеваний [1]. По некоторым оценкам каждый, седьмой пациент, обращающийся в поликлинику, предъявляет жалобы на боли в суставах, мышцах или костях. В целом "ревматические" боли встречаются более чем у 30% населения земного шара и их распространенность существенно нарастает с возрастом. Боль при ревматических и других заболеваниях определяется двумя основными механизмами: раздражением свободных нервных окончаний (ноцицепторов) медиаторами, высвобождающимися при повреждении тканей (воспаление, травма, ишемия и др.), и/или патологическими нарушениями в нервной системе [2]. Эндогенные медиаторы, регулирующие интенсивность боли, весьма многообразны. Одни из них обладают способностью напрямую стимулировать афферентные ноцицептивные волокна, другие увеличивают чувствительность ноцицепторов к "болевым" стимулам (табл. 1 и 2). Примечательно, что многие из них играют фундаментальную роль в развитии воспаления при ревматических заболеваниях. К ключевым медиаторам боли относят субстанцию Р, высвобождающуюся из так называемых полимодальных ноцицепторов [3]. Таблица 1. Эндогенные субстанции, регулирующие развитие боли Периферические Гистамин алгогенные субстанции Серотонин Кинины Простагландины Оксид азота Ацетилхолин Калий Аденозин Субстанции, участвующие в передаче болевых ощущений Субстанция Р Серотонин Энкефалины Нейрокинин А и В Пептид, связанный с геном кальцитонина Аминокислоты (глютамат, аспартат) Соматостатин? Эндогенные опиоидные пептиды Энкефалины Бета-эндорфин Динорфин Таблица 2. Вещества, стимулирующие и/или увеличивающие чувствительность первичных афферентных ноцицептивных волокон Стимуляторы Вещества, увеличивающие чувствительность Прямые Опосредованные Брадикинин ПГЕ 2 Брадикинин Гистамин ПГЕ1 Норадреналин Серотонин ПГF2a ЛТВ4 К+ ПГI2 Интерлейкин 1 Н+ SR-15S-diHETE Интерлейкин 6 ПГЕ2 Аденозин ФНО-a ПГI2 Серотонин Интерлейкин 8 Брадикинин Аминотерминальный октапептид фактора роста нервов К+, Н+ Другие медиаторы воспаления Таблица 3. Категории болей и их связь с ревматическими заболеваниями Параметры Острая боль Хроническая не злокачественая боль Хроническая злокачественная боль Длительность Часы/дни Месяцы/годы Не предсказуема Прогноз Часто хороший Часто плохой Плохой Заболевание прототип Острый подагрический артрит Хронические воспалительные заболевания суставов ? Таблица 4. Хроническая боль при ревматических болезнях Типы болей Формы Прототип Ноцицептивная Артралгия Воспаление суставов Миалгия Ревматическая полимиалгия Воспалительные миопатии Висцеральная Плевральные и др. Ишемическая Системные васкулиты Нейропатическая (нейтрогенная) Тунельные синдромы Альгодистрофии Психосоматическая "Психогенный" ревматизм Фибромиалгия? Таблица 5. Различия между "воспалительными" и "механическими" болями в суставах Признак Воспалительная (РА и др.) Механическая (остеоартрит и др.) Утренняя скованность > 1 часа < 30 мин Движение  Покой  Симметричность + - Признаки локального воспаления + +/- Внесуставные проявления + - Таблица 6. Группы лекарственных препаратов, подавляющих развитие боли при ревматических заболеваниях Группы препаратов Наиболее частые показания Основные Остеоартроз, РА, серонегативные спондилоартропатии и другие заболевания опорно-двигательного аппарата То же Остеоартроз Остеоартроз Остеоартроз, Фибромиалгия, НПВП Ингибиторы (ЦОГ-2) Мелоксикам, Коксибы НПВП+ мизопростол "Простые" анальгетики (ацетаминофен) Синтетические анальгетики центрального действия "Сосудистые" боли при системной (трамадол) склеродермии и феномене Рейно Вспомогательные Остеопоретические переломы. Остеоартроз? Фибромиалгия. Остеоартроз, возможно РА Локально Воспалительные заболевания суставов, остеоартроз Системно Ревматическая полимиалгия, Воспалительные миопатии Колхицин Острый подагрический артрит Остеоартроз Синтетический кальцитонин лосося (миакальцик) Антидепрессанты Глюкокортикоиды "Симптом-модифицирующие" препараты (хондроитины и глюкозамины) Таблица 7. Риск желудочных кровотечений на фоне лечения НПВП [16]. Препарат Относительный риск Ибупрофен 2,1 Диклофенак 2,7 Кетопрофен 3,2 Напроксен 4,3 Нимесулид 4,4 Индометацин 5,5 Пироксикам 9,5 Кеторолак триметамин 24,7 Таблица 8. Сходство и различие "стандартных" НПВП и специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибы) Эффект "Стандартные" НПВП Коксибы Анальгетический + + Противовоспалительный + + Жаропонижающий + + Поражение ЖКТ + - Нарушение агрегации тромбоцитов + - Нарушение функции почек нарушение клубочковой фильтрации + - Задержка натрия + + Повышение АД + + Таблица 9. Факторы риска тяжелых поражений ЖКТ и других побочных эффектов на фоне лечения НПВП Возраст старше 65 лет Патология ЖКТ в анамнезе Сопутствующие заболевания сердечная недостаточность печеночная и почечная недостаточность артериальная гипертензия Прием высоких доз НПВП Сочетанный прием НПВП и глюкокортикооидов Сочетанный прием НПВП, непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина Таблица 10. Нежелательные лекарственные взаимодействия НПВП и других препаратов у пожилых Препараты Механизм Рекомендации Гипотензивные Бета-блокаторы Ингибиторы АПФ Диуретики НПВП индуцирует вазоконстрикцию, задерживает соль и жидкость, вызывают гиперкалиемию Использовать антагонисты кальция Противосудорожные Подавляют метаболизм НПВП Снизить дозу противосудорожных препаратов Гипогликемические Подавляют метаболизм, усиливают гипогликемический эффект Контролировать уровень сахара Непрямые антикоагулянты Ингибируют метаболизм Не рекомендуется сочетать у лиц возраста Дигоксин Подавляют почечный клиренс, увеличивают уровень дигоксина Контролировать уровень дигоксина Метотрексат Интерферируют с метаболизмом, увеличивают токсичность метотрексата Контролировать печеночные ферменты, избегать аспирина Аспирин Повышают риск желудочных кровотечений Таблица 11. Сравнительная характеристика анальгетических препаратов Препарат Анальгез ия Воспален ие Безопасно сть Опухо ли БолезньАльцгей мера Остеопо роз Тромб оз Ацетаминофе н + - ++ - - - - НПВП ++ ++ -- + + ? + Коксибы + + + + + ? ? Трамадол ++ - - - - - - Антидепресса нты +/- +/.- - - - - - Миакальцик + - - - - ++ - Несмотря на традиционное стремление ревматологов рассматривать боль лишь как клинический симптом определенного патологического состояния, во многих случаях природа болевых ощущений не поддается четкой нозологической трактовке. Хорошо известно отсутствие четкой связи между интенсивностью боли и объективными признаками поражения органов и тканей, например, болями в суставах и позвоночнике и рентгенологическими изменениями или активностью синовита, миалгией и выраженностью воспаления и некроза в мышечной ткани. Природа болей при некоторых ревматических заболеваниях (фибромиалгия, миофасциальный болевой синдром и др.) не ясна и, вероятно, связана с нарушением механизмов восприятия боли на уровне ЦНС или имеет психогенную основу. Кроме того, в начале заболевания боль может иметь ноцицептивную природу, но ее персистирование и изменение интенсивности нередко наблюдаются в отсутствии очевидных ноцицептивных стимулов и могут быть связаны с аффективными расстройствами (тревога, депрессия). По характеру боль условно подразделяют на острую, хроническую не злокачественную и хроническую злокачественную [4]. При ревматических заболеваниях боль наиболее четко соответствует характеристикам первых двух категорий и относится почти ко всем известным типам согласно патофизиологической классификации хронической боли (табл. 3 и 4). Боль обычно сочетается с признаками воспаления суставов, мягких тканей и/или мест прикрепления сухожилия к кости (энтезит), реже имеет биомеханический или неврогенный характер (табл. 5). Однако во многих случаях при ревматических заболеваниях боль связана одновременно с несколькими механизмами. Например, при остеоартрозе боль нередко имеет как биомеханическую, так и воспалительную и сосудистую природу и может ассоциироваться с психоэмоциональными нарушениями. Многообразие патофизиологических механизмов боли при ревматических заболеваниях определяет использование для ее подавления широкого спектра лекарственных средств, многие из которых не обладают собственно "анальгетической" активностью (табл. 6). Следует особо подчеркнуть, что хронический характер болей вынуждает пациентов принимать "анальгетики" непрерывно практически в течение всей жизни. Это, а также тот факт, что многие пациенты ревматическими заболеваниями относятся к старшим возрастным группам, привлекает особое внимание не только к эффективности, но и к безопасности медикаментозного лечения болевых синдромов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев боль при ревматических заболеваниях имеет воспалительную природу [1, 5], она наиболее эффективно контролируется НПВП, подавляющими синтез важных медиаторов боли и воспаления - простагландинов (ПГ) (см. табл. 2). Однако даже кратковременный прием НПВП в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта),которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья и даже жизни пациентов [6-8]. Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого и старческого возраста, которые часто страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынуждены принимать большое число лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Так, например, по некоторым оценкам, в США примерно 6-10 млн принимают НПВП и непрямые антикоагулянты, 1 млн - метотрексат и каждый 1 из 5 пациентов старше 35 лет - низкие дозы аспирина. Кроме того, НПВП назначают более чем трети больных, страдающих артериальной гипертензией. В то же время НПВП сами обладают способностью повышать артериальное давление и уменьшать эффективность гипотензивной терапии. Несмотря на большое разнообразие НПВП, все "стандартные" препараты этого класса лекарственных средств обладают общими положительными и отрицательными свойствами [5, 9, 10]. Это связано с универсальным молекулярным механизмом их фармакологической активности, а именно ингибицией фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез ПГ. Существует две изоформы ЦОГ: "структурный" фермент (ЦОГ- 1), регулирующий продукцию ПГ, обеспечивающих нормальную (физиологическую) активность клеток, и индуцируемый изофермент (ЦОГ-2), принимающий участие в синтезе ПГ в зоне воспаления [11-14]. Полагают, что анальгетические эффекты НПВП определяются ингибицией ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта - ЖКТ, нарушение функции почек и агрегации тромбоцитов) - ингибицией ЦОГ-1. Действительно, в недавних исследованиях было убедительно показано, что боль, связанная с развитием воспаления (так называемая воспалительная гиперальгезия), зависит от периферической и центральной экспрессии именно ЦОГ-2, а не ЦОГ-1 [15]. Однако наряду с ингибицией синтеза ПГ имеются данные о других механизмах анальгетической активности НПВП. К ним относятся: центральное опиоидноподобное антиноцицептивное действие: блокада NMDA-рецепторов (увеличение синтеза кинурениновой кислоты), изменение конформации a-субъединиц G-белка, подавление афферентных болевых сигналов (нейрокинины, глютамат), увеличение содержания 5- гидрокситриптамина. О существовании ПГ-независимых механизмов косвенно свидетельствуют данные о диссоциации между антивоспалительным (ЦОГ-зависимым) и анальгетическим (антиноцецептивным) эффектами НПВП. При различных заболеваниях и у разных больных наблюдаются определенные различия в "ответе" на тот или иной препарат, что диктует необходимость индивидуального подбора НПВП. Тем не менее, в целом НПВП в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковой анальгетической активностью, но существенно различаются по токсичности, особенно в отношении ЖКТ [16] (табл. 7). При этом более "сильные" ингибиторы ЦОГ-1 (пироксикам, индометацин) чаще вызывают побочные эффекты, чем препараты, обладающие более сбалансированной активностью в отношении ингибиции изоферментов ЦОГ (ибупрофен, кетопрофен, диклофенак). Наиболее безопасны (при сохранении достаточной анальгетической активности) "селективные" (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам) и особенно "специфические" ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), такие как целекоксиб (табл. 8). При выборе НПВП для лечения хронической боли, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и имеющих факторы риска развития побочных эффектов (табл. 9), наряду с селективностью в отношении ЦОГ-2 необходимо принимать во внимание другие фармакологические свойства препаратов. Важно учитывать плохую совместимость некоторых НПВП с другими лекарственными средствами (табл. 10), а также наличие токсического действия на хрящ. Эти крайне нежелательные свойства особенно характерны для индометацина. В целом назначение индометацина, а также пироксикама, который наряду с сильной ингибицией ЦОГ-1 обладает и очень длительным периодом полужизни (32 ч), следует максимально ограничить и использовать с особой осторожностью под тщательным и лабораторным контролем. Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов наблюдается на фоне лечения однимиз наиболее мощных анальгетиков - кеторолаком, применение которого для купирования "ревматических" болей нежелательно. Еще более токсичным препаратом (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) является фенилбутазон, который в последние годы практически полностью исключен из клинической практики, но так как является компонентом реопирина, продолжает применяться в России. К более безопасным относятся короткоживущие (быстро всасывающиеся и быстро элиминирующиеся) препараты, которые не аккумулируют при нарушениях метаболических процессов у пожилых больных. К ним относятся производные пропионовой кислоты, а также диклофенака. Среди относительно "безопасных" НПВП хорошей анальгетической активностью обладает кетопрофен. Примечательно, что общая частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста на фоне лечения кетопрофеном такая же, как и у больных молодого возраста, и не зависит от кумулятивной дозы препарата [17]. Кетопрофен интересен еще и тем, что он является наиболее ярким примером НПВП, у которых умеренная ингибирующая активность в отношении синтеза ПГ сочетается с высокой анальгетической активностью, особенно при парентеральном введении. Хорошая эффективность и безопасность производных пропионовой кислоты послужила основанием для разрешения выпуска без рецептурных лекарственных форм этих препаратов (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), которые широко используются во всем мире для купирования болей различной природы. Наиболее хорошо изученным НПВП, обладающим селективностью в отношении ЦОГ-2, несомненно является мелоксикам [11]. По анальгетической активности он столь же эффективен, но менее токсичен, чем диклофенак, напроксен и пироксикам, как в отношении симптомов диспепсии, нередко являющихся основанием для прекращения лечения, так и тяжелых побочных эффектов (перфорации, язвы, кровотечения). На фоне лечения мелоксикамом отмечена тенденция к меньшей частоте побочных эффектов у лиц старших возрастных групп (> 65 лет) по сравнению со "стандартными" НПВП. Мелоксикам мало влияет на агрегацию тромбоцитов, экскрецию ПГЕ2, электролитов и почечный кровоток даже у больных с нарушением функции почек, не снижает мочегонный и гипотензивный эффект фуросемида, практически не взаимодействует с метотрексатом. По данным метаанализа результатов контролируемых исследований, по сравнению с пироксикамом, напроксеном и диклофенаком прием мелоксикама сопровождается снижением частоты гастроэнтерологических побочных эффектов (на 36%), прекращения лечения из-за гастроэнтерологических побочных эффектов (на 41%), тяжелых побочных эффектов (на 48%) и диспепсии (на 27%) [18]. Одним из наиболее существенных достижений в фармакотерапии боли и воспаления явилась разработка нового класса НПВП, так называемых коксибов или "специфических ингибиторов циклооксигеназы" (ЦОГ-2) [19-20]. Первый коксиб, внедренный в клиническую практику, - препарат целекоксиб [21-24]. Результаты недавнего исследования CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), в которое было включено 8000 больных остеоартрозом и ревматоидным артритом, свидетельствуют об очень высокой безопасности и эффективности целекоксиба. Анализ полученных результатов продемонстрировал достоверное снижение частоты cимптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) и осложнений (перфоративные язвы, обструкция, кровотечение) на фоне лечения целекоксибом по сравнению с такими "безопасными" НПВП, как диклофенак и ибупрофен. Отмечена крайне низкая частота печеночных и почечных побочных эффектов, которые нередко являются причиной прерывания лечения. Общая частота прерывания лечения в связи с неэффективностью или развитием побочных эффектов была достоверно ниже у больных, принимавших целекоксиб, чем другие НПВП. Учитывая, что целекоксиб не ингибирует тромбоцитарную ЦОГ-1 и, следовательно, (в отличие от стандартных НПВП) не влияет на агрегацию тромбоцитов, оставался не ясным вопрос: не приведет ли прием этого препарата к нарастанию частоты сердечно-сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, инсульт), описанных у больных, принимавших другой специфический ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб. Однако анализ базы данных, включавшей более 13 тыс. пациентов, леченных целекоксибом, и результатов исследования CLASS не выявил какого-либо увеличения частоты этих осложнений как у больных остеоартрозом, так и ревматоидным артритом. Результаты, касающиеся применения целекоксиба в течение первых 6 мес после регистрации в США, по данным системы регистрации побочных эффектов лекарственных препаратов MedWatch Комитета по контролю за лекарственными препаратами (FDA), свидетельствуют о крайней низкой частоте гастроэнтерологических побочных эффектов (0,01% на 100 пациентов в год), что было сопоставимо с таковой у больных вообще, не принимающих НПВП. Предварительные результаты свидетельствуют о фармакоэкономических преимуществах целекоксиба по сравнению со "стандартными" НПВП в группах риска развития НПВП-индуцированных тяжелых осложнений со стороны ЖКТ с учетом затрат на их профилактику с использованием мизопростола или омепразола. Серьезными преимуществами перед "стандартными" НПВП обладает комбинация диклофенака и мизопростола, использование которой (как и специфических ингибиторов ЦОГ-2) позволяет снизить риск ЦОГ-зависимых побочных эффектов [18]. Кроме того, мизопростол способен потенциировать анальгетический эффект диклофенака. Важными достоинствами НПВП перед другими анальгетическими препаратами является не только более высокая эффективность, но и возможность профилактического воздействия на другие патологические процессы, наблюдаемые у лиц пожилого возраста, в частности злокачественные новообразования (особенно рак толстого кишечника) и болезнь Альцгеймера [5, 13, 14, 19]. Ацетаминофен (парацетамол) До последнего времени в качестве анальгетика первого ряда при остеоартрозе коленного (гонартроз) и тазобедренного (коксартроз) суставов во многих странах мира рекомендовали использовать ацетаминофен [25]. Эта рекомендация основывалась на данных контролируемых исследований, свидетельствующих о том, что ацетаминофен сходен по эффективности с НПВП (ибупрофен и напроксен), не вызывает гастроэнтерологических побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на хрящ. Однако в недавних исследованиях было показано, что у больных остеоартрозом НПВП (ибупрофен, диклофенак+мизопростол) вызывают значительно более существенное уменьшение болей в суставах как в покое, так и при движении [26, 27], чем ацетаминофен. Эти различия были особенно заметны у больных с выраженным хроническим болевым синдромом. Таким образом, ацетаминофен может быть альтернативой НПВП только у пациентов с умеренными, периодически возникающими болями невоспалительной природы. Следует напомнить, что относительно безопасная доза ацетаминофена составляет не более 4 г/сут. На фоне длительного приема очень высоких доз препарата и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, описано развитие анальгетической нефропатии и поражения печени. Кроме того, ацетаминофен удлиняет период полужизни непрямых антикоагулянтов, и при сочетанном применении этих препаратов необходим тщательный контроль протромбинового времени. Трамадол В последние годы для лечения острых и хронических болей широко применяется синтетический анальгетик центрального действия - трамадол хидрохлорид, который является рацемической смесью двух энантиомеров и обладает двойным механизмом действия [28]. Его правовращающий энантиомер связывается с m-опиатными рецепторами и ингибирует обратный захват серотонина, а левовращающий энантиомер ингибирует обратный захват норадреналина. Поскольку аффинность трамадола к опиатным рецепторам примерно в 600 раз ниже, чем у морфина, и в 10 раз ниже, чем у кодеина, препарат редко проявляет побочные эффекты, характерные для опиоидов и не вызывает привыкания даже при длительном приеме [28]. Трамадол рекомендован для лечения умеренных или сильных болей при остеоартрозе (в первую очередь при недостаточной эффективности или противопоказаниях для применения НПВП), а также при синдроме фибромиалгии [29, 30]. Доза трамадола составляет 50-100 мг каждые 4-6 ч, но не более 300 мг/сут. В первые несколько дней трамадол следует применять в низкой дозе (50 мг/сут), что улучшает переносимость препарата. Синтетический кальцитонин лосося Определенной анальгетической активностью обладает кальцитонин лосося (КЛ), который относится к числу наиболее эффективных антиостеопоретических препаратов [31]. Механизм, определяющий анальгетическое действие КЛ, до конца не ясен, но, вероятно, связан с взаимодействием с опиодными рецепторами и/или стимуляцией образования эндорфинов. Примечательно, что КЛ обладает хондропротективным действием (по крайней мере по данным экспериментальных исследований), ингибирует желудочную секрецию, а следовательно, потенциально может снижать риск гастроэнтерологических побочных эффектов при сочетанном применении с НПВП. Таким образом, создается впечатление, что КЛ может быть особенно показан у пациентов с болями в спине, связанными с остеопоретическими переломами позвоночника, и при болях у больных, страдающих одновременно остеопорозом и остеоартрозом [32]. Имеются данные об эффективности КЛ у больных с синдромом альгодистрофии. Антидепрессанты Определенной анальгетической активностью обладают антидепрессанты (амитриптилин и флуоксетин), которые в течение ряда лет широко используются в качестве основных лекарственных средств для контроля боли и депрессии при фибромиалгии и вспомогательных - при остеоартрозе и даже ревматоидном артрите [33, 34]. Полагают, что анальгетический (и противовоспалительный) эффекты этих препаратов могут быть связаны с подавлением синтеза таких медиаторов боли и воспаления, как ПГЕ2 и оксид азота [35]. В то же время следует иметь в виду, что лечение антидепрессантами умеренно увеличивает риск желудочных кровотечений (относительный риск 2,6), особенно при их сочетанном применении с НПВП (относительный риск 15,6) [36]. Другие препараты Определенной анальгетической (а возможно, и хондропротективной) активностью при остеоартрозе, сопоставимой с эффектом "анальгетической" дозы ибупрофена, обладают хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат [37-39]. Примечательно, что анальгетический эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения этими препаратами. К их достоинствам следует отнести очень хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов, характерных для НПВП. Мощное противовоспалительное действие глюкокортикоидов определяет их выраженный анальгетический эффект при болях воспалительной природы. При острых болях у больных с подагрическим артритом очень высокой анальгетической активностью обладает колхицин. Тактика анальгетической терапии Сравнительная характеристика анальгетических препаратов представлена в табл. 11. Монотерапию простыми анальгетиками можно рекомендовать только некоторым больным с остеоартрозом с минимальными или умеренными непостоянными болями в суставах. В подавляющем большинстве случаев препаратами выбора являются НПВП. Лечение всегда следует начинать с назначения наиболее безопасных препаратов (короткого действия), в минимально эффективной дозе, поскольку побочные эффекты имеют зависимый от дозы характер. К таким препаратам, как уже отмечалось, относятся производные пропионовой (ибупрофен, кетопрофен) и фенилуксусной (диклофенак) кислот. У пожилых больных, и особенно у пациентов с факторами риска побочных эффектов, целесообразно начинать лечение сразу с мелоксикама, целекоксиба и комбинации диклофенак+мизопростол. Применение индометацина следует ограничить курированием острого приступа подагры и лечением хронических болей в спине при серонегативных сподилоартропатиях у лиц молодого возраста без факторов риска побочных эффектов. Необходимо иметь в виду, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических и других побочных эффектов. Определенной эффективностью и отсутствием токсичности обладают НПВП в виде локальной терапии (мази, кремы, гели). При остеоартрозе дозу НПВП можно уменьшить путем назначения ацетаминофена, трамадола или "симпто-модифицирующих" препаратов, а при ревматоидном артрите - низких доз глюкокортикоидов. В качестве вспомогательной терапии (особенно при наличии депрессии) возможно назначение антидепрессантов. Последние (наряду с трамадолом) являются основными методами лечения фибромиалгии.